姚鴻雁

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000

抗凝藥物是臨床常用藥物，用于防治血栓栓塞性疾病，但在臨床應(yīng)用時(shí)需要綜合考慮抗凝治療收益性及潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)［1］。既往臨床多選用維生素K拮抗劑進(jìn)行抗凝治療，主要是凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ等依賴維生素K進(jìn)行合成，此時(shí)采用維生素K拮抗劑可發(fā)揮顯著的抗凝效果，但會(huì)影響蛋白C、蛋白S等合成過(guò)程，故存在一定的藥物不良反應(yīng)，且出血風(fēng)險(xiǎn)增加［2-3］。近些年來(lái)，傳統(tǒng)抗凝劑已無(wú)法滿足臨床治療需求，并推動(dòng)了新型抗凝劑的研發(fā)及應(yīng)用。目前，我國(guó)上市的新型口服抗凝藥物，包括希美加群（Ximelagatran，已撤市）、達(dá)比加群酯（Dabigatran）、利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（APixaban），藥物靶點(diǎn)單一，可直接發(fā)揮抗凝效果，便于長(zhǎng)期口服，出血風(fēng)險(xiǎn)性低、抗凝效果好、用藥方案簡(jiǎn)單，而且抗凝期間，無(wú)需監(jiān)測(cè)患者長(zhǎng)期凝血功能變化，可顯著提高長(zhǎng)期抗凝治療效果［4-5］。但要注意的是，新型口服抗凝藥物半衰期短，擅自停用或漏服，會(huì)增加血栓栓塞性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6］。因此，本文就分析新型口服抗凝藥物的藥動(dòng)學(xué)特性及其臨床應(yīng)用案例情況，以此為臨床應(yīng)用提供參考，現(xiàn)闡述如下。

藥動(dòng)學(xué)特性

與華法林比較，口服新型抗凝藥物后，能迅速恢復(fù)最大的抗凝作用；藥物半衰期短，每日口服用藥1～2次；藥理作用穩(wěn)定且安全，無(wú)需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），無(wú)需調(diào)整藥物劑量；與食物、其他藥物間的作用影響小［7］。

1、希美加群

希美加群作為首個(gè)口服抗凝藥物，屬于直接凝血酶抑制劑，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)代謝后可轉(zhuǎn)化為美拉加群，從而發(fā)揮抗凝作用。該藥生物利用度在20%左右，服藥后達(dá)峰時(shí)間2 h，藥物半衰期4～5 h，80%藥物成分是經(jīng)腎臟排泄。但該藥容易引起肝損害，甚至?xí)T發(fā)急性肝功能衰竭，危及患者生命安全，故其應(yīng)用受到一定局限，已不在我國(guó)市場(chǎng)上使用。

2、達(dá)比加群酯

達(dá)比加群酯是直接性凝血Ⅱa因子抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，口服由胃腸吸收，并轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，有直接抗凝活性作用［8］。在酸性環(huán)境下，達(dá)比加群酯可徹底溶解與吸收，當(dāng)pH＞4.0時(shí)，該藥幾乎不容易被溶，其生物利用度在5%左右，達(dá)峰時(shí)間2 h，藥物半衰期14～17 h，藥物作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，80%藥物經(jīng)腎臟排泄［9］。值得注意的是，由于達(dá)比加群酯主要依賴腎臟排泄，對(duì)血肌酐清除率降低、腎功能損傷患者，會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)達(dá)比加群酯半衰期，影響藥物效果，增加藥物不良反應(yīng)。因此達(dá)比加群酯藥物劑量需依據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整，對(duì)重度腎臟功能不全者（肌酐清除率＜15 ml∕min），不建議采用達(dá)比加群酯治療。另外，達(dá)比加群酯是P-糖蛋白的作用底物，當(dāng)與P-糖蛋白或誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，會(huì)改變達(dá)比加群酯生物利用度，故對(duì)嚴(yán)重肝病或活動(dòng)性出血患者，臨床不推薦采用達(dá)比加群酯治療。

