彭苗苗，劉慧（.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 20008；2.南京臨床藥學(xué)中心，南京 20008）

保肝藥物主要用于改善肝臟功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生和增強(qiáng)肝臟解毒功能。臨床上使用保肝藥物的標(biāo)準(zhǔn)參差不齊，品種選擇、使用的數(shù)量、使用療程也存在不規(guī)范之處，保肝藥物的合理使用是今后臨床工作的一個(gè)重點(diǎn)。醫(yī)院衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HB-HTA）是基于醫(yī)院層面為管理決策開(kāi)展的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA），可以輔助醫(yī)院管理者和臨床醫(yī)技科室在新藥遴選、準(zhǔn)入、使用等方面等進(jìn)行決策，是國(guó)際上常用的政策分析工具。本文就南京地區(qū)67 家醫(yī)院保肝藥物的使用情況及趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查分析，將保肝藥物臨床選擇傾向性結(jié)合HB-HTA 評(píng)分結(jié)果對(duì)其一致性展開(kāi)討論，為相關(guān)臨床科室保肝藥物合理使用提供參考。

1 資料

保肝藥物數(shù)據(jù)來(lái)自江蘇省醫(yī)藥情報(bào)研究所提供的2018—2020年南京地區(qū)67 家醫(yī)院保肝藥物使用情況的統(tǒng)計(jì)，包括醫(yī)院名稱、使用年份、藥品名稱、規(guī)格、單價(jià)、使用數(shù)量、銷售總金額、生產(chǎn)廠家等信息。

2 方法

2.1 DDDs、DDC、排序比計(jì)算方法

按照世界通用方法，采用世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量（DDD）的方法，根據(jù)2015年版《中國(guó)藥典》、第17 版《新編藥物學(xué)》及各保肝藥物說(shuō)明書，結(jié)合臨床常規(guī)用藥劑量確定各保肝藥物DDD（mg）值（以下指標(biāo)僅對(duì)西藥部分進(jìn)行分析），用藥頻率（DDDs）＝總用藥量（mg）/DDD（mg）值，DDDs 值越大說(shuō)明對(duì)該保肝藥的使用頻率高，選擇傾向性越大；限定日費(fèi)用（DDC）＝年消耗金額（元）/ DDDs 值，DDC 表示日均費(fèi)用，值越大表示患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重。HB-HTA評(píng)分排序是藥物臨床綜合評(píng)估結(jié)果的排序，排名越靠前提示該藥物臨床選擇的優(yōu)先級(jí)別越高，HB-HTA 評(píng)分排序跟DDDs 排序的差值在0 ～2，可以判定為藥物的臨床選擇優(yōu)先級(jí)別與臨床選擇傾向性一致性較好，臨床用藥選擇合理性較高。

2.2 HB-HTA 評(píng)估方法

參考《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南》中的評(píng)分方法，對(duì)13 種保肝藥物進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，從藥學(xué)特征、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性及其他屬性五個(gè)方面進(jìn)行綜合評(píng)估，評(píng)分依據(jù)參照藥品說(shuō)明書、國(guó)內(nèi)外保肝藥物用藥指南/規(guī)范、國(guó)家基本藥物目錄、國(guó)家醫(yī)保目錄及Drugbank 等相關(guān)網(wǎng)站信息。為方便統(tǒng)計(jì)，將評(píng)分表中“一、藥學(xué)特征”項(xiàng)下的“適應(yīng)證”編號(hào)為1.1，“藥理作用”編號(hào)為1.2，“體內(nèi)過(guò)程”編號(hào)為1.3，“藥劑學(xué)和使用方法”編號(hào)為1.4，“一致性評(píng)價(jià)”編號(hào)為1.5；“二、有效性”編號(hào)為2.1；“三、安全性”項(xiàng)下的“不良反應(yīng)分級(jí)或CTCAE 分級(jí)”編號(hào)為3.1，“特殊人群”編號(hào)為3.2，“藥物相互作用所致不良反應(yīng)”編號(hào)為3.3，“其他”編號(hào)為3.4；“四、經(jīng)濟(jì)性”項(xiàng)下的“同通用名藥品”編號(hào)為4.1，“主要適應(yīng)證可替代藥品”編號(hào)為4.2；“五、其他屬性”項(xiàng)下的“國(guó)家醫(yī)?！本幪?hào)為5.1，“基本藥物”編號(hào)為5.2，“貯藏條件”編號(hào)為5.3，“藥品有效期”編號(hào)為5.4，“全球使用情況”編號(hào)為5.5，“生產(chǎn)企業(yè)情況”編號(hào)為5.6。

