張紅，趙煥軍，宗晨旭，王浩然，張永臣，3，賈紅玲

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250355； 2.山東大學(xué)第二醫(yī)院，山東 濟南 250033； 3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014； 4.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟南 250001

頸源性頭痛(cervicogenic headache syndrome，CEH)是由頸椎和或頸部軟組織的器質(zhì)性或功能性病變所引起的以慢性、單側(cè)頭部疼痛為主要臨床表現(xiàn)的一組綜合征，疼痛性質(zhì)為牽涉痛，神經(jīng)阻滯為其特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，伴有頸椎活動受限，可伴或不伴有惡心、嘔吐、頭暈、吞咽困難、同側(cè)眼區(qū)水腫等自主癥狀體征[1-2]。CEH在頭痛人群中的發(fā)病率為15%～20%，平均發(fā)病年齡為42.9歲，多為女性，與月經(jīng)周期激素水平的變化密切相關(guān)[3]。電子設(shè)備的普及、受涼、不良姿勢、外傷等因素均為CEH的重要誘因，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常采用藥物、神經(jīng)阻滯、射頻、神經(jīng)松解術(shù)等療法，但實際效果有限，維持時間較短；而侵入性治療(如頸部固定術(shù))、顱外電刺激雖初步效果良好，但缺乏遠(yuǎn)期臨床療效、大樣本數(shù)據(jù)的支持[4-6]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在CEH的治療方面仍存在嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

CEH并無對應(yīng)的中醫(yī)病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)多將其歸入“頭痛”“項痹”范疇。中醫(yī)外治法立足于辨證論治，綜合循經(jīng)辨證、臟腑辨證，與現(xiàn)代解剖學(xué)相結(jié)合，臨床療效顯著，發(fā)揮了疏通經(jīng)絡(luò)、松解局部軟組織粘連、改善腦血循環(huán)、增加腦血灌注、減輕炎癥反應(yīng)、恢復(fù)頸椎正常功能位置的作用。本文通過總結(jié)近年來國內(nèi)外中醫(yī)外治法治療CEH的相關(guān)研究，探析其作用機制，為今后的臨床研究與實驗研究提供進(jìn)一步參考。

1 對顱外痛覺感受組織結(jié)構(gòu)的影響

頸部軟組織(神經(jīng)、血管、軟組織、肌肉、筋膜、韌帶等)為顱外對痛覺敏感的組織結(jié)構(gòu)，在遭受機械壓迫刺激后產(chǎn)生疼痛[6]。頭頸部長期的不良姿勢導(dǎo)致頭部重心前移，頸部肌群張應(yīng)力異常，頸椎曲度變直，關(guān)節(jié)失穩(wěn)，正常生物力學(xué)平衡遭到破壞，椎管內(nèi)、脊髓背膜血管交感神經(jīng)受到牽拉刺激產(chǎn)生疼痛[7]。研究顯示，胡華等[8-9]采用頭部自重后伸牽引配合針刀、頭部自重牽引配合推拿治療4周后，頸曲值恢復(fù)≥5 mm者達(dá)96%以上，疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)顯著下降，說明中醫(yī)外治法能夠通過促進(jìn)頸椎正常生理曲度的恢復(fù)，解除周圍軟組織對交感神經(jīng)的壓迫，從而有效緩解CEH患者的臨床癥狀。陳平等[10]根據(jù)病因、解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行針刀對癥松解治療3次后，頸椎生理曲度值顯著增加，頸椎活動度(range of motion，ROM)、頸椎功能障礙指數(shù)(neck disability index，NDI)評分、VAS、持續(xù)時間、發(fā)作頻率顯著下降，說明針刀療法可通過松解頸部軟組織，恢復(fù)頸椎正常解剖位置，達(dá)到緩解疼痛的目的。