3、利伐沙班與阿哌沙班

利伐沙班與阿哌沙班是一種凝血Ⅹa因子抑制劑，主要是對(duì)凝血瀑布中單個(gè)凝血因子進(jìn)行抑制而發(fā)揮抗凝作用，通過(guò)對(duì)游離型或血栓結(jié)合型的Ⅹa因子進(jìn)行抑制，減少體內(nèi)凝血酶生成，對(duì)機(jī)體正常的生理性止血功能影響?。?0］。Ⅹa因子位于凝血瀑布的上游，是一種凝血過(guò)程的門控因子，抑制1分子Ⅹa因子是抑制Ⅱa因子的一千倍［11］。而采用Ⅱa因子抑制，在停藥后凝血酶濃度波動(dòng)大，可能是撤藥后凝血酶生成反跳，導(dǎo)致血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。Ⅹa因子抑制后再停藥，可減小對(duì)凝血酶的波動(dòng)影響，血栓復(fù)發(fā)率也明顯減?。?2］。此外Ⅹa因子抑制劑具有特異性功能，不會(huì)對(duì)蛋白C系統(tǒng)產(chǎn)生影響。其中利伐沙班生物利用度在80%～100%，口服2～4 h后血漿藥物濃度即能達(dá)到峰值，藥物半衰期在5～9 h，老年人半衰期延長(zhǎng)至12～14 h［13］。利伐沙班生物利用度受藥物劑量影響，當(dāng)患者空腹口服藥物10 mg后，該藥生物利用度高達(dá)100%，若藥物劑量為15 mg或20 mg時(shí)，可在餐時(shí)服用，以此可提高藥物生物利用度66%。但因1∕3的利伐沙班代謝以原形依賴于腎臟代謝，若患者腎功能不全會(huì)延長(zhǎng)其清除速度，導(dǎo)致藥物劑量不斷蓄積，因此對(duì)中重度腎功能不全者，需謹(jǐn)慎使用利伐沙班［14］。而且利伐沙班與血漿蛋白結(jié)合率超過(guò)90%，無(wú)法被血液透析清除，故臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)有效評(píng)估患者腎功能，謹(jǐn)慎選擇抗凝藥物。阿哌沙班生物利用度高（34%～88%），口服2～3 h后血漿濃度即能達(dá)到峰值，藥物半衰期為8～15 h，主要是經(jīng)肝臟代謝，但仍有將近1∕3的藥物是以腎臟清除，通常阿哌沙班代謝過(guò)程不受腎功能影響，但對(duì)重度腎功能障礙、中重度肝臟疾病者，不建議應(yīng)用［15］。

新型口服抗凝藥物的臨床研究證據(jù)

1、非瓣膜病房顫

房顫患者是否經(jīng)長(zhǎng)期抗凝治療，需要綜合評(píng)估卒中及系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，其臨床應(yīng)用指征：（1）房顫并非因人工機(jī)械瓣置換術(shù)導(dǎo)致；（2）輕度二尖瓣狹窄房顫者。對(duì)兩類瓣膜病房顫患者，不宜采用達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班作為長(zhǎng)期抗凝治療藥物［16］。2015年歐洲指南建議為了降低卒中及系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可選擇達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等抗凝藥物［17］。邢宇和栗印軍［18］證實(shí)利伐沙班、達(dá)比加群酯對(duì)高齡非瓣膜性房顫患者的抗凝效果相近，且不良反應(yīng)、出血事件均低于華法林。陳艷梅等［19］表明適量利伐沙班和達(dá)比加群酯適用于高齡非瓣膜病性房顫患者，藥物作用安全、高效，但容易出現(xiàn)皮膚黏膜出血，需高度重視。因此，我們?cè)谶x擇抗凝藥物時(shí)，要綜合考慮患者的年齡、體質(zhì)量、腎臟功能，考慮患者可能存在的其他疾病，以及正在服用的藥物。

2、靜脈血栓栓塞癥

新型口服抗凝藥物明顯改變了靜脈血栓栓塞癥的傳統(tǒng)抗凝方案，且出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。趙紫楠等［20］建立系統(tǒng)性評(píng)價(jià)證實(shí)利伐沙班與阿哌沙班對(duì)預(yù)防骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的有效性明顯高于低分子肝素。McBane等［21］研究數(shù)據(jù)顯示，癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞患者經(jīng)阿哌沙班治療后，未發(fā)生出血事件，低分子肝素出血事件發(fā)生率為1.0%，靜脈血栓栓塞癥復(fù)發(fā)率為0.7%，低分子肝素復(fù)發(fā)率為6.3%。Marshall等［22］設(shè)計(jì)隨機(jī)試驗(yàn)，服用利伐沙班可減少?gòu)?fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞癥。因此，我們對(duì)靜脈血栓栓塞癥的防治，可采用新型口服抗凝藥物，我們?cè)谑褂脮r(shí)，需綜合考慮患者具體情況，排除需要溶栓治療者、其他抗凝治療指征者、出血傾向高者，以及伴有肝臟疾病者與哺乳期妊娠期女性等。因此對(duì)于不符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的患者，建議采用傳統(tǒng)抗凝藥物。對(duì)惡性腫瘤相關(guān)的靜脈血栓栓塞癥患者，低分子肝素單藥抗凝仍是一線方案，但可將新型抗凝藥物作為備選方案［23］。

