程瑞，李力，李先行，馮志海，李健，趙巖

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.杭州師范大學(xué)，浙江 杭州 321004； 3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450001

糖尿病的主要特征是持續(xù)性的血糖升高，其引發(fā)的心腦血管、眼底、腎臟等并發(fā)癥嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量甚至危及患者生命。調(diào)查顯示，我國的糖尿病發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到11.2%[1]。因此，防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥物研究與開發(fā)日益受到研究者的重視。

近年來，中草藥及其提取物在防治糖尿病及其并發(fā)癥方面取得了較為顯著的成果。在古代典籍記載中，鬼箭羽又有“衛(wèi)矛”“六月凌”“鬼箭”等別名。其味苦寒，歸肝經(jīng)，具有活血止痛、破血、殺蟲等功效。鬼箭羽的多種有效成分可以降低血糖、改善糖脂代謝紊亂、延緩多種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展，在糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的治療中具有多靶點的優(yōu)勢。本文對鬼箭羽活性成分防治糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 活性物質(zhì)與作用部位

1.1 活性物質(zhì)目前，國內(nèi)外研究者已從鬼箭羽中分離出了200余種化學(xué)成分[2-3]。其中，黃酮類、酚醛類、甾體類、三萜類等是其主要的降糖成分[4-7]，多酚類有較強的抗氧化作用[8]，三萜類、酚類等成分還具有抗菌、抗感染的作用[9]。

1.2 作用部位鬼箭羽的不同提取部位在降血糖、改善腎功能、改善血液流變學(xué)等方面各有側(cè)重。郎素梅等[10]對鬼箭羽降糖活性物質(zhì)和有效部位進(jìn)行研究，結(jié)果表明，水提取部分降糖效果最佳。齊昉等[11]用體積分?jǐn)?shù)95%乙醇萃取鬼箭羽后，分別給四氧嘧啶糖尿病小鼠注射藥物發(fā)現(xiàn)，乙醇提取后的剩余藥渣水煎部分降血糖效果最顯著，并可降低膽固醇。李玉杰等[12]研究表明，鬼箭羽降血糖作用較好的是石油醚、水與乙酸乙酯提取部分；正丁醇、精制多糖部分可有效降低血肌酐，其他各組也均有降低血尿素作用。降血脂效果以殘渣部分較顯著；降低血液黏度作用以水提取部分較明顯；精制多糖部分在提高紅細(xì)胞比容方面作用較為確切。

2 作用機(jī)制

鬼箭羽活性成分的多樣性使其在臨床治療中呈現(xiàn)出多靶點、多途徑的優(yōu)勢，如降血糖、降血脂、降血壓、抗氧化、抗心肌缺血、抗腫瘤、抗過敏、抑菌抗感染等[13-16]。因此，鬼箭羽可能從不同方面干預(yù)治療糖尿病及其多種慢性并發(fā)癥。

2.1 降血糖

2.1.1 調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂、改善胰島素抵抗當(dāng)機(jī)體各組織器官對胰島素敏感性下降，代償性分泌過量胰島素時，出現(xiàn)胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。IR的發(fā)生和脂肪組織有密切相關(guān)性，脂肪細(xì)胞因子脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)、瘦素等可通過影響胰島素代謝葡萄糖、脂肪的過程導(dǎo)致IR。過氧化物酶增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)可通過調(diào)控脂肪細(xì)胞分化等直接參與IR的發(fā)展進(jìn)程[17]。PARK S H等[18]通過實驗研究證明，鬼箭羽可促進(jìn)PPAR-γ基因的表達(dá)，抑制調(diào)控肝臟脂肪生成的固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1a(Sterol regulatory element binding protein-1a，SREBP1a)、甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶等基因的表達(dá)。高媛等[19]通過實驗發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽提取物質(zhì)可增強機(jī)體外周組織對胰島素的敏感性，從而改善IR，其作用是通過激活PPAR實現(xiàn)的。李娟娥等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)，高劑量鬼箭羽能提高胰島素敏感性，改善糖脂代謝紊亂，其作用機(jī)制可能和調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、ADPN有關(guān)。夏衛(wèi)軍等[21]研究發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽的水提取部分有減緩2型糖尿病大鼠體重增長的作用，可降低其空腹血糖、胰島素、胰高血糖素、丙二醛(malondialdehyde，MDA)等，其降糖機(jī)制是刺激胰島素的分泌并改善IR。因此可推論，鬼箭羽調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂、改善IR的作用可能是其降血糖的重要機(jī)制。

