石明華,萬江帆,周莉,莫似恩

輸卵管是參與精子的轉(zhuǎn)運、拾卵、精卵結(jié)合及運送受精卵的通道，是人類獲得妊娠的重要器官。輸卵管梗阻是不孕癥最常見的原因之一，也是輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)助孕的最常見病因。助孕技術(shù)雖然發(fā)展了四十余年，全球的“試管寶寶”多達數(shù)百萬，但對于相當(dāng)一部分輸卵管因素不孕患者，尤其是合并輸卵管積水患者的助孕妊娠率仍較低。目前臨床上針對試管嬰兒術(shù)前輸卵管積水的處理方法多樣，對卵巢功能以及妊娠結(jié)局影響也有爭議，發(fā)病機制尚不明確，本文將對輸卵管積水的不同處理方法對ART助孕結(jié)局的影響等進行綜述。

1 輸卵管積水對助孕結(jié)局的影響

輸卵管積水是在輸卵管遠端閉塞的情況下輸卵管充滿液體的擴張。通過超聲診斷不孕婦女輸卵管積水的發(fā)生率約為10%～13%。隨著子宮輸卵管造影術(shù)和腹腔鏡的使用，這一數(shù)字增加到30%[1-2]。1991年，Lejeune首先報道輸卵管積水會降低體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)的種植率，之后許多學(xué)者也發(fā)現(xiàn)輸卵管積水對IVF結(jié)局產(chǎn)生不良影響。1998年，Zeyneloglu HB等[2]通過對1 144例輸卵管積水患者和5 569例無輸卵管積水患者IVF周期的Meta分析發(fā)現(xiàn)，輸卵管積水組的植入率和妊娠率低約50%，流產(chǎn)率增加2倍以上。2019年，Harb MH等[3]對輸卵管因素不孕進行試管嬰兒助孕患者的14項觀察性研究的Meta分析顯示，輸卵管積水婦女妊娠丟失的風(fēng)險相對于無輸卵管積水的婦女增加74%,7項隨機試驗和6項治療輸卵管積水的觀察研究的風(fēng)險比率顯示，與未治療相比，妊娠丟失率減少了大約一半。此外，Zouves C等[4]通過對輸卵管因素不孕640例和其他(非輸卵管)因素不孕251例移植周期妊娠結(jié)局進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)輸卵管因素組輸卵管妊娠占臨床妊娠的12%，而非輸卵管因素組僅占2.6%(P<0.05)，輸卵管因素組640個移植周期中，359例曾做過輸卵管重建手術(shù)，其中輸卵管妊娠占臨床妊娠數(shù)的15.6%。其余輸卵管因素組(未行輸卵管手術(shù))，281個ET周期的輸卵管妊娠率僅為5.5%(P<0.05)。綜上可見，輸卵管積水可降低ART助孕的著床率、臨床妊娠率，增加異位妊娠率及妊娠丟失率。

