常淼，李育軍

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，山西 太原 030000)

聲帶白斑是耳鼻咽喉頭頸外科常見的疾病之一，是指發(fā)生在聲帶黏膜、非特殊感染引起的不易擦去的白色病灶。十九世紀(jì)八十年代，聲帶白斑被認(rèn)為是類似于聲門惡性腫瘤的“白色瘢痕”。1922年，Jackson提出癌前狀態(tài)可能先于喉癌出現(xiàn)，且認(rèn)為聲帶白斑是一種癌前病變。此后，隨著人們對(duì)聲帶白斑認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深以及病理學(xué)的不斷發(fā)展，明確了聲帶白斑是一種臨床描述性疾病，可表現(xiàn)為增生伴或不伴角化病、輕度不典型增生、中度不典型增生、重度不典型增生、原位癌或浸潤(rùn)性癌等病理特征，并進(jìn)一步認(rèn)為聲帶白斑是一種具有癌變可能的進(jìn)展性疾病。如何盡早地發(fā)現(xiàn)和治療疾病，并防止聲帶白斑的惡性轉(zhuǎn)化成為了學(xué)者們一直關(guān)注的焦點(diǎn)，引起了學(xué)者們的廣泛興趣。

聲帶白斑的治療一般以預(yù)防癌變?yōu)橹?，主要包括去除可能的危險(xiǎn)因素(如不良生活習(xí)慣、胃食管反流病等)、外科手術(shù)治療、放療、光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)、化學(xué)治療等。但是對(duì)于何種治療方法的治療效果最佳，目前尚未達(dá)成共識(shí)，本文旨在通過總結(jié)和比較各種治療方式對(duì)于聲帶白斑的治療效果，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 保守治療

研究表明超過1/3的聲帶白斑患者術(shù)后病理顯示單純性白斑或者無異型增生，造成了聲帶白斑的過度治療。因此，聲帶白斑保守治療的標(biāo)準(zhǔn)仍值得臨床醫(yī)生思考。聲帶白斑的保守治療主要包括對(duì)生活方式的改善(比如戒煙限酒、良好的作息習(xí)慣、適當(dāng)用聲)、嗓音訓(xùn)練，激素霧化以及對(duì)存在咽喉反流的患者給予抑酸藥物治療等。

Li等將178例患者的聲帶白斑按照形態(tài)學(xué)分為平坦光滑、突出光滑、粗糙3個(gè)亞型，每個(gè)亞型均有患者接受保守治療(包括休聲、去除不良用聲習(xí)慣、伴有反酸患者抑酸治療以及中成藥物治療等)或CO激光手術(shù)治療，并進(jìn)行密切隨訪，研究結(jié)果表明，光滑型聲帶白斑患者經(jīng)保守治療治愈率為77.8%，且未見復(fù)發(fā)，證明了保守治療對(duì)于聲帶白斑的應(yīng)用價(jià)值。Ma等根據(jù)角化聲帶黏膜鱗狀上皮病變的形態(tài)學(xué)特征，選擇21例單純炎性聲帶白斑患者以布地奈德霧化，經(jīng)過1～2個(gè)月的治療后病變消失，嗓音也得到了恢復(fù)。但是根據(jù)目測(cè)聲帶白斑的粗糙度判斷是否行保守治療的方法仍舊不夠精確，缺乏統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，且不同年資的醫(yī)生對(duì)于是否需要行手術(shù)治療有不同的見解。2018年專家共識(shí)表明，對(duì)于單純性增生、輕中度非典型增生的患者可保守治療并密切隨訪，對(duì)于發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者需要及時(shí)手術(shù)治療，對(duì)于重度非典型增生及原位癌、浸潤(rùn)性癌患者，需要盡早行手術(shù)治療。這一共識(shí)對(duì)于臨床上聲帶白斑保守治療的選擇具有重要的指導(dǎo)意義，在很大程度上避免聲帶白斑的過度治療。

