吳季敏 涂發(fā)妹 劉萍萍 趙春霞 劉佳晨 馮琦凡

據(jù)相關(guān)研究報道，在女性患者中乳腺癌是發(fā)病率最高的癌癥[1]。就目前國內(nèi)情況而言，盡管手術(shù)仍是乳腺癌治療最主要的方式，但術(shù)后并發(fā)癥問題持續(xù)影響著手術(shù)的臨床效果，如淋巴水腫、皮下積液、慢性疼痛等[2]。乳腺癌術(shù)后疼痛綜合征（PMPS）是指在排除所有其他可能的疼痛原因時，乳房切除術(shù)區(qū)域及其周圍疼痛的發(fā)生時間持續(xù)超過3個月[3]。PMPS 可以分為幻乳痛、肋間神經(jīng)痛和神經(jīng)病理性疼痛三種類型[4]。Wang等[5]通過對 187 項研究進行系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，PMPS 患病率高達 12% ～ 51%，且疼痛持續(xù)時間可長達數(shù)年。一項前瞻性隊列研究[6]發(fā)現(xiàn)，年齡較小、在腋窩部位進行淋巴清掃或乳房切除，都很有可能造成 PMPS。Monib等[7]對被診斷患有原發(fā)性乳腺癌患者進行為期12個月的臨床評估發(fā)現(xiàn)，年齡較小、乳房較大、BMI值較高、手術(shù)之前即存在乳房疼痛的女性更易于發(fā)生PMPS?，F(xiàn)如今PMPS的影響因素尚不明確，但大多數(shù)研究者認(rèn)為是多因素影響的結(jié)果[8]。了解PMPS的危險因素可為篩選高危人群，制定防治干預(yù)措施提供參考依據(jù)。因而，本文通過Meta分析，探討PMPS相關(guān)的高危因素，結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 文獻檢索策略

計 算 機 檢 索 the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫從建庫至 2022 年 4 月公開發(fā)表的乳腺癌術(shù)后疼痛綜合征影響因素的病例對照研究或隊列研究，并手動檢索納入文獻的參考文獻。中文檢索詞為“乳腺癌、乳腺腫瘤、乳房切除、術(shù)后疼痛綜合征、術(shù)后慢性疼痛、術(shù)后持續(xù)性疼痛、神經(jīng)痛、影響因素、相關(guān)因素、危險因素、風(fēng)險因素、預(yù)測因素、原因、調(diào)查”；英文檢索詞為“breast neoplasms、breast tumor、breast cancer、mammary、post-mastectomy pain syndrome、post-surgical pain、chronic postoperative pain、persistent postsurgical pain、neuraIgia、risk factors、relevant factors、predictor、associate factors”。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對象為乳腺癌術(shù)后患者；研究內(nèi)容為PMPS的危險因素；研究類型為病例對照研究或隊列研究，語種為中文或英文；文獻提供OR和95%CI或可轉(zhuǎn)化的原始數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻；綜述、會議摘要；無法獲取全文；文獻質(zhì)量較差。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)通過閱讀文題和摘要進行初篩，排除與研究內(nèi)容不符的文獻，對可能納入的文獻閱讀全文復(fù)篩。如果出現(xiàn)分歧，通過討論或邀請第三方解決。確定納入文獻后，提取資料：第一作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、影響因素、OR值和95%CI。

1.4 文獻質(zhì)量評價

根據(jù)卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）[9]評估納入文獻的質(zhì)量，該量表包含病例對照研究和隊列研究兩個量表，兩個量表各含3個維度共9個條目，滿分9分，≥7分則為高質(zhì)量文獻[10]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Stata 21.0和RevMan 5.4統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析，以O(shè)R值為效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗，若P＞0.10，I2≤50%，則說明同質(zhì)性較好，使用固定效應(yīng)模型，否則使用隨機效應(yīng)模型。敏感性分析采用比較兩種效應(yīng)模型效應(yīng)量合并值的差異，并采用逐一剔除法，對比剔除前后合并效應(yīng)量的變化，以找出敏感性的原因；發(fā)表偏倚評價采用Begg's檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過系統(tǒng)檢索共獲得文獻1262篇，剔除重復(fù)文獻92篇，閱讀文題和摘要排除不相關(guān)文獻1133篇，通過閱讀全文剔除21篇，最終納入16篇[11-26]文獻。見圖1。總共涉及12個文獻因素，如同一危險因素≥2篇文獻提及則提取該危險因素，最終納入8個危險因素：年齡、腋窩淋巴清掃、術(shù)前焦慮抑郁、手術(shù)方式、腫瘤所在位置、術(shù)后放療、慢性疼痛史、術(shù)后急性疼痛。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征