3、急性冠脈綜合征

在預(yù)防急性冠脈綜合征時(shí)，臨床常采用雙聯(lián)抗血小板方案是預(yù)防再次血栓事件的基石，并作為二級(jí)預(yù)防方案。但血小板及凝血酶途徑是冠脈血栓形成的基礎(chǔ)，在雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)，需要聯(lián)合抗凝藥物共同治療。周元等［24］發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)合并冠心病冠狀動(dòng)脈介入治療患者經(jīng)達(dá)比加群酯治療后的栓塞事件發(fā)生率為8.9%，低于華法林的17.8%，出血事件也低于華法林。Khan等［25］在急性冠脈綜合征患者的抗血小板治療中添加新型口服抗凝劑后，臨床出血風(fēng)險(xiǎn)低，心肌梗死、卒中等不良事件發(fā)生低。Sycheva等［26］證實(shí)新型口服抗凝劑聯(lián)合抗血栓治療急性冠脈綜合征后房顫患者，其出血安全性高于華法林，且更能有效預(yù)防缺血事件，并能提高患者治療依從性。因此急性冠脈綜合征患者血栓預(yù)防時(shí)，采用抗凝藥物與抗血小板藥物相聯(lián)合，起到一定的血栓預(yù)防效果。我們?cè)诓捎眯滦涂诜鼓幬飼r(shí)，綜合考慮患者病情、合并癥，選擇合理的抗凝、抗栓治療方案。

特殊人群的臨床應(yīng)用

1、肝功能受損

肝臟是藥物清除、代謝的主要途徑，而且肝臟疾病會(huì)影響機(jī)體凝血功能，誘發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)龠M(jìn)血栓形成。同時(shí)肝功能受損會(huì)影響肝臟清除及藥物代謝過(guò)程，且新型口服抗凝藥物需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，此時(shí)在口服抗凝藥物時(shí)，需要定期監(jiān)測(cè)患者肝功能變化［27］。加之新型口服抗凝藥物血藥濃度隨著肝功能惡化而增加，因此肝功能嚴(yán)重?fù)p傷（Child-Pugh C級(jí)）患者不宜使用。Child-Pugh B級(jí)患者也不宜使用利伐沙班，并謹(jǐn)慎使用達(dá)比加群酯、阿哌沙班等藥物［28］。

2、腎功能損傷

達(dá)比加群酯藥物代謝是通過(guò)腎臟清除（清除率超過(guò)80%），若患者腎功能中、重度不全，或肌酐清除率每分鐘在30～50 ml、或低于＜30 ml，此時(shí)藥物清除率低，會(huì)顯著增加體內(nèi)血藥濃度［29］。故對(duì)重度腎功能不全者禁止使用達(dá)比加群酯，對(duì)中度患者可相應(yīng)降低達(dá)比加群酯的使用劑量，并每年評(píng)估1次腎功能。對(duì)重度腎功能不全者謹(jǐn)慎使用利伐沙班10 mg，并調(diào)整阿哌沙班的劑量。

3、老年患者

隨著年齡的增長(zhǎng)，患者伴隨著不同程度的免疫功能減退、生理機(jī)能降低、多臟器功能衰退等，明顯影響藥物治療效果，甚至?xí)黾踊颊邔?duì)所有新型口服抗凝藥物的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［30］。因此老年患者服用新型口服抗凝劑時(shí)，需要準(zhǔn)確評(píng)估患者腎功能，尤其是年齡＞75歲經(jīng)達(dá)比加群酯治療患者及年齡＞80歲經(jīng)阿哌沙班治療的患者，需要及時(shí)測(cè)定肌酐清除率，合理應(yīng)用藥物。

總結(jié)與展望

與華法林比較，新型口服抗凝藥物有諸多應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，口服方便、抗凝效果好、出血風(fēng)險(xiǎn)低，并在臨床應(yīng)用日益增加。從藥動(dòng)學(xué)角度看來(lái)，Ⅹa因子抑制劑的抗凝藥物更好且更安全。但新型口服抗凝藥物臨床應(yīng)用時(shí)間短，缺乏有效的逆轉(zhuǎn)抗凝作用的藥物，對(duì)需要腎功能排泄患者，需要適當(dāng)調(diào)整藥物劑量，用藥費(fèi)用高，且在短期內(nèi)無(wú)法代替?zhèn)鹘y(tǒng)抗凝藥物。但新型口服抗凝藥物所具備的優(yōu)勢(shì)藥理作用，對(duì)新型口服抗凝藥物的研究及進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可為抗凝治療帶來(lái)新的思路及方向。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突