魯欣，王東，王億平

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）指的是一組多種原發(fā)性的、由各種病因與生理條件造成的腎小球疾病。它是導(dǎo)致我國終末期腎臟病的首要因素[1]。本病在臨床上主要出現(xiàn)的表征包括水腫、高血壓、蛋白尿、血尿。不同年齡群的CGN患者可伴有不同嚴(yán)重程度的腎功能下降或減退，如不及早規(guī)范治療，多數(shù)會進(jìn)展為腎衰竭。現(xiàn)階段，西醫(yī)針對CGN的治療多以免疫抑制及消減尿蛋白類藥物為主，雖取得一定效果，但隨之產(chǎn)生的一系列副作用卻不可忽視[2]。參地顆粒是由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科王億平主任在觀察運(yùn)用人參湯治療慢性腎小球腎炎的基礎(chǔ)上研制而成，由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)，每袋10g×3包，3次/d，每次一包，溫水沖服。經(jīng)多年臨床實踐證實，參地顆粒能有效緩解CGN患者的臨床癥狀[3]，提高提高CGN患者的生活質(zhì)量，延緩腎功能的進(jìn)展?，F(xiàn)就參地顆粒治療CGN的作用機(jī)制進(jìn)行較系統(tǒng)的總結(jié)，分析如下。

保護(hù)足細(xì)胞

腎小球濾過屏障主要作用是防止血及蛋白尿的漏出，由血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球基底膜和足細(xì)胞三個部分組成。目前認(rèn)為足細(xì)胞是維持腎小球濾過屏障正常結(jié)構(gòu)和功能的重要組成部位，也是參與各種腎小球疾病進(jìn)展的關(guān)鍵細(xì)胞[4]。

足細(xì)胞標(biāo)記蛋白（podochalyxin，PCX）是足細(xì)胞頂膜區(qū)的蛋白分子。當(dāng)腎臟發(fā)生損傷，足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)形態(tài)會發(fā)生異常變化，導(dǎo)致PCX與腎小球基底膜剝離并脫落至腎小囊中，最終隨尿液排出，加重CGN患者的蛋白尿癥狀。研究表明，PCX與尿蛋白水平呈正相關(guān)[5-6]。因此，對CGN患者尿液中PCX的測定，能夠反映CGN患者腎臟功能損害的程度，具有十分重要的意義。

同時，足細(xì)胞能夠在多種刺激因子的作用下表達(dá)B7-1（CD80）[7-8]，B7-1 作為共刺激分子，能促進(jìn) Th細(xì)胞分化，造成 Th1/Th2細(xì)胞紊亂，影響腎臟病的進(jìn)展。在持續(xù)炎癥及缺氧狀態(tài)下，腎組織內(nèi)的B7-1表達(dá)會上調(diào)，加重CGN的蛋白漏出[9]。研究表明[10]參地顆?？梢韵抡{(diào)腎組織中PCX與B7-1的表達(dá)，維持腎小球濾過功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)與濾過屏障結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，這可能是參地顆粒參與降低蛋白尿的作用機(jī)制之一。

調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

參地顆粒對CGN患者血清中不同細(xì)胞因子水平產(chǎn)生不同影響。研究顯示[11-12]參地顆粒可以升高CGN患者血清肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）水平，降低血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水 平，通過調(diào)節(jié)HGF/ TGF-β1之間的關(guān)系，抑制腎臟組織纖維化，減輕由此產(chǎn)生的腎臟病理損害。參地顆粒亦能降低CGN患者血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endo-thelial growth factor，VEGF）與尿液表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）水平，減輕腎小球持續(xù)過度的炎癥損傷[13]。臨床和動物實驗表明[14-15]使用參地顆粒的CGN患者及系膜增生性腎小球腎炎模型大鼠腎組織內(nèi)血清血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）及可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（soluble endothelial protein C，sEPCR）含量較對照組明顯減少，可以減輕內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，發(fā)揮對腎臟的保護(hù)作用。服用參地顆粒亦可降低CGN患者血清和尿液中結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）濃度，延緩CGN患者腎小球增生及硬化的進(jìn)程[16]。除此之外，參地顆粒[3，9，17]抑制CGN患者血清白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白細(xì)胞介素 -4（interleukin-4，IL-4）、白細(xì)胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素 -17（interleukin-17，IL-17）、干擾素 γ（interferon-γ，IFN-γ）、腫 瘤 壞 死 因 子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性細(xì)胞因子的分泌水平，減輕免疫炎癥反應(yīng)及免疫復(fù)合物的沉積，改善患者的臨床癥狀，保護(hù)腎臟組織。