因本研究統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)是同一通用名藥品的總價(jià)及總量，同一通用名藥品包括原研藥品和不同廠家的仿制藥品，所以“1.5 一致性評(píng)價(jià)”“5.6 生產(chǎn)企業(yè)狀況”內(nèi)容沒(méi)有納入評(píng)分；“4.1同通用名藥品”也沒(méi)有納入評(píng)分，故本研究使用HB-HTA 評(píng)分表總分為87 分。同一通用名藥品包括不同廠家或同一廠家生產(chǎn)的口服劑型和注射劑型時(shí)，計(jì)算貯藏條件和有效期評(píng)分，參照不同廠家和不同劑型的藥品說(shuō)明書，評(píng)分取平均值。“2.1 有效性”評(píng)分主要參考的指南和共識(shí)包括：亞太地區(qū)肝病學(xué)會(huì)藥物性肝損傷（2021）、酒精性肝病防治指南（2018）、非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年）、慢性乙型肝炎防治指南（2019）、藥物性肝損傷基層診治指南（2019）、甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)、多烯磷脂酰膽堿在肝病臨床應(yīng)用的專家共識(shí)、英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)/英國(guó)PBC 協(xié)作組原發(fā)性膽汁性膽管炎治療及管理指南（2018）等，評(píng)分依據(jù)選擇指南或共識(shí)推薦的最高級(jí)別。其中經(jīng)濟(jì)性評(píng)分中，“4.2 主要適應(yīng)證可替代藥品”，日均費(fèi)用參照本研究計(jì)算出的DDC 值。

HB-HTA 評(píng)分表總分為100 分，當(dāng)評(píng)分結(jié)果用于藥品調(diào)出時(shí)，有3 種推薦建議。60 分以下建議為調(diào)出；60 ～70 分根據(jù)臨床是否有替代治療藥物，建議為暫時(shí)保留或調(diào)出；70 分以上建議為保留。因本研究總分為87 分，故標(biāo)準(zhǔn)制訂為：47 分以下建議為調(diào)出；47 ～57 分根據(jù)臨床是否有替代治療藥物，建議為暫時(shí)保留或調(diào)出；57 分以上建議為保留。

3 結(jié)果

3.1 南京地區(qū)67 家醫(yī)院保肝藥物各品種的DDDs 及排序、銷售金額和DDC

從表1 可以看出，DDDs 排序中，復(fù)方甘草酸苷連續(xù)三年排名第一，水飛薊素2018年排名第二，2019年和2020年降為第四位；甘草酸二銨2018年排名第三，2019年和2020年上升為第二位；多烯磷脂酰膽堿2018年排名第四，2019年和2020年上升為第三。提示臨床對(duì)以上保肝藥物的選擇具有傾向性。

表1 2018—2020年南京地區(qū)各醫(yī)院保肝藥物DDDs 及排序
Tab 1 DDDs and ranking of hepatoprotective drugs in hospitals in Nanjing area from 2018 to 2020

藥品名稱DDD 值/mg2018年2019年2020年DDDs（×104）排序DDDs（×104）排序DDDs（×104）排序復(fù)方甘草酸苷140.00303.60 1344.48 1323.08 1水飛薊素350.00256.41 2256.25 4250.78 4甘草酸二銨300.00241.69 3288.46 2282.87 2多烯磷脂酰膽堿800.00228.19 4 262.79 3277.52 3雙環(huán)醇112.50156.42 5183.03 5171.83 6還原型谷胱甘肽1350.00124.97 6144.24 7136.34 7熊去氧膽酸750.00123.58 7162.10 6198.92 5異甘草酸鎂150.0054.26 8 63.58 8 57.70 8復(fù)方甘草酸單銨100.0035.80 9 32.81 9 39.87 9 N-乙酰半胱氨酸8000.0020.9910 24.3911 22.6712腺苷蛋氨酸1250.0020.4911 27.8810 34.1510聯(lián)苯雙酯33.7519.0112 22.4812 23.0611硫普羅寧400.005.6513 4.0513 2.4113

從表2 可以看出，2018—2020年保肝藥物的品種及數(shù)量未發(fā)生變化，均為13 個(gè)。

N

-乙酰半胱氨酸、異甘草酸鎂的銷售金額連續(xù)三年均排在第一位、第二位；還原型谷胱甘肽的銷售金額在2018年排在第三位，2019年和2020年下降為第四位；而熊去氧膽酸的銷售金額2018年排在第五位，2019年和2020年上升為第三位。2019年各保肝藥品的銷售金額除水飛薊素和硫普羅寧較2018年下降，其余藥品均有不同程度的上升，而2020年保肝藥品銷售金額較2019年均呈下降趨勢(shì)。DDC 排名前三位的藥品連續(xù)三年均是

