邢文文，王相東，譚從娥，王郁金，閆穎，段海峰，陳靜，劉奇

1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是以餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹部燒灼感為主要癥狀，無明顯器質性病變的慢性或反復發(fā)作性胃腸疾病［1］。我國FD的臨床發(fā)病率很高，為18%～45%，在消化科就診的比例為20%～50%。該病雖然沒有明顯的器質性病變，但癥狀遷延難愈，容易反復，嚴重影響了患者的生活質量和身心健康［2］。

FD的病理生理學機制復雜，其發(fā)病是胃腸動力障礙、內臟高敏感性、腸道菌群失調、腸-腦軸功能紊亂、精神情志因素或幽門螺桿菌感染、腸道菌群失調等多因素綜合作用的結果［3-5］。社會工作生活節(jié)奏的日益加快，醫(yī)學生物模式的轉變，精神情志因素與FD的關系日漸受到研究者的重視。FD是典型的消化系統(tǒng)身心疾病［6］。研究證實，精神心理因素是引發(fā)胃腸道不適的重要因素［7］，精神心理壓力過大可影響胃分泌、屏障功能及內臟敏感性和黏膜血流量等各種胃腸道功能，導致FD發(fā)生［8］。同時精神情志異?？捎绊懩X-腸軸傳遞，使下丘腦及邊緣系統(tǒng)失衡，從而導致胃腸收縮傳導異常，出現腹脹、噯氣等胃排空障礙的消化不良癥狀［9］。FD相關中樞機制研究中發(fā)現，FD患者存在大腦結構和相應腦區(qū)的改變［10］。中醫(yī)學強調形神統(tǒng)一，認為情志異常變化是影響臟腑氣機、導致疾病發(fā)生的重要病理因素。本文將結合傳統(tǒng)中醫(yī)理論和現代西醫(yī)認識，探討情志與FD發(fā)病的相關性及其研究進展。

1 “肝失疏泄”是FD的重要病機

中醫(yī)認為，情志致病者，氣病居多，郁占首位，郁先傷肝，致肝失疏泄?！堆C論》曰：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木以疏泄之，而水谷乃化。”肝失疏泄，一則導致膽汁分泌排泄障礙，脾胃之氣升降失常，脾胃納運失司，導致胃腸病證的發(fā)生；一則可致情志改變，出現急躁易怒、煩躁不安等肝疏泄太過或情志抑郁、悶悶不樂等肝疏泄不及的表現。

從病理解剖學角度分析，FD多無明確的病理改變，常因患者焦慮、憂愁等情緒變化刺激自主神經系統(tǒng)，引起胃腸功能異常，導致一系列胃腸不適癥狀出現［11］。這與情志異常導致肝失疏泄，影響脾胃氣機升降，進而致病的觀點相吻合。根據FD的主要癥狀和相關臨床表現，可將其歸于“胃脘痛”“痞滿”“嘈雜”等病癥的范疇。該病病位在胃，涉及肝脾。若情志不暢，氣機失于條達，郁滯于內，傷肝犯脾，致胃腸傳導失司，則表現出胃脘痞滿、疼痛，不思飲食，噯氣、反酸等一系列FD常見癥狀。肝失疏泄與情志不遂互相影響，更易加重各種胃腸不適癥狀，形成惡性循環(huán)。研究顯示，肝氣郁結可導致胃動力障礙［12］，采用疏肝理氣的方法治療FD，可調節(jié)患者胃腸激素、神經肽S受體1、腦腸肽SP、應激蛋白HSP的表達水平，通過增強胃腸蠕動、減輕應激損傷等途徑提高臨床療效［13］。疏肝理氣法可上調SCF／ckit信號通路相關蛋白表達，以促進胃腸動力［14］；可調控CREB／BDNF信號通路相關蛋白表達，以改善FD胃腸動力障礙及抑郁狀態(tài)［15］；可通過腦-腸軸系統(tǒng)調節(jié)血清腦腸肽的變化，調控神經內分泌網絡的功能狀態(tài)，改善FD患者的胃腸癥狀和精神情緒異常。有臨床研究證實，疏肝理氣法能夠明顯改善FD患者胃腸道癥狀，調節(jié)患者精神心理負擔［16-17］。所以，肝失疏泄是FD的重要病機，并與情志失調因素相互影響。