調(diào)節(jié)炎癥信號通路

CTLA-4（CD 152），是T細(xì)胞上的跨膜受體。能通過與B7-1分子的結(jié)合參與免疫中的負(fù)性反饋調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)T細(xì)胞對抗原的無反應(yīng)。而B7-1 能促進(jìn)Th細(xì)胞分化，若CTLA-4/B7-1信號系統(tǒng)紊亂無法正常結(jié)合，負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制障礙，則會增多相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的沉積，加重腎小球的損害。臨床及實驗研究表明[9-18]，參地顆粒能改善腎小球的損害程度，這可能是通過恢復(fù)CTLA-4/B7-信號通路正常負(fù)性調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮抑制炎癥因子的異常分泌并減輕免疫復(fù)合物的沉積對腎組織的損害作用。

核 因 子 NF-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，能參與細(xì)胞對刺激的反應(yīng)，包括應(yīng)激、細(xì)胞因子、自由基、重金屬、紫外線輻射等[19]，亦能控制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞存活。NF-κB信號通路在整個炎癥過程中起著重要作用[20]，包括炎癥細(xì)胞的趨化、增殖、浸潤、分化，調(diào)控各種炎性因子、趨化因子與黏附分子的表達(dá)，反過來這一過程又正反饋激活NF-κB信號通路，加重腎臟的病理損害[21]。臨床及實驗研究表明[22-23]，參地顆粒能減少CGN患者及系膜增生性腎小球腎炎模型大鼠蛋白尿，保護(hù)腎臟功能，其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激介導(dǎo)的NF-κB信號通路的激活有關(guān)。

調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)

研究顯示[24]細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的產(chǎn)生多少與血清基質(zhì)金屬蛋白酶（serummatrix proteinase，MMPs）與組織金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of matrix meralloproteinases，TIMPs）比值有很大關(guān)系，如果比例失調(diào)，則極易導(dǎo)致ECM的過度產(chǎn)生與沉積，極大了導(dǎo)致腎小球的硬化風(fēng)險[25]。研究發(fā)現(xiàn)[26]CGN患者的MMP-9與TIMP-1含量均明顯升高，比例卻顯著降低，導(dǎo)致ECM合成能力升高而降解能力下降而發(fā)生過度的堆積，發(fā)生腎臟病理損害。動物實驗表明[27]服用參地顆?？商岣呦的ぴ錾阅I小球腎炎模型大鼠的MMP-9的表達(dá)，降低TIMP-1水平，可使MMPs/TIMPs比值升高，有利于減少ECM的產(chǎn)生與增加其降解。

調(diào)控細(xì)胞凋亡

自1972年提出細(xì)胞凋亡概念以來，其已成為各醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood monouclear cells，PBMC）包括淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞等，能夠參與機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)。單核細(xì)胞趨化蛋白1（Methylcyclopropene-1，MCP-1）在外周血單個核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞等多種細(xì)胞中均分泌，通過其高表達(dá)能夠激活炎癥細(xì)胞浸潤并促進(jìn)更多ECM的合成與沉積，加重腎小球的炎癥反應(yīng)。這些致炎因子能趨化大量炎癥細(xì)胞在腎臟組織中的沉積并產(chǎn)生強(qiáng)烈正反饋，引起腎小球的免疫炎癥紊亂。由此推測，MCP-1 的表達(dá)與 PBMC 凋亡在CGN的發(fā)病機(jī)制中密切相關(guān)。研究表明[28]參地顆粒能夠減輕患者臨床癥狀可能與下調(diào)PBMC凋亡，調(diào)控B淋巴細(xì)胞瘤 -2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）水平，下調(diào) Fas蛋白的表達(dá)，降低 PBMC 凋亡率及下調(diào)血清MCP-1的表達(dá)有關(guān)。