2 輸卵管積水影響助孕結(jié)局的可能機理

目前輸卵管積水影響助孕結(jié)局的機理尚不明確。主要通過以下幾點：① 影響子宮內(nèi)膜容受性。相關(guān)研究表明，輸卵管積水可通過改變子宮內(nèi)膜形態(tài)、減少子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流、改變子宮收縮頻率[5-6]、改變子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子的分泌[7-8]等方面，降低子宮內(nèi)膜容受性和卵母細胞質(zhì)量從而產(chǎn)生不利影響;② 胚胎毒性。積水中缺乏胚胎發(fā)育所必須的物質(zhì)，鉀、鈣、葡萄糖和乳酸鹽的含量較正常的輸卵管液低；蛋白質(zhì)和碳酸鹽的濃度也比血漿內(nèi)的含量低。其次，積水含有細胞碎片、炎癥性因子、高活性氧物質(zhì)等均可引起炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)，抑制胚胎發(fā)育，阻止囊胚形成[9-11];③ 機械性沖刷作用。輸卵管遠端梗阻并積水，積水中炎癥介質(zhì)直接或間接刺激子宮及輸卵管肌層收縮，隨著管腔壓力增大，管腔內(nèi)的液體返流至宮腔，在子宮內(nèi)膜表面形成一層液體覆蓋甚至形成宮腔積液，直接機械干擾胚胎與內(nèi)膜接觸，抑制著床[12]。Liu S等[12]通過對5 928個ART周期研究分析，宮腔積液組的臨床妊娠率明顯低于無宮腔積液組，尤其是輸卵管積水合并宮腔積液者，因此建議取卵過程中發(fā)現(xiàn)有宮腔積液宜全胚冷凍。但He RH 等[13]一項針對 1 557例患者的研究發(fā)現(xiàn)：僅當(dāng)取卵日宮腔積液大于3.5 mm時，才會嚴重影響IVF-ET 的妊娠結(jié)局;④ 卵巢功能受損學(xué)說。有研究發(fā)現(xiàn)積水的輸卵管增粗、僵直，壓迫同側(cè)卵巢-輸卵管系膜動脈弓，卵巢血管化程度降低，影響卵巢的血供[6]，從而降低卵巢對促性腺激素的反應(yīng)，卵泡發(fā)育慢，獲卵數(shù)下降[14]。輸卵管積水中的毒性物質(zhì)減少了血管內(nèi)皮生長因子的分泌，導(dǎo)致卵巢內(nèi)的血管生成減少，不利于優(yōu)勢卵泡的募集及促性腺激素的傳遞。

3 輸卵管積水的處理方法與助孕結(jié)局的關(guān)系

目前輸卵管積水的處理方式主要有:經(jīng)陰道超聲下輸卵管積水抽吸術(shù)或硬化術(shù)、腹腔鏡手術(shù)(包括輸卵管造口術(shù)、結(jié)扎術(shù)和切除術(shù))、宮腔鏡下輸卵管栓塞術(shù)等。這些方法各有優(yōu)缺點，哪種更好，尚無定論。

3.1 超聲引導(dǎo)下輸卵管積水抽吸術(shù)與助孕結(jié)局

超聲引導(dǎo)下輸卵管積水抽吸術(shù)是一種簡單而廉價的方法。促排卵治療后期輸卵管積水明顯增加，輸卵管膨脹明顯，容易引起輸卵管扭轉(zhuǎn)以及積水逆流入宮腔。取卵后即進行輸卵管積水抽吸術(shù)，可以避免多次手術(shù)引起的感染，減少治療費用。操作簡便、療效顯著、經(jīng)濟、創(chuàng)傷小。不足之處主要是穿刺難度大、不易抽吸干凈，復(fù)發(fā)率高。學(xué)者們對經(jīng)陰道超聲輸卵管積水抽吸術(shù)的有效性提出了不同的看法。Hammadieh N等[15]2008 年一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，取卵時行輸卵管積水抽吸術(shù)可改善IVF的妊娠結(jié)局。2011年，F(xiàn)ouda UM等[16]研究發(fā)現(xiàn)IVF前進行超聲引導(dǎo)下輸卵管積水抽吸的患者臨床妊娠率及繼續(xù)妊娠率顯著提高，但積水抽吸術(shù)后積水復(fù)發(fā)率高，種植率呈明顯下降。2015年，F(xiàn)ouda UM等[17]比較超聲引導(dǎo)下取卵后行輸卵管積水抽吸術(shù)與輸卵管切除術(shù)治療IVF-ET患者的療效，發(fā)現(xiàn)抽吸術(shù)后積水未快速復(fù)發(fā)組(快速復(fù)發(fā)：胚胎移植2周內(nèi)積水復(fù)發(fā))種植率、妊娠率與輸卵管切除組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但抽吸術(shù)后積水快速復(fù)發(fā)組妊娠率及種植率則明顯下降。Volodarsky-Perel A等[18]Meta分析顯示輸卵管切除術(shù)和超聲抽吸組中獲卵率和使用的總卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)劑量相似，但輸卵管切除術(shù)組的臨床妊娠率和出生率明顯更高，可能原因是積水抽吸再復(fù)發(fā)所致。