2 精神心理因素在FD發(fā)病中的作用

根據羅馬Ⅳ標準，FD是一種腦-腸互動異常的疾病［18-19］。研究證實，腦-腸互動紊亂是FD發(fā)病的核心機制［20］，腦-腸軸與胃腸動力、內臟高敏、胃腸道免疫［21］、腸道微生態(tài)［22］等胃腸功能相互影響，尤其是與精神心理因素密切相關［23］。情緒應激信息可通過中樞神經系統(tǒng)的信號干預，影響胃腸功能和癥狀感知。反之，胃腸道信號又進入中樞，影響情緒調節(jié)神經環(huán)路的生理過程，產生或加重負性情緒癥狀，形成惡性循環(huán)，最終導致胃腸道功能性和／或器質性病變發(fā)生。

精神心理因素可通過腦-腸軸影響內臟敏感性、刺激相應腦區(qū)、調節(jié)腦腸肽分泌等途徑引起的胃腸動力障礙和異常感覺，從而參與對FD的調控。研究顯示，精神心理因素可通過促進肥大細胞脫顆粒［24］、影響神經遞質和受體表達及引發(fā)大腦皮層功能改變、干擾中腦感覺核團工作狀態(tài)［25］等途徑導致內臟高敏感。精神心理因素可刺激并破壞大腦邊緣葉和下丘腦之間的平衡［26］，擾亂植物神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)等［27］，引起相應的胃腸道癥狀。精神心理因素可引發(fā)自主神經功能失調，通過影響腸固有神經的功能，引起胃腸道平滑肌張力和運動狀態(tài)變化［28-29］。精神心理因素可通過腦-腸軸以調控胃腸道的運動［30］，調節(jié)內臟感覺，或通過調節(jié)胃動素、胃泌素、瘦素、生長抑素等腦腸肽的分泌與釋放，影響調控胃腸道的動力［31-33］，引起胃腸運動障礙或內臟感覺異常，導致消化不良癥狀［34］。精神心理因素可通過刺激HPA軸釋放激素，影響腦-腸肽的變化，影響FD患者的胃腸道動力及內臟敏感性［35-36］。研究認為，存在于胃腸道的5-羥色胺參與機體神經內分泌網絡的調控，可激活相關受體以調節(jié)胃腸動力，并影響內臟敏感性，是功能性胃腸病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)［37-38］，但5-羥色胺作為神經遞質同時存在于中樞，參與情緒調節(jié)［39］。5-羥色胺與FD發(fā)病關系密切，其功能異常既可使內臟高敏而出現消化道不適癥狀，又能產生緊張、焦慮、抑郁等異常情緒表現［40］。研究報道顯示，抑郁、焦慮、緊張等負性情緒與FD的發(fā)生發(fā)展及癥狀嚴重程度關系密切。在我國FD患者中，抑郁和焦慮比例分別為15%～58%［41］，且胃腸癥狀的嚴重程度與抑郁、焦慮的評分呈正比［42］。FD與精神心理障礙的共病率較高，不良生活事件可作為FD發(fā)生的獨立危險因素，不同程度地影響患者的治療和生活質量［43］，同時聯(lián)合抗焦慮、抑郁的藥物可緩解胃腸動力障礙、改善內臟高敏和精神心理狀態(tài)，有效提升FD的臨床療效［44-45］。綜上，精神心理因素可通過多種途徑引發(fā)胃腸道功能紊亂和內臟高敏，是FD發(fā)生發(fā)展的重要病理機制。

3 邊緣系統(tǒng)相關腦區(qū)與FD發(fā)生的中樞病理機制

邊緣系統(tǒng)是由邊緣葉和與其密切聯(lián)系的皮質下結構組成，主要包括扣帶回、海馬結構、海馬旁回、杏仁核、隔核、上丘腦、下丘腦、背側丘腦前核和中腦被蓋等。邊緣系統(tǒng)是內臟的高級整合中樞［46］，可以將胃腸神經元傳入神經信號經海馬傳至下丘腦等高位中樞［47］，整合后通過下行纖維及下丘腦-垂體神經體液調節(jié)內臟活動及腺體的分泌［48］，實現邊緣系統(tǒng)調控胃腸道感覺和運動的重要作用［49］。同時邊緣系統(tǒng)也是情緒調控中心，在調節(jié)情緒及睡眠、社會行為、學習記憶等相關的心理活動中發(fā)揮重要作用。通過邊緣系統(tǒng)廣泛的纖維聯(lián)系，可使中樞對情緒刺激的感覺產生高敏，并引發(fā)相應的后續(xù)反應，出現胃腸系統(tǒng)感覺和功能失調。