2 手術(shù)治療

因聲帶白斑具有惡性轉(zhuǎn)化的傾向，聲帶白斑重度不典型增生及已經(jīng)癌變的患者需要積極手術(shù)治療。激光外科出現(xiàn)之前，冷切除一直是喉外科治療的主要手段，但是冷切除術(shù)后常有瘢痕形成，這對(duì)于聲帶病變來說是非常不利的。若病損較大，采用傳統(tǒng)的外科手術(shù)切除方法可能會(huì)產(chǎn)生較大的創(chuàng)面，瘢痕攣縮可能會(huì)造成功能障礙。而激光治療因其操作簡(jiǎn)單、出血少、手術(shù)視野好、患者痛苦小、術(shù)后瘢痕小、術(shù)后恢復(fù)快等獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，受到越來越多的重視。其中CO激光的基本原理是局灶性的光熱作用，通過光熱作用，產(chǎn)生光碳化、光氣化以及光凝固作用，使得靶細(xì)胞凝固性壞死，從而達(dá)到手術(shù)切割效果；光血管溶解性激光則是通過氧合血紅蛋白發(fā)色團(tuán)引起血管內(nèi)凝血從而改變病變所在位置的血液供應(yīng)，使得病變消退。以下就各種激光治療方法展開討論。

2.1 CO2激光手術(shù)治療

激光顯微外科出現(xiàn)之后，CO激光成為喉部治療的傳統(tǒng)主力激光。早在20世紀(jì)70年代，Strong等就將CO激光用于喉部?jī)?nèi)鏡手術(shù)治療。CO激光術(shù)的作用原理是使用波長(zhǎng)為10 600 nm的CO激光器吸收目標(biāo)組織中的水分，從而產(chǎn)生局灶性光熱來發(fā)揮作用。

相比較冷器械而言，CO激光有很多優(yōu)點(diǎn)，包括止血能力較強(qiáng)、手術(shù)視野清晰、手術(shù)更加精準(zhǔn)，同時(shí)可以保存更多的解剖結(jié)構(gòu)，提高術(shù)后恢復(fù)效果。另外，有學(xué)者認(rèn)為CO激光治療能有效阻斷疾病的病理進(jìn)展，顯著降低癌前病變的惡性轉(zhuǎn)化率，這對(duì)聲帶白斑的治療有重要意義。盡管人們一直擔(dān)心CO激光由于“熱灼傷”作用可能會(huì)影響手術(shù)切緣、病理結(jié)果以及是否會(huì)造成更深的損傷，但有學(xué)者在對(duì)既往病例的研究中發(fā)現(xiàn)，CO激光與冷器械手術(shù)治療之間在術(shù)區(qū)愈合方面無明顯差異。

Zhang 等比較了CO激光和常規(guī)顯微冷器械手術(shù)對(duì)聲帶良性病變(聲帶息肉)和癌前病變(聲帶白斑)的治療效果。其將聲帶息肉和白斑的患者隨機(jī)分為兩組，一組接受冷器械常規(guī)病變切除，另一組接受CO激光治療。研究表明，對(duì)于良性病變，兩組之間無明顯差異，對(duì)于癌前病變，CO激光治療可以顯著改善聲帶的形態(tài)和術(shù)后發(fā)音質(zhì)量。沈敏等的回顧性病例分析也顯示CO激光治療相較于傳統(tǒng)冷器械手術(shù)更有助于患者術(shù)后嗓音的改善。Yang等回顧性分析了接受經(jīng)口腔激光顯微手術(shù)的聲帶白斑患者，這項(xiàng)研究中有10例(22.7%)復(fù)發(fā)，但在近3年的隨訪中沒有發(fā)現(xiàn)惡變，證明了CO激光切除術(shù)是治療聲帶白斑的有效方法。但由于CO激光的作用原理，只要是有水存在的組織CO激光都可以發(fā)揮作用，這使得CO激光作用于人體時(shí)不具有選擇性，無論表層及深層組織，病變及正常組織均可以被激光消除，并且CO激光治療術(shù)后瘢痕的產(chǎn)生也一直在困擾著耳鼻咽喉外科醫(yī)生，瘢痕的產(chǎn)生使得聲帶黏膜波活動(dòng)變差，術(shù)后嗓音質(zhì)量的提升不夠明顯，這就使得光血管溶解性激光的優(yōu)勢(shì)顯現(xiàn)出來。

2.2 光血管溶解性激光治療

光血管溶解性激光治療為我們提供了一種外科手術(shù)治療的新方法。光血管溶解性激光可以在保留固有層的同時(shí)完全切除或消融病變，幾乎不會(huì)損傷上皮及上皮下血管，并且可以最大限度地減少對(duì)目標(biāo)血管周圍組織的損傷，從而在保持聲帶活動(dòng)度的同時(shí)治愈疾病。即使是一些惡性疾病，經(jīng)光血管溶解術(shù)結(jié)合局部組織切除后也可以對(duì)聲音進(jìn)行基本的保留。研究表明光血管溶解性激光對(duì)于早期聲門癌效果極佳，這些激光將能量集中在位于病變的微循環(huán)中，可使得腫瘤完全消退。常用的光血管溶解性激光有以下兩種，1999年引進(jìn)的585 nm脈沖染料激光(pulsed dye laser,PDL)和后來發(fā)展起來的脈沖磷酸鈦鉀(KTiOPO4,KTP)激光，近年來還新興起了藍(lán)光半導(dǎo)體激光系統(tǒng)(445 nm)。