2.1.2 保護(hù)胰島β細(xì)胞胰島β細(xì)胞功能對胰島素的產(chǎn)生、分泌具有決定性作用[22]。因此，改善β細(xì)胞功能可有效延緩糖尿病進(jìn)程。郎素梅等[10]研究發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽能明顯改善糖尿病小鼠血糖水平，提示鬼箭羽可能是通過改善胰島β細(xì)胞功能或降低IR實現(xiàn)降血糖作用，并未明顯促進(jìn)胰島素分泌或發(fā)揮胰島素樣作用。趙蒙蒙等[23]以2型糖尿病大鼠為模型觀察鬼箭羽對大鼠β細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，其在降糖的同時起到了對胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用?？梢姡砑鹩斜Ｗo(hù)胰島β細(xì)胞的作用，但還需進(jìn)一步實驗研究以明確其具體作用靶點。

2.1.3 抑制α-葡萄糖苷酶α-葡萄糖苷酶抑制劑作為2型糖尿病的一線治療藥物，可抑制α-葡萄糖苷酶活性，減緩碳水化合物在腸道中的吸收，有效改善機(jī)體餐后血糖。LEE S K等[24]觀察鬼箭羽降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠餐后血糖的能力發(fā)現(xiàn)，α-葡萄糖苷酶的活性在體內(nèi)外均可被鬼箭羽明顯抑制，且抑制作用表現(xiàn)出劑量依賴性。另有研究證明[25-26]，鬼箭羽中黃酮類、三萜類、酚衍生物類和黃烷醇等成分能有效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，且其中幾種效果優(yōu)于阿卡波糖。因此推論，鬼箭羽能夠抑制α-葡萄糖苷酶活性是其降血糖的重要作用機(jī)制之一。

2.2 抗氧化應(yīng)激作用氧化應(yīng)激是指人體氧化與抗氧化作用失去平衡的狀態(tài)。糖尿病患者體內(nèi)普遍存在較高的氧化應(yīng)激水平，氧化應(yīng)激也是糖尿病腎病發(fā)生的重要機(jī)制[27]。因此，抗氧化應(yīng)激是延緩糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的重要方式。鬼箭羽提取物總黃酮、總多糖與總甾體具有抗氧化作用[28]。ANJANEYULU M等[29]實驗證明，糖尿病腎病和腎臟氧化應(yīng)激之間存在顯著相關(guān)性，且鬼箭羽減輕糖尿病腎損害可能和其有效成分黃酮醇類化合物槲皮素的抗氧化作用有關(guān)。朱偉等[30]實驗也證明，鬼箭羽可明顯清除1，1-二苯-2-苦基肼等的自由基，且其抗氧化能力與所含的總黃酮含量有正相關(guān)性。另有研究[31]發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽的抗氧化活性比合成抗氧化劑，6-二叔丁基-4-甲基苯酚更優(yōu)，且鬼箭羽中自由基清除活性與總酚含量高度相關(guān)。姬瑞芳等[32]從鬼箭羽中分離出化合物槲皮素、原兒茶酸、山柰酚，發(fā)現(xiàn)三種成分對1，1-二苯-2-苦基肼自由基顯示出很強的抗氧化活性，其中槲皮素、原兒茶酸在體外的抗氧化活性比抗壞血酸更強。以上結(jié)果均證明，鬼箭羽具有較強的抗氧化應(yīng)激作用，其主要活性物質(zhì)可能是黃酮類化合物。