3.1 與調控胃腸道密切相關的邊緣系統(tǒng)腦-腸軸在調節(jié)消化系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)及整合胃腸系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用［50-51］。腦-腸互動的異常，能導致胃腸道功能紊亂和內臟高敏。一般認為，FD的中樞病理神經機制與腦-腸軸調節(jié)障礙相關，調控腦-腸軸功能活動可調節(jié)相關腦腸肽分泌，改善FD癥狀［52］。腦功能成像技術的發(fā)展，為FD的中樞機制研究提供了客觀、可視化的手段。邊緣系統(tǒng)和前額皮質參與了腦-腸互動［53］，影響前扣帶、杏仁核、海馬、腦島及前額等腦區(qū)的功能和結構改變［54］。在靜息狀態(tài)下，FD患者會出現以邊緣系統(tǒng)、前額皮質、顳頂葉等腦區(qū)部位異常變化為主的整體大腦功能網絡異常［55］?？蹘Щ貐⑴c胃腸道運動、情緒調控及認知處理，是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分。腦島作為腦-腸軸信息溝通的關鍵部位［56］，整合內臟和情緒信息，在胃腸道運動、感知疼痛和情感處理中發(fā)揮重要作用。在分析FD患者和健康人中樞差異時發(fā)現，FD患者腦島的靜息態(tài)神經活動以及與其他腦區(qū)間的功能連接明顯高于正常人群，且這一表現可同時見于FD兩種不同的亞型中［57-58］。同時腦島的分數低頻振蕩幅值亦存在明顯異常［59］。丘腦作為感覺傳導的中轉站，可傳入處理器官及外周疼痛信號，參與內臟活動調節(jié)。此外，研究者們采用PET-CT研究發(fā)現，靜息狀態(tài)下的FD患者會出現前扣帶回、島葉、下丘腦、雙側丘腦的腦區(qū)葡萄糖代謝增高。這些以邊緣系統(tǒng)為主的腦區(qū)葡萄糖代謝變化與FD的嚴重程度相關［60］。上述多項研究均證實，FD患者會表現出邊緣系統(tǒng)中的扣帶回、腦島、丘腦等相關腦區(qū)的結構功能及代謝的變化［61］，邊緣系統(tǒng)-大腦的異?；钴S是FD腦功能活動的主要病理特征。而這些變化腦區(qū)不僅與調控胃腸道運動密切相關，更是涉及情感、認知的處理和調節(jié)，為胃腸道功能易受到情緒狀態(tài)、心理社會因素的影響這一觀點提供客觀依據，也為調節(jié)腦-腸互動治療FD提供有力證據。

3.2 與調控情緒密切相關的邊緣系統(tǒng)邊緣系統(tǒng)亦是情緒管理的重要腦區(qū)。以前扣帶、后扣帶、腦島、杏仁核、小腦等為主的腦區(qū)參與了FD患者的情緒產生和調控過程［62］。前扣帶、中扣帶、腦島和額葉是FD癥狀發(fā)展和焦慮抑郁等相關負性情緒相互作用的關鍵腦區(qū)［63］。具有負性情緒明顯的FD患者，其中腦導水管周圍灰質與前扣帶回、楔前葉、尾狀核的功能連接亦會發(fā)生變化［64］。廣泛焦慮狀態(tài)患者在完成情緒任務時亦會出現以邊緣系統(tǒng)和額葉為中心的相關腦區(qū)功能交流異常［65］，右側前扣帶回局部一致性地明顯降低可見于首發(fā)的抑郁癥患者［66］。而以扣帶回、頂葉、額葉等默認網絡腦區(qū)的異常變化可見于重度抑郁癥患者［67］。這些精神疾病與FD在中樞病理特征上均呈現了以“邊緣系統(tǒng)”為主的腦區(qū)變化。有研究者提出，這些異常激活的腦區(qū)與調節(jié)精神情志的中樞5-羥色胺能通路有重疊，進一步表明FD的發(fā)生發(fā)展過程與精神情志因素變化關系密切。fMRI顯示，與健康人相比，FD患者邊緣系統(tǒng)、島葉和前額葉的腦區(qū)功能活動有差異，扣帶回及前額葉等區(qū)域的同步一致性功能活動越活躍，其抑郁癥狀越嚴重［63］。FD癥狀較重階段，負性情緒對前扣帶回等腦區(qū)活動的影響更明顯［68］。FD患者大腦分布區(qū)域的前額葉、后扣帶回及頂葉下皮質均少于健康者，這些腦內結構功能的紊亂與焦慮抑郁情緒有關［69］。FD作為典型的身心疾病，會出現與情緒調控密切相關的扣帶回、島葉、額葉的腦區(qū)變化。邊緣系統(tǒng)作為“內臟腦”，調節(jié)胃腸道感覺運動、調控情緒變化，是FD的重要中樞相應腦區(qū)。