陳舊性外傷、慢性勞損導(dǎo)致CEH患者頸椎間盤發(fā)生退行性病變，椎體錯位、錯縫、紊亂，導(dǎo)致關(guān)節(jié)間隙變窄，更有甚者出現(xiàn)椎管狹窄，壓迫刺激局部軟組織，產(chǎn)生疼痛[6]。研究表明，賈杰海等[11]采用針刀聯(lián)合頸椎整脊復(fù)位手法治療3次后，VAS評分顯著下降，治療6個月后，SF-36生活質(zhì)量評估量表評分較治療前有大幅度提升，表明針刀可以有效松解局部肌肉痙攣，恢復(fù)力學(xué)平衡，頸椎整脊復(fù)位手法可以有效拉寬椎間間隙，減輕椎間壓力，恢復(fù)頸椎生理解剖位置，從而達(dá)到緩解壓迫刺激、減輕疼痛的目的。李世剛等[12]采用龍氏推拿治療10次后，McGi11 疼痛評分顯著降低，在治療結(jié)束1周后復(fù)診時仍維持著較好的臨床療效，說明推拿治療頸源性頭痛具有長期臨床效應(yīng)。

2 對疼痛信息在中樞會聚、傳導(dǎo)的影響

依據(jù)會聚理論，頸部病變致使高位神經(jīng)所經(jīng)過的結(jié)構(gòu)發(fā)生病損，引起高位頸神經(jīng)傷害性感受信息傳入，通過腦神經(jīng)傳入纖維在中樞會聚，使中樞對傷害性信息的傳入來源判斷出現(xiàn)錯誤，形成神經(jīng)支配區(qū)域的牽涉痛[13]。外傷、勞損、炎性刺激致使局部軟組織滲出、粘連，壓迫、刺激、卡壓枕部神經(jīng)，可以在頭頸部尋找到相應(yīng)壓痛點，此為神經(jīng)卡壓點，并出現(xiàn)頭部、耳部、顳部等部位的牽涉痛。研究顯示，通過對330例頸源性頭痛患者臨床特征的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，幾乎所有患者均有枕神經(jīng)卡壓的表現(xiàn)，以枕大、小神經(jīng)混合受累(73.3%)為主[14]，僅靠單次針刀松解枕大神經(jīng)卡壓點(枕骨粗隆與乳突連線的內(nèi)1/3處及C2與乳突尖連線的中點處)、枕小神經(jīng)卡壓點(乳突后緣壓痛點)、耳大神經(jīng)卡壓點(乳突尖下緣及胸鎖乳突肌后緣中點壓痛)、C2-C3頸神經(jīng)后支卡壓點(C2棘突水平后正中點旁開1.5～2.0 cm 處壓痛點)即可顯著降低現(xiàn)有疼痛強度(present pain intensity，PPI)等級，緩解神經(jīng)卡壓所致的頭部、耳部牽涉痛，但在治療3個月、6個月后出現(xiàn)了明顯的復(fù)發(fā)現(xiàn)象[15]，說明針刀治療可以有效緩解神經(jīng)卡壓，但是其他病理因素也參與了CEH的發(fā)病過程，如肌肉痙攣、炎性浸潤、椎間盤病變等，僅靠針刀治療無法達(dá)到維持遠(yuǎn)期臨床療效的目的。

針刀松解神經(jīng)卡壓點配合其它推拿手法可以顯著提高遠(yuǎn)期臨床療效，如付磊等[16]采用針刀對枕神經(jīng)卡壓、耳大神經(jīng)、C2-C3頸神經(jīng)卡壓點進(jìn)行松解，同時配合整脊手法提高頸椎間關(guān)節(jié)間隙，恢復(fù)正確的力學(xué)結(jié)構(gòu)，配合阻礙了疼痛信息在中樞會聚，可有效緩解神經(jīng)卡壓所致牽涉痛，提高遠(yuǎn)期臨床療效；梁朝等[17]采用針刀對枕后各受壓神經(jīng)出口點、頸項部(韌帶、肌群、筋膜等)結(jié)節(jié)點進(jìn)行剝離松解，同時配合王氏頸椎整復(fù)手法進(jìn)行牽拉、旋轉(zhuǎn)復(fù)位，可以明顯改善枕下痛、額部痛等牽涉痛，提高遠(yuǎn)期臨床療效。

3 對炎癥細(xì)胞因子的影響

炎癥反應(yīng)和炎性細(xì)胞浸潤是CEH的重要病理學(xué)基礎(chǔ)，參與了CEH多個病理過程。頸椎生理曲度異常、椎間盤突出等病理因素壓迫局部軟組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)激活，加速炎性介質(zhì)釋放，誘導(dǎo)軟骨和椎間隙破壞，刺激軟骨細(xì)胞合成和血管擴張充血滲出，內(nèi)皮通透性增加，加速炎性浸潤，故頸源性頭痛患者的血清白細(xì)胞介素-β(interleukin-β，IL-β)和TNF-α水平明顯高于無先兆偏頭痛患者和健康人[18]。

