齊赟萍，黃延芹，崔云竹

（1山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250000）

糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）是指在糖尿病發(fā)病過程中出現(xiàn)的以沒有胃出口及十二指腸機械性梗阻的胃排空延遲為主要特征的疾病，屬于糖尿病慢性并發(fā)癥中的自主神經(jīng)病變[1]。50%的糖尿病患者及血糖控制不佳者會出現(xiàn)胃排空延遲[2]。本病以早飽、腹脹、惡心、嘔吐、腹痛等為主要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)中沒有關(guān)于DGP的確切病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)及特點多將其歸于“消渴”“痞滿”“胃虛”“胃痹”等范疇，其病位在脾胃，可涉及肝、腎，以中焦氣機失常，脾胃功能紊亂為病機關(guān)鍵。目前西醫(yī)尚無確切的治療手段，多通過生活方式指導(dǎo)、積極治療原發(fā)病等方式，控制血糖并配合使用常規(guī)促胃動力藥，但長期應(yīng)用不良反應(yīng)多，停藥后癥狀易反復(fù)，具有一定局限性。而中醫(yī)藥治療多辨證論治，整體調(diào)節(jié)，且安全性好、不良反應(yīng)少。

半夏瀉心湯源于《傷寒論》，原方用于治療小柴胡湯證誤下，致脾胃受損，邪陷心下，胃氣痞塞，而寒熱互結(jié)之痞證。本方臨床常用于治療胃炎、胃潰瘍、胃食管反流病、糖尿病胃輕癱、胃癌術(shù)后狀態(tài)等消化系統(tǒng)疾病[3-4]。藥理研究[4-10]表明半夏瀉心湯有保護胃腸道黏膜、抗消化道腫瘤、抗幽門螺桿菌（Hp）感染、調(diào)節(jié)腸道菌群和炎癥因子水平、調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)節(jié)胃腸激素水平、降血糖、改善胰島素抵抗、抗氧化應(yīng)激等作用。現(xiàn)代醫(yī)家[11-13]多認(rèn)為糖尿病胃輕癱的病機以脾胃氣機升降失調(diào)為主，且半夏瀉心湯作為辛開苦降、暢達中氣的代表方，治療DGP具有良好療效。筆者綜述了半夏瀉心湯治療DGP的作用機制研究進展，以期為臨床治療DGP提供思路。

1 半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱的作用機制

半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱的機制主要包括抑制胃竇Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of cajal，ICC）凋亡、調(diào)節(jié)腸道菌群比例、抑制炎癥因子釋放、調(diào)節(jié)胃腸激素、降低血糖及改善胰島素抵抗等方面。

1.1 抑制胃竇Cajal間質(zhì)細(xì)胞凋亡 Cajal間質(zhì)細(xì)胞作為胃腸道慢波的起搏細(xì)胞，控制著胃腸道平滑肌的收縮和蠕動，同時也是胃腸神經(jīng)與平滑肌細(xì)胞聯(lián)系的重要通道。Cajal間質(zhì)細(xì)胞參與了胃腸神經(jīng)信息的傳遞，在胃腸動力的調(diào)控中起重要作用，與胃腸動力性疾病發(fā)病密切相關(guān)[14-17]。DGP的發(fā)生與ICC的變化有關(guān)，DGP患者多有胃腸道的ICC數(shù)目下降，并伴有不同程度的ICC結(jié)構(gòu)破壞和功能損害[13]。

有研究[18-19]通過藥動學(xué)（PK）-藥效學(xué)（PD）結(jié)合模型發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可通過降低ICC內(nèi)Ca2+濃度、上調(diào)ATP酶水平來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外離子變化和信號傳遞，防止ICC興奮節(jié)律失常，以此來促進胃腸動力、調(diào)節(jié)胃腸運動。半夏瀉心湯可通過調(diào)控ICC細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達和抑制一氧化氮（NO）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）分泌來直接或間接抑制ICC細(xì)胞凋亡[20]。李翠等[21]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯及其拆方可以通過抑制ICC細(xì)胞縫隙連接蛋白Cx43及Cx43 mRNA異常增高表達來調(diào)節(jié)胃運動，其中苦降甘補組效果最明顯，說明本方不僅能治療胃運動功能障礙的胃動過緩，還能通過抑制Cx43過表達來抑制胃電節(jié)律紊亂引起的胃動過速，具有雙向調(diào)節(jié)胃運動功能的作用。

ICC的數(shù)量與血糖濃度相關(guān)，將血糖控制在正常范圍內(nèi)可以有效減少ICC的破壞[22]。半夏瀉心湯不僅可以通過調(diào)控ICC凋亡相關(guān)蛋白的表達抑制ICC凋亡，也可以通過控制血糖來抑制ICC的凋亡，防止ICC興奮節(jié)律失常來調(diào)節(jié)胃腸動力。