3.2 腹腔鏡輸卵管造口術(shù)與助孕結(jié)局

適用于輕、中度積水患者。傘端造口術(shù)可持續(xù)引流輸卵管積水至盆腔，減少積水返流入宮腔,有效降低積水對胚胎、宮腔環(huán)境的干擾，有效提高IVF-ET助孕的妊娠率，對卵巢血管無損傷，有自然妊娠的機會。缺點是積水復(fù)發(fā)率高，造口后傘部的功能未能實現(xiàn)完全恢復(fù)，異位妊娠的風(fēng)險增高。Dechaud H等[19]提出腹腔鏡輸卵管造口術(shù)后妊娠率是否改善取決于輸卵管黏膜的功能,只有輸卵管黏膜功能正常才會帶來滿意的妊娠結(jié)局。Milingos SD等[20]對61例輸卵管積水患者腹腔鏡下輸卵管造口術(shù)的效果進行前瞻性研究，術(shù)后1年的累計宮內(nèi)妊娠率僅輸卵管遠端梗阻者為13.6%，輕度輸卵管疾病及附件周圍粘連者為23%。24個月累積妊娠率分別為20.5%和29%。在有嚴重疾病的婦女中，宮內(nèi)妊娠率可低至5%。輸卵管積水復(fù)發(fā)率77%，異位妊娠率2.5%～16.5%[21]。對于35歲以下、輕度輸卵管疾病和其他合并不孕因素的婦女，以及不能或拒絕接受IVF治療的婦女，仍可考慮進行輸卵管手術(shù)[22]。由于輸卵管非手術(shù)損傷的不確定性和輸卵管造口術(shù)的不良效果，IVF通常是一種較好的選擇。Tsiami A等[23]等研究比較輸卵管造口術(shù)與未處理積水組IVF-ET助孕結(jié)局顯示：造口組的妊娠率、抱嬰率等均高于積水未處理組，而且流產(chǎn)率和異位妊娠率相對較低。但是約2/3未能自然受孕的婦女在助孕前需再次進行手術(shù)結(jié)扎或者切除積水輸卵管。

3.3 腹腔鏡輸卵管結(jié)扎術(shù)與助孕結(jié)局

目前主要的手術(shù)方式是近端結(jié)扎加遠端造口術(shù)，減少積水返流宮腔、減少異位妊娠可能，對卵巢的血管損傷小。缺點是持續(xù)存在的積水仍然是一個潛在的病灶，促排卵過程中積水可能增大，在取卵過程中亦可能將積水誤當(dāng)卵泡而穿刺，或者因機械障礙導(dǎo)致卵細胞、胚胎污染可能，雖然手術(shù)中同時進行遠端造口術(shù)，但可能很快又重新粘連、閉合，結(jié)扎后積水復(fù)發(fā)，也可能影響妊娠結(jié)局。左銀花[24]研究發(fā)現(xiàn)輸卵管結(jié)扎術(shù)比輸卵管造口術(shù)組更能明顯改善IVF結(jié)局。李曉詩等[25]研究發(fā)現(xiàn)超聲引導(dǎo)下輸卵管抽吸術(shù)與腹腔鏡下輸卵管結(jié)扎術(shù)比較，抽吸術(shù)不能夠提高妊娠率，但可以降低流產(chǎn)率；結(jié)扎術(shù)能顯著提高妊娠率，同時降低流產(chǎn)率。Liu H等[26]研究發(fā)現(xiàn)輸卵管切除術(shù)與輸卵管結(jié)扎術(shù)IVF妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，顯示輸卵管結(jié)扎和切除效果相似。Volodarsky-Perel A等[18]Meta分析顯示輸卵管結(jié)扎術(shù)在獲卵率、總促性腺激素劑量、種植率、臨床妊娠率、出生率與輸卵管切除術(shù)一樣有效。腹腔鏡下近端輸卵管阻塞技術(shù)要求較低，可被認為是輸卵管積水治療中輸卵管切除術(shù)的有效替代方法[27]，尤其對于附件周圍致密粘連的婦女。