PDL激光可以通過氧合血紅蛋白發(fā)色團(tuán)引起血管內(nèi)凝血和上皮下微血管的“光血管溶解”，通過改變病變所在位置的血液供應(yīng)而導(dǎo)致病變的消退，這使得患者的嗓音質(zhì)量相較于冷器械和CO激光治療而言得到了顯著提升。研究表明PDL照射不僅改變了炎性細(xì)胞因子和膠原酶的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的修復(fù)和膠原蛋白的產(chǎn)生，還可以顯著下調(diào)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor, CTGF)mRNA和CTGF的表達(dá)。但PDL激光也有不足之處，相比較CO激光而言，PDL因?yàn)楸Ａ袅烁采w的上皮組織，所以很難準(zhǔn)確評(píng)估傳遞到聲帶固有層的能量，這使得手術(shù)深度的把控?zé)o法按預(yù)期進(jìn)行。且由于其極短的脈沖寬度，PDL激光治療往往會(huì)導(dǎo)致血管壁破裂和術(shù)中較多的血液滲出，雖然喉部手術(shù)失血量通常不是問題，但術(shù)中出血會(huì)模糊手術(shù)視野，減慢手術(shù)速度、限制治療精確度，另外適合PDL激光大小的纖維通常對(duì)喉鏡損傷較大，耗材嚴(yán)重。

考慮到PDL激光的缺點(diǎn)，學(xué)者們探索了KTP激光器的使用，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移，這個(gè)波長(zhǎng)比PDL的585 nm波長(zhǎng)更容易被氧合血紅蛋白吸收，同時(shí)可以較大程度地減少出血，因此KTP激光越來越多地應(yīng)用于手術(shù)室，且其對(duì)于聲帶白斑、過度角化和異型增生的治療效果較佳。Zeitels等報(bào)道了KTP激光治療在喉部手術(shù)中的應(yīng)用以來，KTP激光逐漸在耳鼻咽喉科手術(shù)治療中表現(xiàn)出它的優(yōu)勢(shì)，KTP激光器的波長(zhǎng)為532 nm，接近氧合血紅蛋白的系數(shù)峰值之一，其發(fā)射的激光能量被紅細(xì)胞中的氧合血紅蛋白選擇性地吸收。KTP作為一種固體激光器，脈寬變化更大，而且不需要更換染料，與PDL相比，KTP激光加熱血管內(nèi)血液的速度更慢，從而降低了血管壁破裂的風(fēng)險(xiǎn)和光熱損傷的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)使用KTP激光治療聲帶疾病患者術(shù)后動(dòng)態(tài)喉鏡檢查、最大發(fā)聲時(shí)間和嗓音學(xué)指標(biāo)均較術(shù)前有明顯改善。

Mallur等通過前瞻性動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，KTP激光還可以誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMP)的長(zhǎng)時(shí)間表達(dá)，并減少促纖維化介質(zhì)如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的表達(dá)，從而縮小病變范圍。觀察表明，KTP激光比PDL激光更有效、更易于使用，因?yàn)樗鼫p少了異型增生的產(chǎn)生，并且可以幫助不典型增生病變的消退。

Lim等回顧性的分析了經(jīng)CO或者光血管溶解性激光(脈沖染料PDL激光或KTP)治療的70例聲帶白斑患者，發(fā)現(xiàn)接受CO激光治療的患者中，11例(11/14,79%)無復(fù)發(fā)，3例(3/14,21%)表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性聲帶白斑，其中1例(1/14,7%)表現(xiàn)出組織病理學(xué)分級(jí)進(jìn)展；接受血管溶解性激光剝離的患者中，有12例復(fù)發(fā)(12/56,21%)，其中3例(3/56,5%)表現(xiàn)出疾病進(jìn)展。同時(shí)在血管溶解性激光治療組中，術(shù)后語音障礙指數(shù)顯著改善，與CO激光組相比，血管溶解性激光剝離組術(shù)后聲音恢復(fù)更好，疾病進(jìn)展率無顯著差異。因此，血管溶解性激光剝離被認(rèn)為是聲帶白斑的有效治療選擇，具有可比的疾病控制和更好的聲音保留。然而，Lin等研究發(fā)現(xiàn)KTP激光除了增加