1.2 改善腸道菌群比例、抑制炎癥因子釋放 在糖尿病發(fā)展進程中，腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生可塑性變化，可導(dǎo)致胃動力功能受損、胃腸神經(jīng)軸突結(jié)構(gòu)和機能退化。糖尿病胃輕癱患者腸桿菌等致病菌數(shù)量升高，益生菌數(shù)量會降低，抗炎因子水平降低，炎癥因子水平升高，表明DGP存在嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)，而調(diào)節(jié)腸道菌群有利于改善糖尿病患者的血脂、血糖，改善胰島素抵抗等[23-24]。

有研究[25-27]發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可明顯改善糖尿病胃輕癱大鼠腸道菌群比例，調(diào)整炎癥因子水平，通過改善腸道微生態(tài)環(huán)境降低血糖、緩解胰島β細(xì)胞抵抗，從而改善DGP大鼠胃腸動力障礙。王晶等[28]采用隨機對照試驗探討了半夏瀉心湯對2型糖尿病（脾弱胃強證）患者細(xì)胞免疫及其腸道菌群的影響，結(jié)果表明半夏瀉心湯可調(diào)節(jié)DGP患者腸道菌群紊亂及炎癥因子水平。鄧天好等[29]研究表明半夏瀉心湯可調(diào)控脾虛便秘小鼠腸道黏膜免疫應(yīng)答。

正常情況下人體內(nèi)腸道菌群按一定比例存在并維持相對穩(wěn)態(tài)，腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素釋放，使機體處于慢性炎癥狀態(tài)，而慢性炎癥會引起胰島素抵抗，久之引發(fā)糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生[30]。炎癥因子水平的改變與糖尿病糖代謝異常密切相關(guān)，其中白細(xì)胞介素-10（IL-10）因子具有促進胃腸動力的作用[31-32]。半夏瀉心湯可通過改善腸道微生態(tài)環(huán)境、調(diào)整炎癥因子水平，有控制血糖、緩解胰島素抵抗，從而改善胃腸動力，延緩DGP的進展。

1.3 調(diào)節(jié)胃腸激素 胃腸激素具有調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)的作用，其中胃動素（MOT）、胃泌素（GAS）、膽囊收縮素（CCK）、血管活性腸肽（VIP）、P物質(zhì)（SP）等多種胃腸激素均與胃排空有關(guān)。MOT和GAS可促進胃排空，而CCK和VIP可抑制胃排空，減慢胃內(nèi)容物排空、抑制胃酸分泌。DGP主要特征為胃排空延遲。這兩類胃腸激素分泌正常及平衡，是胃排空正常的一個重要保障，故胃腸激素的水平在糖尿病胃輕癱發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

適量的MOT可以促進胃酸分泌、刺激胃運動，但過量則會抑制胃運動。半夏瀉心湯聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利可顯著降低糖尿病胃輕癱患者血糖、MOT水平，并能減輕平滑肌細(xì)胞線粒體腫脹程度[33-34]。半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱的Meta分析[35-36]顯示，半夏瀉心湯可顯著降低糖尿病胃輕癱患者空腹血糖、MOT，降低復(fù)發(fā)率和耐藥性，且試驗組有效率顯著高于西藥組。半夏瀉心湯還可以通過促進胃竇c-kit表達，提高MOT、SP、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌或者提高胃內(nèi)胃促生長素（Ghrelin）水平來促進乙酰膽堿釋放，從而改善胃腸動力不足[37-39]。

Ghrelin、GLP-1是常見的胃腸激素，對調(diào)節(jié)胃腸運動和血糖代謝有重要作用。Ghrelin屬于腦腸肽，具有調(diào)節(jié)胃腸動力、調(diào)節(jié)能量代謝、促進生長激素釋放、影響心血管等作用[40]。GLP-1以葡萄糖依賴的方式調(diào)節(jié)胰島素的合成和釋放，對葡萄糖代謝有重要作用。DGP患者自主神經(jīng)受損，調(diào)節(jié)胃腸激素功能障礙，胃排空延遲，半夏瀉心湯可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)胃腸激素的水平來調(diào)節(jié)胃腸運動，從而有效改善胃腸動力不足。

1.4 調(diào)節(jié)胰島素分泌、降低血糖 胰島是控制血糖的關(guān)鍵器官，其關(guān)鍵在于分泌胰島素，在調(diào)節(jié)能量代謝中起重要作用[41]。慢性高血糖是糖尿病性神經(jīng)病變發(fā)生的主要原因，高血糖可以增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，導(dǎo)致胰島素基因轉(zhuǎn)錄減少，ROS還可增加核因子κB（NF-κB）活性，誘導(dǎo)慢性炎癥及胰島β細(xì)胞凋亡。在多種代謝因素的壓力下，胰島β細(xì)胞體積和功能的保護是糖尿病管理的中一項主要目標(biāo)。