共納入16篇[11-26]文獻，研究對象涉及 4 個國家，以中國居多。病例對照研究 8 篇，隊列研究 8 篇。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻文獻質(zhì)量評價

8 篇[150-16，19-21，23-25]病例對照研究的 NOS 評分均≥6分，且僅有 1 篇[19]文獻NOS評分為 6 分，文獻質(zhì)量較高。8 篇[11-14，17-18，22，26]隊列研究的NOS 評分均≥7分，因此均為高質(zhì)量文獻。見表2、表3。

表2 病例對照研究質(zhì)量評價

表3 隊列研究質(zhì)量評價

續(xù)表

2.4 Meta分析結(jié)果

經(jīng)過數(shù)據(jù)提取，本研究選取了8個危險因素進行分析，結(jié)果顯示：年齡、腋窩淋巴清掃、術(shù)前焦慮抑郁慢性疼痛史4個影響因素的文獻間存在異質(zhì)性（I2＞50%，P≤ 0.01），采用隨機效應(yīng)模型；而手術(shù)方式、腫瘤所在位置、術(shù)后放療、術(shù)后急性疼痛4個影響因素的文獻間無異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.01），采用固定效應(yīng)模型。年齡、腋窩淋巴清掃、術(shù)前焦慮抑郁、手術(shù)方式、腫瘤所在位置、術(shù)后放療、慢性疼痛史及術(shù)后急性疼痛的OR值均大于1，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可以認(rèn)為是PMPS發(fā)生的危險因素。見表4。

表4 PMPS 危險因素的Meta分析

2.5 敏感性分析

應(yīng)用兩種效應(yīng)模型對納入研究的影響因素進行分析，結(jié)果顯示，兩種效應(yīng)模型具有較好的一致性，表明 Meta 分析結(jié)果具有穩(wěn)定性。見表5。采用逐一剔除法，依次剔除任意文獻，合并效應(yīng)量并無顯著差異，表明研究結(jié)果具有可靠性。

表5 敏感性分析

續(xù)表

2.6 發(fā)表偏倚分析

在 8 個影響因素中，僅年齡與腋窩淋巴清掃納入的研究文章數(shù) ≥10 篇，漏斗圖結(jié)果見圖 2、圖3。進一步進行Begg's檢驗，Begg's檢驗結(jié)果顯示，年齡（Z =0.34，P=0.732）、腋窩淋巴清掃（Z=0.54，P=0.592），P＞0.05，因此不存在發(fā)表偏倚。

圖2 年齡因素漏斗

圖3 腋窩淋巴清掃因素漏斗圖

3 討論

本研究針對乳腺癌術(shù)后疼痛綜合征的危險因素進行 Meta 分析，共納入 16篇文獻，且 NOS 評分均較高。通過對數(shù)據(jù)的整合、分析，最終提取了 8 個危險因素，各危險因素對PMPS發(fā)生的危險性強弱排列為：手術(shù)方式、腫瘤所在位置、術(shù)后急性疼痛、腋窩淋巴清掃、術(shù)前焦慮抑郁、術(shù)后放療、慢性疼痛史、年齡。

3.1 手術(shù)方式、腋窩淋巴清掃及術(shù)后放療

腋窩淋巴清掃、手術(shù)方式和術(shù)后放療已被證實與PMPS的發(fā)生密切相關(guān)，這3個危險因素都會對臂叢神經(jīng)造成一定的損傷。臂叢神經(jīng)一旦損傷，可導(dǎo)致手臂及腋窩感覺異?；蛱弁?。術(shù)后放療會損傷放療區(qū)域的神經(jīng)，導(dǎo)致 PMPS 的發(fā)生。乳腺的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)并不少見，盡管如此，肋間臂神經(jīng)較為顯露的不利特點引起肋間臂神經(jīng)損傷的風(fēng)險較高。因此，在手術(shù)過程中，應(yīng)小心謹(jǐn)慎，避免此類情況發(fā)生。Beyaz 等[27]對 146 例年齡18～85歲的患者進行的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，改良根治性乳房切除術(shù)就 PMPS 的發(fā)生率方面而言情況并不佳，與Caffo 等[28]研究結(jié)果一致。Tasmuth 等[29]認(rèn)為放療是導(dǎo)致不同手術(shù)方式 PMPS 發(fā)生率不同的重要因素，術(shù)后放療是乳腺癌改良根治術(shù)的常規(guī)處方，而乳房切除術(shù)患者常根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險決定是否采取放療。