N

-乙酰半胱氨酸、腺苷蛋氨酸、異甘草酸鎂?？備N售金額，2019年較2018年增長(zhǎng)13.25%，2020年較2019年下降3.49%。

表2 2018—2020年南京地區(qū)各醫(yī)院保肝藥物銷售金額及DDC
Tab 2 Consumption sum and DDC of hepatoprotective drugs in hospitals in Nanjing from 2018 to 2020

藥品名稱2018年2019年2020年合計(jì)銷售金額/萬(wàn)元 排序DDC/元 銷售金額/萬(wàn)元 排序DDC/元 銷售金額/萬(wàn)元排序DDC/元 金額/萬(wàn)元 排序N-乙酰半胱氨酸10 295.58 1 490.3811 916.63 1 488.6411 047.21 1 487.2933 259.43 1異甘草酸鎂5262.41 296.995829.31 291.685283.53 291.5716 375.24 2還原型谷胱甘肽3803.12 330.434085.30 428.323864.08 428.3411 752.50 4多烯磷脂酰膽堿3753.85 4 16.453946.79 5 15.023613.38 5 13.0211 314.02 5熊去氧膽酸3261.83 526.394248.88 326.215126.08 325.8012 636.78 3雙環(huán)醇2601.59 616.632849.87 615.572605.44 715.168056.89 7復(fù)方甘草酸苷2562.53 78.442664.29 87.732310.93 87.157537.75 8腺苷蛋氨酸2141.93 8 104.562770.85 799.393182.51 693.188095.29 6水飛薊素1751.39 96.831661.90 116.491642.25 106.555055.55 9復(fù)方甘草酸單銨1470.961041.091804.63955.011571.391139.414846.9810甘草酸二銨1454.63116.021681.47105.831709.4096.044845.4911硫普羅寧45.93128.1329.20127.2116.64136.9091.7712聯(lián)苯雙酯14.82130.7823.28131.0419.23120.8357.3213合計(jì)38 420.56－－43 512.38－－41 992.07－－123 925.01－

3.2 HB-HTA 評(píng)分結(jié)果匯總

按照HB-HTA 評(píng)分細(xì)則，對(duì)13 種保肝藥物進(jìn)行臨床綜合評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表3。復(fù)方甘草酸單銨、

N

-乙酰半胱氨酸、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧這4 種保肝藥品評(píng)分在47 ～57 分，建議暫時(shí)保留；熊去氧膽酸、水飛薊素、雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二銨、腺苷蛋氨酸、復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂這9 種保肝藥品評(píng)分較高，可以優(yōu)先供臨床選用。

表3 HB-HTA 各條目評(píng)分結(jié)果匯總
Tab 3 Summary of scores for HB-HTA items

藥品名稱一、藥學(xué)特征二、有效性三、安全性四、經(jīng)濟(jì)性五、其他屬性總分1.11.21.31.42.13.1 3.2 3.3 3.44.25.1 5.2 5.3 5.4 5.5熊去氧膽酸3336187713115332.5 378.5雙環(huán)醇1336137733113133168水飛薊素133613733313232.5 2.5 267多烯磷脂酰膽堿1335117733132.5 11.5 2366聯(lián)苯雙酯1226 67433155333164腺苷蛋氨酸1335137533 92132262異甘草酸鎂1334187233 9212.5 2161.5復(fù)方甘草酸苷1335147521 92.5 12.5 2361甘草酸二銨1335117232132.5 322160.5 N-乙酰半胱氨酸1334186213 71132257還原型谷胱甘肽1325116312 92121.5 352.5硫普羅寧1225 6721313311.5 1.5 150復(fù)方甘草酸單銨1314117133 91121.5 149.5

由表4 可以看出，水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、

N

-乙酰半胱氨酸和硫普羅寧這5 種藥物，HB-HTA 評(píng)分排序跟DDDs 排序的差值在2 以內(nèi)，臨床選擇傾向性跟HB-HTA 評(píng)分排序波動(dòng)不大，可以初步判定為藥物選擇合理性較好。