1.4.1 改善胰島素抵抗，降低血糖 胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理機制，主要表現(xiàn)為機體胰島素分泌正常而敏感性降低，靶組織無法完成正常的協(xié)同降糖作用，從而代償性分泌更多胰島素，形成高胰島素血癥和胰島素抵抗的惡性循環(huán)，最終可導(dǎo)致細(xì)胞衰竭而無法發(fā)揮正常功能。

徐萌等[42]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可通過降低VIP和生長抑素（SS）水平來改善DGP患者胃腸運動功能，促進胃腸吸收，降低血糖，從而改善胰島素抵抗。王吉娥等[43]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可通過增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transport4,GLUT4）表達、降低糖原合成酶激酶-3（glycogen synthetase kinase-3,GSK-3）表達來改善糖尿病胃輕癱大鼠胰島素抵抗，降低血糖。半夏瀉心湯可有效改善2型糖尿病模型大鼠血糖水平，調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂，調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、脂聯(lián)素（ADPN）水平，改善胰島素抵抗[44]。王晶等[45]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯聯(lián)合皮下胰島素治療可明顯改善糖尿病脾胃虛弱證患者臨床癥狀，降低血糖水平，改善胰島素抵抗，且半夏瀉心湯治療DGP有效率高于常規(guī)促胃動力藥，復(fù)發(fā)率低于常規(guī)促胃動力藥[46]。

1.4.2 抑制胰島β細(xì)胞凋亡，降低血糖 胰島素由胰島β細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，是人體內(nèi)唯一的降糖激素。機體通過胰島β細(xì)胞正常分泌和組織對胰島素的正常敏感性來維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。持續(xù)高血糖會誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡[47]，持續(xù)胰島素抵抗與高胰島素血癥惡性循環(huán)最終會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞衰竭。

杜麗娟等[48-50]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可以通過增加細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）、ROS含量，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，或者通過調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）表達、激活PI3K/AKT/FOXO1信號通路來調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達，從而抑制小鼠胰島瘤β細(xì)胞株MIN6凋亡。氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生過多，對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生傷害，尤其ROS可直接損傷胰島β細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡。倪青等[51]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可抑制H2O2致氧化應(yīng)激引起的RIN-m5F細(xì)胞的凋亡，且可顯著增強胰島細(xì)胞活力，降低胰島細(xì)胞凋亡率，增加胰島素分泌。有研究[52-54]顯示，GLP-1可以抑制胰島β細(xì)胞凋亡，而半夏瀉心湯可刺激糖尿病患者GLP-1的分泌[39]，可見半夏瀉心湯不僅可以通過刺激GLP-1分泌促進胰島素釋放，還可通過刺激GLP-1分泌來抑制胰島β細(xì)胞凋亡，直接或間接地促進胰島素釋放控制血糖。

胰島β細(xì)胞過度凋亡會導(dǎo)致胰島素不足而代償性分泌增多，引發(fā)胰島β細(xì)胞質(zhì)量下降、胰島素抵抗等，而胰島素抵抗最終又會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞衰竭。胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞凋亡之間關(guān)系密切。半夏瀉心湯可通過調(diào)節(jié)胃腸激素水平來促進胰島素釋放，改善胰島素抵抗，或者通過調(diào)節(jié)Caspase-3，激活PI3K/AKT/FOXO1信號通路，以及抗氧化應(yīng)激等抑制MIN6細(xì)胞的凋亡；而且半夏瀉心湯可通過保護胰島β細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)的完整性，降低血糖，有效治療原發(fā)病，從而延緩DGP的進展。

1.5 其他 有研究[55]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可能通過PLC-IP3-Ca2+/NO-cGMP-PKG信號通路發(fā)揮治療DGP大鼠的作用。崔國良等[56]研究發(fā)現(xiàn)香砂六君合半夏瀉心湯對DGP大鼠血清中的N-乙酰天門冬氨酸有明顯回調(diào)作用，提示其改善糖尿病胃輕癱癥狀、維持正常的胃排空是通過保護胃腸神經(jīng)元實現(xiàn)的。蔣鋒利等[57]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯及其拆方能通過促進胃腸道平滑肌的增殖來調(diào)節(jié)胃腸運動。

2 總結(jié)與展望

DGP為常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和血糖控制。半夏瀉心湯可通過抑制胃竇Cajal間質(zhì)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)腸道菌群比例、抑制炎癥因子釋放、調(diào)節(jié)胃腸激素、降低血糖及改善胰島素抵抗等機制治療DGP，且半夏瀉心湯可以雙向調(diào)節(jié)胃腸運動，具有效率高、不良反應(yīng)少、復(fù)發(fā)率低、改善癥狀明顯等優(yōu)勢。但目前仍有許多問題亟待解決：（1）臨床試驗研究較少，且研究多以動物實驗為主；（2）多數(shù)研究樣本量少，且多為短期觀察；（3）半夏瀉心湯及其拆方或不同藥組對DGP的作用機制和效果有待進一步研究，且有效成分尚不明確，半夏瀉心湯治療DGP的信號通路研究尚待深入；（4）部分研究機制為推測，有待更精確探究。