MMP

基因的表達(dá)外，也引發(fā)了強(qiáng)烈而短暫的炎癥反應(yīng)。

在過去10余年中，使用KTP激光治療喉部疾病的人數(shù)有所增加，但目前對(duì)是否應(yīng)該重復(fù)激光照射和多少次激光照射治療可以達(dá)到最佳治療效果仍無定論，仍然需要大量的臨床實(shí)踐以及各專家進(jìn)一步的討論和研究，以總結(jié)KTP激光與其他治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)所在，并形成最優(yōu)的治療算法。

無論是CO激光還是PDL激光、KTP激光，均存在體積較大、運(yùn)輸困難、維修昂貴等弊端。一種新的藍(lán)光半導(dǎo)體激光系統(tǒng)(445 nm)最近被批準(zhǔn)用于治療耳鼻咽喉科疾病?；诙O管技術(shù)，藍(lán)光激光不僅更便攜且易于維修，而且還具有CO激光的切割性及PDL、KTP激光器的光血管溶解特性，同時(shí)由于血紅蛋白和黑色素對(duì)藍(lán)光的高度吸收，藍(lán)光激光治療的手術(shù)切口具有良好的凝血能力和適當(dāng)?shù)拇┩干疃?。Hess等首次報(bào)道藍(lán)色445 nm激光波長(zhǎng)在喉科中的應(yīng)用，通過實(shí)驗(yàn)室和臨床兩方面研究，證明了藍(lán)光激光的選擇性光血管溶解性，同時(shí)對(duì)組織具有切割作用。Lin等對(duì)24只Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)接受藍(lán)光激光治療或KTP激光治療，分別觀察術(shù)后1、30、90 d黏膜下炎癥和上皮下纖維化的程度，發(fā)現(xiàn)藍(lán)光激光治療組術(shù)后瘢痕程度明顯低于使用KTP治療組。因此，新的藍(lán)光半導(dǎo)體激光系統(tǒng)似乎是一種很有前途的臨床應(yīng)用技術(shù)。

但是藍(lán)光激光作為耳鼻咽喉科的一種新技術(shù)，仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室研究以及臨床觀察。學(xué)者們相信，445 nm藍(lán)光激光器未來會(huì)成為KTP激光器非常可靠的代替品，在喉科以及其他科室的應(yīng)用前景十分廣泛。

3 其他治療

除保守治療、手術(shù)治療外，放射治療、PDT、化學(xué)治療等也經(jīng)常應(yīng)用于聲帶白斑的治療中。

3.1 放射治療

放射治療也被用于聲帶白斑的治療，但直到目前為止，其適應(yīng)證仍存在爭(zhēng)議。放射治療可以提升我們的臨床治愈率，減緩或者抑制疾病進(jìn)展，并且具有優(yōu)良止血性能。對(duì)于早期(即Ⅰ期和Ⅱ期)聲門癌，放射治療是一種非常有效的治療選擇，有更明顯的局部控制率。對(duì)于手術(shù)很難切除的高級(jí)別聲帶白斑患者、反復(fù)復(fù)發(fā)的廣泛重度異型增生以及麻醉風(fēng)險(xiǎn)很高的患者，也可以使用放射治療。Chung等的研究顯示，放射治療對(duì)于高分化型病變患者治療效果較佳，可以顯著提高患者5年生存率。

但是放射治療對(duì)于病變組織和正常結(jié)構(gòu)的選擇性較差，造成患者放療術(shù)后嗓音質(zhì)量明顯下降、有時(shí)可能出現(xiàn)急性毒性反應(yīng)，這限制了放射治療在喉科的應(yīng)用。同時(shí)，一旦給予了足夠的劑量照射，復(fù)發(fā)之后根治性手術(shù)治療將是唯一的治療方式。此外，患者還必須承受放射治療的局部副作用，包括口干、發(fā)音困難和放射性骨壞死。因此，放射治療在聲帶白斑中應(yīng)該酌情使用。