何明偉等[19]采用頸椎旁神經(jīng)阻滯聯(lián)合Mulligan手法及針刺治療后，患者主動關(guān)節(jié)活動度(active range of motion，AROM)大幅增加，血漿炎性細(xì)胞因子的IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平較治療前明顯下降，說明頸椎旁神經(jīng)阻滯聯(lián)合Mulligan手法及針刺可通過對炎性因子的調(diào)控來緩解頸部軟組織緊張、痙攣，改善血液循環(huán)，減輕炎性反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)和炎性水腫的吸收[20]。近些年，相關(guān)臨床研究表明，針刺也可以通過調(diào)節(jié)炎性因子達(dá)到治療CEH的目的，如潘勝蓮等[21]采用滯針提插項三穴(天柱、風(fēng)池、天牖)有效降低了血清IL-6、TNF-α水平和麥吉爾疼痛問卷量表 (McGill pain questionnaire，MPQ)評分，減輕炎性浸潤，緩解CEH臨床癥狀及體征；羅金壽等[22]針刺項八穴(C2、C4、C6棘突下左右旁開2寸的阿是穴、督脈啞門穴、大椎穴)也可以降低CEH患者血清IL-6表達(dá)，降低匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)、漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(hamilton anxiety scale，HAMA)、VAS評分，提高患者生活質(zhì)量。

4 對腦血管、血液的影響

4.1 調(diào)控腦血管、血流動力學(xué)顱內(nèi)動脈的血流速度異常增高和減低以及雙側(cè)血流速度不對稱致腦血管功能紊亂，是誘發(fā)CEH的重要病理因素。單次牽引按摩治療后1～2 h內(nèi)經(jīng)顱多普勒超聲血流分析儀檢測結(jié)果顯示，CEH患者顱內(nèi)成對動脈非對稱指數(shù)顯著下降，顱內(nèi)成對動脈的平均血流速度(mean velocity，Vm)差異縮小，其中青年組除右大腦前動脈和右基底動脈的Vm均值較治療前略升高，其它顱內(nèi)動脈Vm值均較治療前顯著下降，老年組顱內(nèi)動脈Vm較治療前增加，右VA阻力指數(shù)減小，說明牽引按摩具有雙向調(diào)整作用，可有效改善異常的腦血流速度，提高顱內(nèi)動脈流速的對稱性，緩解腦血管機能紊亂，恢復(fù)頸椎內(nèi)外受力平衡，減輕CEH患者的臨床癥狀[23]。研究顯示，田利軍等[24]運用葛根湯聯(lián)合針刺有效提高了青少年頸椎生理曲度異常所致CEH患者的平均腦血流速度、平均腦血流量，降低腦血管阻力、動態(tài)阻力、臨界壓力、脈搏波波速，通過改善腦血循環(huán)，減輕外周阻力，恢復(fù)血管正常彈性，達(dá)到緩解疼痛的目的。

4.2 調(diào)控血液流變學(xué)紅細(xì)胞比容(hematocrit，HCT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、血漿黏度(plasma viscosity，PV)升高帶來的血液流動性、凝滯性和血液黏度等血液流變學(xué)改變是CEH發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)。HCT升高導(dǎo)致PV、外周阻力增加，血流灌注量、切變率降低，血管內(nèi)靜脈壓增高，水分丟失，血液進(jìn)一步濃縮，形成PV增加的惡性循環(huán)[25]；FIB促進(jìn)血小板聚集，病變部位累積的大量單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞加重了血管壁損害，并與炎性細(xì)胞表面受體結(jié)合，促進(jìn)炎性因子(TNF-α、IL-1β、NF-κB)表達(dá)[26]。HCT、FIB升高會進(jìn)一步降低血液流動性，增強PV，減少腦血循環(huán)量，加重炎性浸潤，引發(fā)CEH。趙宸莜等[27]采用脈沖射頻聯(lián)合手法整復(fù)后，頸源性頭痛患者PV、HCT、FIB水平均顯著低于治療前，血液流動性增加，腦血循環(huán)增強，頸部疼痛及痙攣緩解。王紅娟等[28]采用耳穴貼壓配合養(yǎng)血疏肝止痛湯加減降低了患者PV、HCT、FIB水平，阻礙炎性因子受體-配體結(jié)合，提高了局部血流灌注量，減輕患者臨床癥狀，說明中醫(yī)外治法通過調(diào)節(jié)HCT、FIB、PV可達(dá)到緩解CEH患者臨床癥狀的目的。