調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫

細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的紊亂對CGN的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用，其中，T細(xì)胞可通過直接損傷、釋放細(xì)胞因子、輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體而使炎癥不斷進(jìn)展、加重，損傷機(jī)體。國外研究顯示[29]，T細(xì)胞及其亞群的平衡穩(wěn)定與CGN患者病情的發(fā)生進(jìn)展有著重要的聯(lián)系。外周血中T細(xì)胞有不同亞群，其中CD4+表示T輔助細(xì)胞（T helper cell，Th），CD8+表示T抑制細(xì)胞。CD4+能夠誘導(dǎo)輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，而CD8+細(xì)胞可由抗原激活，使靶細(xì)胞裂解死亡。所以，CD4+/CD8+細(xì)胞比值也作為衡量人體免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及紊亂程度的重要指標(biāo)，在我國CGN患者中，主要表現(xiàn)為CD4+T細(xì)胞的減少和CD8+細(xì)胞的增加以及CD4+/CD8+細(xì)胞比值的倒置。國內(nèi)研究顯示[30]，參地顆粒聯(lián)合纈沙坦膠囊治療45例CGN患者，結(jié)果顯示CGN患者外周血CD4+、CD4+/ CD8+比值較正常人降低，CD8+較正常人升高，提示CGN患者體內(nèi)存在免疫功能紊亂。經(jīng)治療后外周血CD4+、CD4+/ CD8+比值明顯升高，CD8+明顯降低，優(yōu)于單純纈沙坦膠囊組。這可能與參地顆粒調(diào)節(jié)T細(xì)胞及其亞群的穩(wěn)態(tài)有關(guān)，從而改善CGN患者的細(xì)胞免疫功能。

討 論

參地顆粒主要是由《圣濟(jì)總錄纂要卷十三虛勞門》中的人參湯化裁而成，其中的方藥主要組成有：人參、熟地黃、茯苓、桑螵蛸、五味子、川芎、雞內(nèi)金。方中人參大補(bǔ)元氣，固攝精微為君藥；茯苓、熟地黃益脾健腎；雞內(nèi)金、五味子，桑螵蛸固精縮尿止遺，共為臣藥；川芎活血化瘀、祛風(fēng)止痛為佐用；諸藥聯(lián)合，共奏健脾益腎、固攝精微之用[31]。參地顆粒不僅在單獨使用中取得良好的療效，得到了廣泛的認(rèn)可。與氯沙坦鉀聯(lián)合運(yùn)用治療CGN患者，發(fā)揮協(xié)同作用，讓療效更加顯著[32]。這為脾腎虧虛型CGN患者的治療方案的選擇提供了更多的可選性與靈活性。

目前，關(guān)于參地顆粒治療CGN的研究仍有不足之處。首先，關(guān)于參地顆粒治療CGN的多中心、多樣本的前瞻性臨床研究尚不足，影響了其核心作用機(jī)制的確切性，其次，仍缺乏參地顆粒治療CGN各類病理分型的療效評價研究，使得臨床廣泛應(yīng)用參地顆粒治療脾腎虧虛型CGN有了一定局限性。希望在今后的研究中，能擴(kuò)大研究樣本，拓寬研究范圍，以盡早闡明其核心機(jī)制，明確其對各型CGN治療效價。為臨床選用參地顆粒治療脾腎虧虛型CGN提供強(qiáng)有力的證據(jù)。