表4 HB-HTA 排序與DDDs 排序的差值比較
Tab 4 HB-HTA sorting and DDDs sorting

HB-HTA 與DDDs 排序差值熊去氧膽酸17654 ～6雙環(huán)醇25563 ～4水飛薊素32441多烯磷脂酰膽堿44330 ～1聯(lián)苯雙酯51212116 ～7腺苷蛋氨酸61110104 ～5異甘草酸鎂78881復(fù)方甘草酸苷81117甘草酸二銨93226 ～7 N-乙酰半胱氨酸101011121 ～2還原型谷胱甘肽116774 ～5硫普羅寧121313131復(fù)方甘草酸單銨1312991 ～4藥品名稱HB-HTA排序2018年DDDs 排序2019年DDDs排序2020年DDDs排序

4 討論

4.1 保肝藥物使用現(xiàn)狀及趨勢(shì)

2019年保肝藥物總銷售金額較2018年有增長(zhǎng)趨勢(shì)，而2020年較2019年下降，2020年醫(yī)保目錄跟2018年醫(yī)保目錄相比，主要區(qū)別有如下幾點(diǎn)：首先，雙環(huán)醇、復(fù)方甘草酸單銨和

N

-乙酰半胱氨酸從醫(yī)保目錄中剔除，其余藥物無(wú)變化，醫(yī)保目錄的變化可能是這三種藥物用量及其銷售金額在2020年呈下降趨勢(shì)的原因之一；其次，2020年初新型冠狀病毒肺炎疫情爆發(fā)，非緊急情況及擇期手術(shù)患者不能收治入院，導(dǎo)致住院患者人數(shù)急劇減少；最后由于醫(yī)院合理用藥管理和臨床藥師的介入，臨床保肝藥物的使用越來(lái)越規(guī)范、合理，所以藥品總銷售金額及用量有下降趨勢(shì)。

自2005年起，原衛(wèi)計(jì)委開(kāi)始進(jìn)行臨床藥師培訓(xùn)工作，各醫(yī)院逐步開(kāi)展臨床藥學(xué)工作，臨床藥師參與查房、患者用藥宣教、醫(yī)囑審核、處方合理性點(diǎn)評(píng)等工作，并取得了重要成果，在促進(jìn)臨床合理用藥過(guò)程中發(fā)揮舉足輕重的作用。另外，國(guó)家集中采購(gòu)藥品政策是藥品價(jià)格下降的重要原因，自2018年12月首輪國(guó)家藥品集中采購(gòu)試點(diǎn)開(kāi)展以來(lái)，藥品集中采購(gòu)政策在全國(guó)有序推進(jìn)，帶量采購(gòu)降低了藥品價(jià)格、減輕了群眾用藥負(fù)擔(dān)，但是2020年江蘇省執(zhí)行的國(guó)家第1 ～4批集中采購(gòu)藥品目錄中不含本研究中的13 種保肝藥品，藥品價(jià)格變化不大，故保肝藥物總價(jià)下降主要考慮跟藥品使用總量下降直接相關(guān)。

DDDs 排名前四位的保肝藥物包含兩種甘草酸制劑，即復(fù)方甘草酸苷和甘草酸二銨。甘草酸制劑作用機(jī)制主要是能夠?qū)Ω哌w移率族蛋白1 產(chǎn)生抑制作用，從而阻斷炎性反應(yīng)，可以顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素。復(fù)方甘草酸苷DDDs 連續(xù)三年排名第一位，使用頻率較高。甘草酸二銨在國(guó)家基本藥物目錄內(nèi)，也是臨床使用頻率較高的保肝藥物。異甘草酸鎂因DDC 較高，銷售金額連續(xù)三年排第二位，僅次于

N

-乙酰半胱氨酸，因價(jià)格較高臨床選擇傾向性不高。水飛薊素的DDDs 在2018年排名第二位，2019年和2020年下降為第四位，其具有抗氧化活性，可增強(qiáng)肝細(xì)胞的修復(fù)能力和再生能力。有研究表明，水飛薊素用于蕈導(dǎo)致的肝損傷病死率為5.8%，優(yōu)于對(duì)照組（14.1%）。水飛薊素因其價(jià)格較便宜，DDC 較低，且在國(guó)家基本藥物目錄內(nèi)，臨床使用頻率較高。多烯磷脂酰膽堿主要是通過(guò)直接影響膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要的內(nèi)源性磷脂一致，而在功能上優(yōu)于后者，所以安全性較高，少數(shù)患者可能會(huì)對(duì)注射劑型中的苯甲醛過(guò)敏，禁用于新生兒和早產(chǎn)兒，該藥品2018年DDDs 排名第四位，2019年和2020年上升為第三位，表明臨床選擇傾向性較高。