4.3 維持血管內(nèi)皮因子的正常功能血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)在維持血管內(nèi)皮形態(tài)、調(diào)節(jié)血管張力、維持血管正常功能方面發(fā)揮著重要作用。NO、ET表達(dá)的增加可激活多條信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致腦血管收縮-舒張功能失調(diào)而引發(fā)CEH[29]，同時ET-1增多使得血管通透性增加，炎性浸潤進(jìn)一步加重，破壞VEGF[30]。研究顯示，趙宸莜等[31]采用整脊療法輔助C2-7頸神經(jīng)后支脈沖射頻治療后，頸源性頭痛患者血漿NO水平顯著升高，ET水平顯著降低，血管正常的收縮-舒張功能得以恢復(fù)，從而有效緩解血管痙攣引發(fā)的疼痛。經(jīng)Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，針刺聯(lián)合推拿治療后血漿NO、ET水平變化與頭痛VAS評分呈顯著正相關(guān)，說明針刺可以通過對血管內(nèi)皮舒縮因子的調(diào)控達(dá)到減輕CEH的目的[32]。研究表明，針?biāo)幙梢源龠M(jìn)腦缺血大鼠下丘腦室旁核腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)和VEGF表達(dá)，說明針?biāo)幗Y(jié)合可通過促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)和神經(jīng)功能恢復(fù)，達(dá)到改善腦供血的目的[33]。

5 對神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

5.1 調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA)功能HPA是神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，具有調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)，整合疼痛、記憶以及情緒體驗的功能[34-35]。頸源性頭痛患者HPA軸功能失衡導(dǎo)致促皮質(zhì)素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocor ticotropic hormore，ACTH)、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)水平異常，這些激素可反作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)，改變CNS興奮性，影響痛閾及針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)[36]。頸源性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛患者與正常人相比，血漿CRH、ACTH、CORT激素分泌異常，CRH含量明顯高于正常人，ACTH含量明顯低于正常人，此為應(yīng)激反應(yīng)時HPA軸雙向反饋調(diào)節(jié)所致[37]。研究顯示，未經(jīng)治療的頸源性頭痛患者血漿中ACTH及皮質(zhì)醇水平較正常人異常偏高，高珊等[38]采用經(jīng)頸椎旁神經(jīng)阻滯聯(lián)合針刺治療3周后，患者血漿ACTH、皮質(zhì)醇水平顯著下降，VAS評分下降，說明頸椎旁神經(jīng)阻滯聯(lián)合針刺可通過對HPA軸的調(diào)節(jié)維持神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)穩(wěn)定，提高痛閾。

5.2 提高β-內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-EP)含量β-EP主要由下丘腦弓狀核及垂體中葉合成、分泌，具有鎮(zhèn)痛、維持神經(jīng)-內(nèi)分泌環(huán)境相對穩(wěn)定、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用，一方面，通過對HPA軸各激素水平的調(diào)節(jié)，反作用于CNS，影響鎮(zhèn)痛效應(yīng)；另一方面，IL-1、CRH刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生β-EP，引流至淋巴結(jié)時可釋放出大部分β-EP，作用于局部神經(jīng)末梢，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[39-40]。研究顯示，張亞潔等[41]以溫針灸聯(lián)合推拿可有效降低CEH患者的ACTH含量，提高β-EP含量，降低疼痛發(fā)作的頻率、時間及程度，增強鎮(zhèn)痛效應(yīng)，說明β-EP也是中醫(yī)外治法治療CEH的起效靶點之一。