3.2 PDT治療

術(shù)后聲帶瘢痕的產(chǎn)生對(duì)聲帶白斑術(shù)后恢復(fù)影響很大，其中激光治療或手術(shù)切除是導(dǎo)致術(shù)后聲帶瘢痕產(chǎn)生的常見原因。同時(shí)放射治療也會(huì)產(chǎn)生不同程度的組織纖維化，而且重復(fù)放射治療的應(yīng)用較為限制。這進(jìn)一步促成了PDT在喉科手術(shù)中的應(yīng)用，PDT包括光敏劑、氧氣和光3種元素，通過產(chǎn)生活性氧發(fā)揮作用，其創(chuàng)傷小、毒副作用小，還可以在同一位置多次運(yùn)用，能有效治療不典型增生、腫瘤等疾病，并改善患者預(yù)后，是一種微創(chuàng)的有效治療措施。

Zhang等采用細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8(cell counting Kit-8)法檢測(cè)不同劑量PDT對(duì)細(xì)胞成纖維細(xì)胞活性的影響。結(jié)果顯示PDT對(duì)成纖維細(xì)胞活性的影響呈現(xiàn)劑量依賴性，可顯著改變成纖維細(xì)胞表達(dá)譜，并抑制細(xì)胞遷移，減少膠原收縮，逆轉(zhuǎn)成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞的分化。同時(shí)劉海燕等通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，PDT干預(yù)有助于聲帶損傷修復(fù)，避免產(chǎn)生術(shù)后瘢痕。PDT是非常具有前途的一種治療方法，它不僅可以重復(fù)多次在同一部位運(yùn)用，還非常具有靶向性、創(chuàng)傷也較小，術(shù)后嗓音恢復(fù)較快，但是目前為止仍舊被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)性治療方法，需要進(jìn)一步研究，以期降低毒副作用、價(jià)格，更好地運(yùn)用于臨床工作中。

3.3 化學(xué)治療

聲帶白斑是一種具有惡變傾向的疾病，以上這些方法都無法完全逆轉(zhuǎn)聲帶白斑的疾病進(jìn)展，而化學(xué)治療是一種新興的具有治療發(fā)育不良潛力的治療方式，可以逆轉(zhuǎn)、抑制或防止癌前病變向癌轉(zhuǎn)化。大量研究表明補(bǔ)充葉酸、給予生物活性物質(zhì)(如維甲酸、α-干擾素、α-生育酚)有助于防止聲帶白斑的惡性轉(zhuǎn)化。Shin等的研究表明口服表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑是一個(gè)很好的化學(xué)預(yù)防的靶點(diǎn)，且綠茶多酚是一種很好的化學(xué)預(yù)防候選物質(zhì)。但是以上臨床研究均存在樣本量較小、臨床療效觀察不確切的缺陷，化學(xué)治療聲帶白斑仍需要大量實(shí)驗(yàn)研究以及臨床研究的證實(shí)，具體劑量和持續(xù)時(shí)間也需要進(jìn)一步斟酌。但是，不可否認(rèn)的是化學(xué)治療在聲帶白斑治療方面有廣泛的前景。

4 總結(jié)與展望

目前，聲帶白斑的治療隨著相關(guān)理論以及技術(shù)的不斷發(fā)展，已經(jīng)達(dá)到一個(gè)新的水平。保守治療、手術(shù)治療和新發(fā)展的PDT治療及化學(xué)治療都持續(xù)展露出優(yōu)勢(shì)，就手術(shù)治療而言，冷器械切除手術(shù)過程需盡可能保護(hù)正常組織及聲韌帶，以最大程度恢復(fù)患者的嗓音情況。激光治療適用于所有級(jí)別異型增生的聲帶白斑患者，其中CO激光應(yīng)用最為廣泛，是治療聲帶白斑的有效方法，但由于聲帶白斑的組織特性，需根據(jù)病理診斷決定病變切除范圍，輕中度異型增生僅切除黏膜上皮組織，而重度異型增生及原位癌需切除至聲韌帶層，光血管溶解性激光通過改變病變位置的血液供應(yīng)來消除病變，這對(duì)于非典型增生患者來說治療更加精確，相較于CO激光的非選擇性光熱作用而言能保留更多的聲帶結(jié)構(gòu)，術(shù)后嗓音恢復(fù)更佳，而KTP激光無論從治療精確度還是術(shù)后恢復(fù)方面表現(xiàn)均優(yōu)于PDL激光。藍(lán)光激光以及PDT治療均是耳鼻咽喉科新興的治療方法，目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床，需要廣大學(xué)者進(jìn)一步研究。此外，如何根據(jù)術(shù)前表現(xiàn)建立起一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的治療流程、如何在防止聲帶白斑復(fù)發(fā)及惡性轉(zhuǎn)化的同時(shí)提高患者嗓音質(zhì)量是未來聲帶白斑治療的發(fā)展方向。