N

-乙酰半胱氨酸銷售金額連續(xù)三年排第一位，是對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量的解毒劑，臨床上越早應(yīng)用效果越好。有文獻(xiàn)報(bào)道，

N

-乙酰半胱氨酸不良反應(yīng)發(fā)生率為28.92%，且有致血管性水腫和過(guò)敏性休克的風(fēng)險(xiǎn)。因其價(jià)格較高且不良反應(yīng)發(fā)生率較高限制了其臨床使用，DDDs三年排名在第十到十二位，臨床選擇傾向性不高。熊去氧膽酸HB-HTA 評(píng)分最高，該藥具有細(xì)胞保護(hù)作用，無(wú)潛在的毒性，安全性較高，可用于妊娠期膽汁淤積性肝病，并且是指南推薦唯一治療原發(fā)性膽汁性肝硬化有效的藥物。熊去氧膽酸DDDs 和銷售金額呈逐年上升趨勢(shì)，可能與其安全有效，被國(guó)家基本藥物目錄收載，臨床逐漸傾向于選擇該藥品有關(guān)。

4.2 HB-HTA 評(píng)分對(duì)保肝藥物使用現(xiàn)狀及趨勢(shì)的評(píng)價(jià)

HTA 作為衛(wèi)生政策和管理決策的基礎(chǔ)工具和方法，廣泛應(yīng)用于臨床指南制訂、醫(yī)療保險(xiǎn)政策、藥品價(jià)格談判、新技術(shù)準(zhǔn)入等領(lǐng)域。HB-HTA 是在醫(yī)院環(huán)境中開(kāi)展HTA，在公立醫(yī)院藥品“零加成”的背景下，藥品加成取消，醫(yī)保支付模式改革，HB-HTA 能幫助醫(yī)院基于循證證據(jù)作出符合本院情況的藥品采購(gòu)和使用決策，從而促進(jìn)藥物合理使用、緩解醫(yī)保經(jīng)費(fèi)壓力。2021年國(guó)家衛(wèi)生健康委藥政司委托國(guó)家藥物和衛(wèi)生技術(shù)綜合評(píng)估中心等機(jī)構(gòu)制定了《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南》，推薦從安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性六個(gè)維度對(duì)藥品進(jìn)行臨床綜合評(píng)價(jià)，與HB-HTA 評(píng)分細(xì)則中具體內(nèi)容一致。今后，醫(yī)院藥品管理會(huì)對(duì)HB-HTA 產(chǎn)生更大的需求。

研究結(jié)果顯示，熊去氧膽酸、水飛薊素、雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二銨、腺苷蛋氨酸、復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂的HB-HTA 評(píng)分較高，可供臨床優(yōu)先選擇；水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、

N

-乙酰半胱氨酸和硫普羅寧5 種藥物的HB-HTA 評(píng)分排序跟DDDs 排序的一致性較好，臨床選擇合理性較高。本研究一致性評(píng)價(jià)的方法僅從臨床綜合評(píng)價(jià)方面為評(píng)判臨床選擇保肝藥物是否合理提供參考，而保肝藥物臨床合理應(yīng)用的影響因素較多，還需要綜合考慮患者的生化指標(biāo)特點(diǎn)、對(duì)所選保肝藥物的敏感性及基礎(chǔ)疾病狀況，個(gè)體化選擇保肝藥物。

HB-HTA 評(píng)分可以為臨床醫(yī)師選擇保肝藥物品種時(shí)提供參考，而為確保保肝藥物臨床合理應(yīng)用，需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理委員會(huì)、醫(yī)務(wù)處和臨床藥師共同推進(jìn)該項(xiàng)工作，通過(guò)加大保肝藥物處方點(diǎn)評(píng)，并利用審方軟件及投入更多的臨床藥師參與審方，以優(yōu)化醫(yī)療資源。在目前醫(yī)保支付方式變更的背景下，全國(guó)在推進(jìn)DRGs 付費(fèi)的落地實(shí)施，臨床藥師更應(yīng)助力知識(shí)庫(kù)的完善，在藥物選擇方面加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)師的培訓(xùn)，協(xié)助臨床醫(yī)師規(guī)范臨床路徑中的藥品選擇，從而提高臨床醫(yī)師在DRGs 考核中的效率得分，提升醫(yī)療價(jià)值。但是本研究結(jié)果具有一定的時(shí)效性，隨著藥品循證依據(jù)及相關(guān)信息的變更、國(guó)家政策的變化，各保肝藥的HB-HTA 評(píng)分會(huì)有所變動(dòng)。