4 FD證候客觀化研究

不同證型的FD患者存在胃腸道及精神心理因素的差異。參照《功能性消化不良中西醫(yī)結合診療共識意見（2017年）》將FD分為脾虛氣滯證、肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛寒證、寒熱錯雜證等5種不同證候類型［70］。研究顯示，與肝胃不和型FD相比，脾虛氣滯型FD患者尼平消化不良指數的評分顯著增高，腦腸肽Ghrelin水平顯著降低［71］；與脾虛氣滯證及脾陽虛證患者比較，脾虛濕阻證的FD患者最大飲入量降低，近端胃、遠端胃半排空時間延長［72］。不同證型FD患者采用抑郁、焦慮、生活質量調查等量表進行評分，肝氣郁結證組精神心理障礙比例最高、生活質量評分明顯降低［73］。以上研究均證實，不同證型FD患者在消化不良癥狀、生活質量、情感狀態(tài)及血漿腦腸肽方面均存在差異。

以邊緣系統(tǒng)為主的腦區(qū)可能是不同證型FD患者腦功能活動的主要差異腦區(qū)?，F代研究認為，以肝失疏泄、脾失健運為基本病機的疾病可表現以腦-腸軸功能紊亂為主的病理變化［74］，即腦腸肽這一直接參與胃腸功能及情緒調節(jié)的物質可視為肝脾相關的現代生物化學物質基礎。邊緣系統(tǒng)在腦-腸軸中處于核心地位，參與腦-腸神經網絡聯(lián)系［75］，可影響胃腸道功能，同時參與認知功能及情緒處理［76］，是調控胃腸道與情感反應的高級整合中樞，其調控功能與“肝主疏泄”生理功能可能一致。研究顯示，針刺肝經原穴太沖可引起前額葉、扣帶回為主的邊緣系統(tǒng)和皮層下結構的激活［77］。在肝氣郁結證與腎陽虧虛證心理性勃起功能障礙（erectile dysfuntion，ED）患者腦功能活動差異研究中，肝氣郁結型ED可出現腦島、扣帶回、尾狀核、額眶區(qū)等腦區(qū)的腦功能活動增高，二者靜息狀態(tài)腦功能活動差異性腦區(qū)主要集中在情緒與認知相關腦區(qū)［78］。因此，在FD是否伴有肝氣郁結不同證型的辨識中，可能也會呈現以邊緣系統(tǒng)為主的不同腦區(qū)變化，基于腦功能成像技術進一步研究FD不同證型腦功能變化，有助于明確不同證型FD的中樞機制，為中醫(yī)“證”的客觀化研究提供了新的思路與借鑒。

5 結語

FD是由生物-心理-社會綜合因素引起的胃腸道與腦互動異常的疾病。肝氣郁滯可引起腦-腸軸功能失衡，引發(fā)胃腸動力和感覺異常。從中醫(yī)學、現代醫(yī)學角度分析，情緒-心理因素在FD的發(fā)生、進展和持續(xù)中的重要作用已基本形成共識。從肝論治、調暢氣機，配合抗焦慮抑郁藥物，中西醫(yī)并重，改善與糾正FD患者的精神心理狀態(tài)已成為治療FD的重要方面。

研究證實，精神心理因素可能通過腦-腸軸引起FD患者大腦結構、功能及其皮層代謝的改變。目前，FD主要異常腦區(qū)集中在扣帶回、島葉、丘腦等與調控胃腸運動和情緒密切相關的部位。這也為臨床治療過程注重調整患者的情緒和心理狀態(tài)，以改善臨床療效提供了客觀依據。神經影像技術的發(fā)展更加深入地闡明FD中樞機制，為FD中醫(yī)證型的客觀化研究提供依據和方向。但腦神經活動是多維的，FD的中樞病理機制并不是完全獨立的。FD患者大腦結構的改變是FD發(fā)生發(fā)展的結果，還是存在這些腦結構變化的患者更容易罹患FD？FD與中樞神經之間的雙向調節(jié)機制有待于進一步研究，如何更好地應用神經影像、代謝組學、基因組學等現代技術，整合邊緣系統(tǒng)與大腦情緒和內臟感覺、運動的相關腦區(qū)網絡，進一步挖掘不同證型FD中樞響應的靶向腦區(qū)，有望成為今后探討FD防治機制的重要研究方向。