3.2 腫瘤所處的位置

乳腺癌術(shù)后患者需要進行上肢功能鍛煉，以預(yù)防術(shù)后功能障礙的發(fā)生。腫瘤常好發(fā)于乳房外上象限，但由于靠近手臂和腋窩，在進行患肢康復(fù)鍛煉時，其效果可能會受到一定的影響，導(dǎo)致肌肉萎縮、關(guān)節(jié)僵硬的狀態(tài)未能得到改善，引起慢性疼痛[20]。

3.3 術(shù)前焦慮抑郁、術(shù)后急性疼痛

術(shù)后急性疼痛也在很大程度上會造成 PMPS ，術(shù)中組織受損，促進了人體中環(huán)氧化酶的釋放，前列腺素在上述影響下相應(yīng)增多并與其受體結(jié)合，鈉離子通路活性進一步升高，在神經(jīng)疼痛的離子通路機制下，神經(jīng)元細胞的膜部活性顯著增強，減低了神經(jīng)元的疼痛閾值，一系列的因素造成人體感覺方面的痛覺敏化并最終提高了 PMPS 的發(fā)生概率[30]。術(shù)前焦慮抑郁也是術(shù)后急性疼痛作用于 PMPS 的“橋梁”，術(shù)前焦慮抑郁會使患者進入應(yīng)激狀態(tài)，誘發(fā)術(shù)后急性疼痛。所以，疏解患者負性情緒對于降低PMPS 發(fā)生十分有益。醫(yī)護人員也可以通過給患者提供情感支持，以減少患者的負面情緒，培養(yǎng)患者應(yīng)對疼痛的能力。

3.4 慢性疼痛史

慢性疼痛史也是目前報道較多的 PMPS 相關(guān)危險因素。持續(xù)慢性疼痛的刺激迫使人體神經(jīng)建立敏感性并使中央感受器始終保持其活性，造成人體在自身誘導(dǎo)的自發(fā)電位的影響下頻發(fā)性的長期疼痛，增加了 PMPS 發(fā)生概率[31]。因此，要加強對有慢性疼痛病史患者圍術(shù)期疼痛的管理。

3.5 年齡

年齡是被大多數(shù)研究[32-34]所認(rèn)可的一項 PMPS發(fā)生的重要危險因素，與本研究結(jié)果一致，年齡較小的患者發(fā)生 PMPS 的風(fēng)險更高。原因可能與神經(jīng)損傷有關(guān)[35]：①年輕患者腋窩淋巴清掃的范圍更廣；②隨著年齡的增長，身體的感覺器官功能減退，對神經(jīng)損傷的感知更為遲鈍；③從乳腺癌發(fā)病率來看，年輕女性發(fā)病率更高；④由于年輕患者需要承擔(dān)家庭、工作等壓力，更容易產(chǎn)生各種不良情緒，導(dǎo)致對疼痛的閾值降低。

4 小結(jié)

PMPS 的發(fā)生發(fā)展與手術(shù)方式、腫瘤所在位置、術(shù)后急性疼痛、腋窩淋巴清掃、術(shù)前焦慮抑郁、術(shù)后放療、慢性疼痛史、年齡較小有關(guān)，且其中手術(shù)方式、腋窩淋巴清掃、術(shù)前焦慮抑郁以及術(shù)后急性疼痛均為可以改變的因素。因此，在臨床工作中可根據(jù)本研究明確的危險因素，以確定 PMPS 的高危人群，并制訂針對性的早期干預(yù)措施，預(yù)防發(fā)生PMPS。 本研究不足之處在于， 在 8 個危險因素中，僅年齡和腋窩淋巴清掃兩個危險因素納入的文獻數(shù)≥10 篇，且本研究只對年齡和腋窩淋巴清掃進行了發(fā)表偏倚風(fēng)險分析，其他影響因素可能存在發(fā)表偏倚。 由于各研究間納入的影響因素存在差異，僅提取了部分納入文獻較多的影響因素，而未提取術(shù)后出血或積液、術(shù)后化療和肋間臂神經(jīng)切除等其他一些影響因素。 本研究僅納入是否進行淋巴清掃這一危險因素，對于淋巴清掃的個數(shù)是否會對 PMPS的發(fā)生有影響并未研究。納入研究中僅涉及 4 個國家，且以中國居多，基于全球人口生理及文化等方面的差異，普適性不強。因此，建議進行多中心、大樣本、前瞻性的研究對乳腺癌術(shù)后疼痛綜合征的危險因素予以驗證。