2.3 抗感染炎癥反應(yīng)可能通過引起IR導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，并在高血糖狀態(tài)下加劇，從而引發(fā)糖尿病各類并發(fā)癥[33]。因此，從炎癥方面進(jìn)行干預(yù)可能是防治糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的重要途徑。炎癥過程中有大量一氧化氮的產(chǎn)生，且與炎癥因子的表達(dá)存在一致性[34]。大量研究證明[35-40]，鬼箭羽中某些黃酮類、酚類、三萜類、甾醇類活性物質(zhì)可顯著抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，刺激小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，通過抑制RAW 264.7巨噬細(xì)胞中的IκB激酶β(IκB kinase，IKKβ)活性消除LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號通路。徐婭麗[41]通過實驗證明，鬼箭羽中活性物質(zhì)可能通過降低血清中的白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、TNF-α水平，促進(jìn)IκB-α的降解以及抑制NF-κB、天冬氨酸半胱氨酸特異性蛋白酶-3蛋白表達(dá)而減少炎癥反應(yīng)。另有研究表明，鬼箭羽還能降低血清中的促炎細(xì)胞因子水平、抑制p38 MAPK 信號通路而抗感染[42]。谷樹珍[43]通過研究證明，鬼箭羽醇提取物中的黃烷成分可使炎癥細(xì)胞加速凋亡的同時抑制炎癥細(xì)胞因子，產(chǎn)生抗感染作用。

2.4 改善血液流變學(xué)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血液流變學(xué)的改變和血液黏度升高對糖尿病微血管病變的發(fā)展起著重要作用[44]。多項研究證明，鬼箭羽除了可以有效降低血糖，還對改善血液流變學(xué)、降低全血黏度具有較好療效，這可能是鬼箭羽治療糖尿病多種并發(fā)癥的另一重要機(jī)制。李路丹等[45]分別予2型糖尿病血瘀證大鼠鬼箭羽、優(yōu)降糖及生理鹽水灌胃進(jìn)行對照實驗，發(fā)現(xiàn)與其他兩組對比，鬼箭羽組大鼠的血漿黏度、全血黏度和紅細(xì)胞比容等血液流變學(xué)指標(biāo)的改善更為顯著。夏衛(wèi)軍等[21]也發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽能夠明顯改善實驗大鼠的血液流變學(xué)、降低其血液黏度，并可明顯加快大鼠耳廓毛細(xì)血管的血液流速。李宇[46]研究鬼箭羽對血瘀證型2型糖尿病患者的治療作用發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽組改善患者血糖、血液流變學(xué)指標(biāo)以及血脂方面優(yōu)于對照組，提示鬼箭羽對改善糖尿病血液流變學(xué)存在確切療效。

2.5 抑制人醛糖還原酶糖尿病的慢性并發(fā)癥被證實和機(jī)體異常的多元醇通路相關(guān)，醛糖還原酶(aldose reductase，AR)具有防治糖尿病微血管并發(fā)癥如糖尿病腎病、神經(jīng)和視網(wǎng)膜病變等的作用。相比于化學(xué)合成藥物的較大不良反應(yīng)，中藥提取AR成分具有明顯優(yōu)勢。李友賓等[47]研究發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽等21味中藥不同程度上對AR存在抑制作用，這證明了鬼箭羽對糖尿病微血管病變的治療具有重要意義。

2.6 保護(hù)腎臟細(xì)胞糖尿病腎病被定義為糖尿病伴有腎小球濾過率降低、蛋白尿癥狀之一或兩者兼有，并最終進(jìn)展為終末期腎衰竭。其主要病理變化為腎小球基底膜增厚、系膜細(xì)胞增生，最終發(fā)展為腎小球硬化和腎小管上皮細(xì)胞損害等[48]。