3.4 腹腔鏡輸卵管切除術(shù)與助孕結(jié)局

目前最常用的手術(shù)方式是切除輸卵管管芯，保留輸卵管系膜，盡可能減少卵巢的損傷。優(yōu)點是可以徹底去除慢性感染的組織，避免膿腫形成，利于取卵手術(shù)的順利進行，減少卵子污染、附件扭轉(zhuǎn)等，此外可降低卵巢上皮性癌、異位妊娠等潛在風(fēng)險[28]。缺點是可能損傷鄰近的卵巢血管，導(dǎo)致卵巢功能下降，有部分患者可能因為盆腔粘連嚴重而無法切除。目前大多數(shù)研究認為輸卵管切除術(shù)后，可明顯提高IVF-ET的妊娠率、降低流產(chǎn)率，對卵巢功能是否有損傷，目前存在爭議。 Ye XP等[29]研究發(fā)現(xiàn)輸卵管切除術(shù)后的FSH較術(shù)前升高，抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)則有所下降，提示輸卵管切除術(shù)可能會導(dǎo)致卵巢儲備功能下降。Mohamed AA等[30]研究顯示輸卵管切除術(shù)前與術(shù)后AMH無明顯改變。Volodarsky-Perel A等[18]通過系統(tǒng)回顧和Meta分析結(jié)果表明，在隨機對照試驗和觀察研究中，輸卵管切除術(shù)組與非輸卵管切除治療組相比，回收的卵母細胞數(shù)量和FSH總劑量相似。輸卵管切除術(shù)組的活產(chǎn)率、臨床妊娠率和植入率均高于非輸卵管切除治療組，認為切除術(shù)不影響IVF卵巢的反應(yīng)性。Chen T等[31]對進行IVF-ET助孕的輸卵管積水患者按照是否切除輸卵管分組，再按年齡<35歲和35～39歲分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：<35歲組，竇卵泡數(shù)、總促性腺激素劑量、用藥時間、取卵數(shù)、受精率、可用胚胎數(shù)、活產(chǎn)率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、異位妊娠率等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。35～39歲組，切除組患者除了竇卵泡數(shù)下降，其他指標(biāo)與未切除組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。切除輸卵管雖然降低35～39歲組IVF-ET患者竇卵泡數(shù)，但對最終的妊娠結(jié)局無影響。Wu S等[32]Meta分析輸卵管切除術(shù)與輸卵管結(jié)扎術(shù)對卵巢儲備功能影響，發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)輸卵管切除術(shù)對卵巢儲備的損害大于輸卵管結(jié)扎術(shù)。然而，對卵巢儲備的長期影響仍不確定。

3.5 宮腔鏡下輸卵管栓塞術(shù)與助孕結(jié)局

宮腔鏡下輸卵管栓塞術(shù)是在宮腔鏡下用微彈簧圈介入栓塞輸卵管間質(zhì)部和峽部之間。作用機制：輕度機械壞死組織釋放的堿性磷酸酶有利于血管組織的淋巴細胞聚集和增殖，促進管腔的栓塞。輸卵管積水患者多伴有盆腔廣泛粘連，當(dāng)有腹腔鏡手術(shù)禁忌時，宮腔鏡插入裝置似乎是處理IVF前輸卵管積水最有效的選擇[33]。王麗華等[34]認為介入性輸卵管栓塞術(shù)后提高了輸卵管積水患者的臨床妊娠率及流產(chǎn)率。陳明高等[35]經(jīng)比較后發(fā)現(xiàn)輸卵管栓塞術(shù)與腹腔鏡下輸卵管造口或切除術(shù)對提高輸卵管積水患者的臨床妊娠率，降低流產(chǎn)率有同等效果。Hong X等[36]研究認為IVF-ET術(shù)前輸卵管積水介入栓塞治療可提高臨床妊娠率，減少不良妊娠結(jié)局，具有成功率高、使用方便、成本低、疼痛少、無麻醉風(fēng)險、對卵巢功能無影響等優(yōu)點，但仍需要進一步的臨床研究。然而，2019年，Volodarsky-Perel A等[18]通過Meta分析，在輸卵管切除組和宮腔鏡下輸卵管栓塞術(shù)組之間發(fā)現(xiàn)獲卵率相當(dāng)，但后者胚胎植入率、臨床妊娠率偏低。缺點是可能出現(xiàn)術(shù)后疼痛、感染，甚至輸卵管穿孔等嚴重并發(fā)癥。