6 對中樞腦響應(yīng)的影響

僅靠局部生物力學(xué)效應(yīng)無法完全解釋中醫(yī)外治法治療CEH的鎮(zhèn)痛起效機制，必定有中樞系統(tǒng)參與其中。通過腦功能磁共振掃描發(fā)現(xiàn)，CEH患者ReHo值升高區(qū)域有雙側(cè)腦區(qū)楔前葉、左側(cè)胼胝體壓部、左側(cè)背側(cè)丘腦、左側(cè)海馬旁回、右側(cè)島葉、右側(cè)枕中回以及雙側(cè)小腦半球，疼痛矩陣區(qū)域受損，導(dǎo)致疼痛信息整合、傳導(dǎo)受損；ReHo值降低區(qū)域有雙側(cè)額上回-額中回-前扣帶回、右側(cè)中央后回、右側(cè)楔前葉-后扣帶回、右側(cè)顳中回、左側(cè)枕下回，長期慢性疼痛導(dǎo)致認(rèn)知功能受損，皮質(zhì)重塑，對疼痛的調(diào)節(jié)能力下降[42]。研究顯示，何秋茂等[43]以4次一指禪推法、扳法治療后，CEH患者腦功能區(qū)雙側(cè)眶直回、雙側(cè)額下回及額中回，雙側(cè)楔葉、雙側(cè)前扣帶回ALFF值增高，說明推拿可通過對大腦皮層-邊緣系統(tǒng)、情緒相關(guān)腦區(qū)的調(diào)控發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

7 討論

綜上所述，中醫(yī)外治法治療CEH的機制主要在于：減輕對顱外痛覺感受組織結(jié)構(gòu)的機械壓迫刺激；抑制疼痛信號產(chǎn)生及在中樞的會聚、傳導(dǎo)；調(diào)控炎性因子以減輕炎性反應(yīng)；調(diào)節(jié)腦血管、血流動力學(xué)，改善腦血管功能紊亂；調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，改善血漿黏度增高帶來的一系列不良反應(yīng)；調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮因子，維持血管正常的舒縮功能，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)；調(diào)節(jié)丘腦-垂體-腎上腺軸、提高β-EP含量以維持神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的穩(wěn)定，增強鎮(zhèn)痛效應(yīng)；提高腦功能區(qū)對疼痛的調(diào)控能力。由此可見，中醫(yī)外治法通過多個靶點作用于CEH患者，起到多米諾骨牌般的疊加效應(yīng)，臨床療效顯著。

結(jié)合臨床實際與相關(guān)研究，現(xiàn)階段中醫(yī)外治法治療CEH仍存在一些不足之處，如中醫(yī)外治法種類繁多，許多療法缺乏規(guī)范化的操作標(biāo)準(zhǔn)；未嚴(yán)格遵循隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)的原則——隨機、對照、雙盲、重復(fù)；缺乏規(guī)范統(tǒng)一的臨床療效評判標(biāo)準(zhǔn)；未對臨床試驗進(jìn)行遠(yuǎn)期跟蹤回訪；只注重相關(guān)指標(biāo)研究，未深挖其背后作用機理；未重視經(jīng)穴特異性對實驗研究、臨床研究的影響；真實世界研究中，中醫(yī)外治法治療CEH是多靶點、多通路、多系統(tǒng)、多因素共同作用的結(jié)果，如炎性因子、β-EP、FIB、HPA軸、卡壓的神經(jīng)、局部軟組織的壓迫等均介導(dǎo)了炎性反應(yīng)，但在實際研究中未將不同系統(tǒng)對同一因素的影響進(jìn)行有效串聯(lián)，缺乏對調(diào)控機制的整體宏觀把握；機制研究層面較淺，缺乏中樞神經(jīng)系統(tǒng)、信號通路、基因蛋白組學(xué)等方面的研究。因此，規(guī)范中醫(yī)外治法的臨床操作，開展大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床RCT試驗，統(tǒng)一臨床療效評判標(biāo)準(zhǔn)是今后中醫(yī)外治法治療CEH臨床研究的趨勢；加強中樞神經(jīng)系統(tǒng)、信號通路等方面的實驗研究，對不同的機制作用靶點進(jìn)行有效串聯(lián)是未來中醫(yī)外治法治療CEH實驗研究的趨勢；重視病理生理學(xué)、病因?qū)W研究以提高患者生活質(zhì)量與遠(yuǎn)期臨床療效，為臨床治療提供強力支撐，此為未來研究的主要方向。