2.6.1 延緩腎小球硬化腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化為糖尿病腎病進(jìn)展至后期的主要病理改變[49]。鬼箭羽可改善腎小球硬化大鼠的腎功能，并減輕其腎小球病理損害，能夠有效地防治腎病性腎小球硬化[50-51]。轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor beta，TGF-β1)參與誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的積累，被認(rèn)為是預(yù)防腎小球硬化的重要靶點[52-53]。研究證實，鬼箭羽能夠抑制ECM沉積起到防治腎小球硬化作用，其機(jī)制是抑制TGF-β1、金屬蛋白酶組織抑制劑-1(tissue inhibitors of metalloproteinase 1，TIMP-1)和纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的表達(dá)，減少層粘連蛋白(laminin，LN)等的積聚[54]。CHANG B等[55]研究發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽在降低糖尿病大鼠糖化血紅蛋白、改善血脂的同時，還能降低尿蛋白和血尿素氮/肌酐水平，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽具有下調(diào)TGF-β1表達(dá)的作用，其保護(hù)腎功能的作用機(jī)制可能與改善細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張和腎小球硬化相關(guān)。

2.6.2 保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞糖尿病腎病的病理改變還包括了腎小管上皮細(xì)胞損傷。王秋娟等[56]研究發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽在高糖環(huán)境中能夠降低腎小管上皮細(xì)胞中乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)的釋放率，增強堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性，并抑制N-乙酞-p-氨基葡萄糖昔酶的活性，提示鬼箭羽可能具有保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞的作用。

2.7 保護(hù)心肌細(xì)胞糖尿病性心肌病是一種由糖尿病引起的和冠狀動脈疾病、高血壓和瓣膜性心臟病不相關(guān)的心肌病，為糖尿病患者的主要死亡原因之一[57]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞受損是導(dǎo)致糖尿病性心肌病的一個重要因素[58]。鬼箭羽能夠抑制心肌細(xì)胞的凋亡，同時參與調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，從而改善心肌缺血，且其50%、90%乙醇洗脫物為發(fā)揮作用的主要活性部位[59]。趙成國[60]研究證明，鬼箭羽提取物能增強急性心肌缺血模型大鼠的心臟在缺氧狀態(tài)下的耐受能力，明顯降低血清中的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等含量，提高血清中一氧化氮和超氧化物歧化酶含量，保護(hù)心肌細(xì)胞，從而防治心肌缺血。

3 結(jié)語

鬼箭羽活性成分能夠降血糖并防治糖尿病腎病、心肌病和并發(fā)感染等多種慢性并發(fā)癥。其中，降血糖作用可能與保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、刺激胰島素分泌、改善胰島素抵抗、改善糖脂代謝紊亂和抑制 α-葡萄糖苷酶活性等作用有關(guān)；對糖尿病腎病的改善作用可能和抗氧化應(yīng)激、改善糖脂代謝、抗感染、改善血液流變學(xué)、延緩腎小球硬化、保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞等機(jī)制有關(guān)；對糖尿病心肌病的改善機(jī)制可能與抗氧化、抗感染、保護(hù)心肌細(xì)胞等特性有關(guān)。此外，抑制人醛糖還原酶的作用可能使其具有延緩和防治多種糖尿病慢性并發(fā)癥的作用。

由于鬼箭羽的多種藥理作用、作用機(jī)制契合糖尿病及其并發(fā)癥的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制，所以具有潛在臨床應(yīng)用價值，具有進(jìn)一步研究開發(fā)的必要性。目前，國內(nèi)外研究者針對鬼箭羽降血糖及緩解糖尿病并發(fā)癥的作用進(jìn)行了大量研究，但大多數(shù)研究是通過水提取或醇提取的方法，然而其水提物或醇提物并不能揭示鬼箭羽中全部化學(xué)物質(zhì)的藥理活性。鬼箭羽活性成分防治糖尿病及其并發(fā)癥的作用機(jī)制尚未明確，且對于鬼箭羽的基礎(chǔ)研究較多，臨床應(yīng)用研究相對缺乏。因此，今后應(yīng)更加深入地探討鬼箭羽的藥理作用及其臨床作用機(jī)制。