3.6 超聲介入硬化治療與助孕結(jié)局

在陰道超聲引導(dǎo)下將穿刺抽盡輸卵管腔液體后用生理鹽水反復(fù)沖洗，緩慢注入適量98%乙醇，直至輸卵管內(nèi)壁細胞凝固變性，無分泌功能，同時通過無菌性炎癥促進纖維組織增生、囊腔粘連閉合，減少輸卵管積液的產(chǎn)生。2周后檢查硬化情況。目的是減少積水返流。Zhang WX等[37]通過比較輸卵管積水患者(分為硬化治療后無復(fù)發(fā)積水組、硬化治療后積水復(fù)發(fā)組、積水未處理組)與非輸卵管因素不孕組的助孕結(jié)局，顯示超聲硬化治療輸卵管積水可通過改善子宮弓狀動脈血流，改善IVF-ET的效果，且對圍產(chǎn)兒結(jié)局無不良影響。2017年，Song XM等[38]將482例輸卵管積水患者行IVF/ICSI周期的資料按照不同預(yù)處理分組比較，其中硬化組265個周期、抽吸組108個周期、輸卵管切除組109個周期，結(jié)果顯示硬化組和切除組的胚胎著床率、生化妊娠率、臨床妊娠率、多胎妊娠率、早期流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均明顯高于積水抽吸組。認為IVF-ET前超聲硬化治療輸卵管積水可獲得與手術(shù)相似的臨床效果。Cohen A等[39]研究與Song XM的相同，但硬化治療后積水復(fù)發(fā)率20%～30%。超聲引導(dǎo)下硬化治療輸卵管積液無需麻醉及腹腔鏡手術(shù)，可在門診重復(fù)操作，在一定程度上避開卵巢輸卵管系膜血管，對卵巢血供無影響。操作簡便、經(jīng)濟、安全、有效等優(yōu)點。但是硬化治療需要超聲下可見積液且管徑一般在10 mm 以上，同時注入的 0.9%氯化鈉注射液務(wù)必能夠完全回抽，否則無水乙醇可能誤入腹腔損傷腹腔臟器等。硬化治療病變組織可能不徹底且具有一定的復(fù)發(fā)率。臨床上仍缺乏大樣本研究。

4 輸卵管積水處理方式的選擇

試管嬰兒經(jīng)歷了40余年，對于輸卵管積水的患者，試管嬰兒前手術(shù)治療仍然是很重要的。2020年最新的Meta分析顯示，輸卵管積水降低了妊娠率、增加了異位妊娠率和流產(chǎn)率。無論治療類型如何，輸卵管積水的處理都會增加懷孕的概率[40]。IVF前輸卵管切除術(shù)可顯著提高妊娠率，且腹腔鏡手術(shù)操作方便。輸卵管結(jié)扎術(shù)可作為輸卵管切除術(shù)的一種替代方法，尤其是在遠端輸卵管周圍有嚴重粘連的情況下。但手術(shù)對卵巢儲備功能的影響尚無明確定論。但無論何種手術(shù)方式，術(shù)者均應(yīng)注意操作方式及技巧，盡可能保留卵巢的血供，減少對卵巢功能的不良影響。輸卵管栓塞技術(shù)及超聲硬化技術(shù)仍需要大樣本研究。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的實際情況制定合理、安全、有效的個體化治療方案。