田 勇，潘 濤，溫旭東，劉 銳，冉紅梅△

(1.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610072；2.成都市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610041)

潰瘍性結腸炎(UC)是一種病因尚不十分清楚的結腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜及黏膜下層，以腹痛、腹瀉、黏液膿血便等一系列癥狀為主要表現(xiàn)，常伴有里急后重感，排便后仍有便意不易緩解，嚴重者可并發(fā)消化道急性出血。UC屬于消化系統(tǒng)比較常見的疾病之一，臨床上西藥常選擇美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶等水楊酸制劑為主要治療藥物，該類藥物在短期療效較好，而長期服用效果不佳，且會產(chǎn)生惡心、嘔吐、頭暈、頭痛等不良反應[1]。目前，中醫(yī)藥在UC治療方面也有著廣泛的研究，表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，具有靈活多樣、毒副作用較小等優(yōu)點，臨床上易被患者接受[2]。因此，美沙拉嗪聯(lián)合中醫(yī)藥或將成為一種長期治療UC的重要方法。本meta分析收集了近5年有關與中藥方聯(lián)用對比單用美沙拉嗪治療UC的文獻，對其臨床療效進行評價。

1 資料與方法

1.1納入標準 (1)無論是否運用盲法的隨機對照臨床試驗(RCT);(2)文獻語言限定為中文和英文;(3)研究對象為UC患者，性別、年齡、種族、病程均不限;(4)觀察組患者采用口服中藥方聯(lián)合美沙拉嗪治療，對照組患者采用口服美沙拉嗪治療;(5)至少包括5項療效評價指標:總有效率、腹痛、腹瀉、膿血便、Baron評分、Mayo評分、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、IL-10、炎癥性腸病生活質量問卷(IBDQ)評分等。

1.2排除標準 (1)非RCT;(2)灌腸、注射用藥等干預措施/對照措施不一致或不符合納入標準的患者;(3)綜述、系統(tǒng)評價、專家評述、學術思想總結、動物試驗研究及內(nèi)容無關的文獻;(4)發(fā)表重復、實驗設計不合理、評價指標過少及無臨床治療總有效率的文獻。

1.3檢索策略 計算機全面檢索中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、Clinical Trial、Cochrane Library、Embase和PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫，采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞：潰瘍性結腸炎、潰結、UC、炎癥性結腸炎；中藥方、中醫(yī)藥、中藥方劑、方、丸、散、湯、飲；美沙拉嗪、美沙拉嗪腸溶片、惠迪；隨機對照試驗、隨機對照、隨機、RCT等。英文檢索詞：“colitis/ulcerative”“idiopathic/proctocolitis”“ulcerative colitis”“colitis gravis”“inflammatory bowel disease/ulcerative colitis type”“medicine/Chinese traditional”“traditional Chinese medicine”“mesalamine”“mesalazine”“m-aminosalicylic acid”“5-aminosalicylic acid”等。試驗方法選擇McMaster University中隨機對照的最佳檢索式“randomized controlled trial[publication type] OR randomized[title/abstract] OR placebo[title/abstract]”。最后按NoteExpress、Pubmed等格式導出檢索到的文獻，分類存于標注好的文件夾中。

1.4篩選文獻和質量評價標準 根據(jù)納入及排除標準，首先由2位評價員運用NoteExpress獨立對標題和摘要進行初步篩查以了解研究內(nèi)容相關性，排除不合格文獻，當意見不一致時需要進行討論，若不能達成一致則由第三人評價處理，隨后將可能符合條件的文獻閱讀篩查后獲取符合研究目標的全文，并納入合格文獻。提取的資料包括作者、年份、總樣本量、干預措施、總有效率、中醫(yī)癥候積分(腹痛、腹瀉、膿血便)、Baron評分、Mayo評分、炎性細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-10)、IBDQ評分等。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評估要求選擇 “偏倚風險評估”工具對文獻進行質量評估，針對每項研究結果，對評價內(nèi)容進行“低風險”(低度偏倚)、“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)、“高風險”(高度偏倚)的判斷。

1.5統(tǒng)計學處理 應用STATA14.0和RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。二分類數(shù)據(jù)采用風險比(RR)，連續(xù)型數(shù)據(jù)根據(jù)單位及評分標準是否一致分別采用均數(shù)差(MD)或標準化均數(shù)差(SMD)作為效應指標。使用CochraneQ檢驗及I2檢驗對所納入研究進行異質性檢驗;Q檢驗P>0.1時認為異質性可接受。根據(jù)異質性檢驗的結果，I2>75%為高異質性，逐一排除納入的研究進行敏感性分析及降低異質性分組分析；I2為50%～75%采用隨機效應模型進行綜合效應分析；同質且I2<50%為低異質性，采用固定效應模型；采用亞組分析結合臨床查找高異質性來源。選擇總有效率繪制漏斗圖、Egger檢驗和剪補法分析發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索與篩選 本次共檢索到文獻2 772篇，其中中國知網(wǎng)232篇、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫1 363篇、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 157篇、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫1 016篇、PubMed 3篇、Cochrane Library 1篇。通過閱讀題目和摘要初步排除重復、meta分析、系統(tǒng)評價、動物實驗、研究內(nèi)容不吻合、干預措施不吻合等文獻后，共入選42篇文獻，下載并閱讀全文。通過仔細閱讀文獻研究方法、研究內(nèi)容、結局指標后，排除質量較低的10篇文獻，最終納入14篇文獻進行meta分析。文獻篩選流程見圖1。

2.2納入文獻基本特征 14篇文獻中共涉及1 233例患者，其中觀察組617例，對照組616例。單個研究中最大樣本量150例[3]，最小樣本量60例[4]，平均樣本量88例。其中觀察組均為口服中藥方+美沙拉嗪治療，對照組為單純服用美沙拉嗪治療，2篇文獻[5-6]療程為12周，3篇文獻[4,7-8]療程為4周，其余[3，9-16]均為8周。14篇文獻中,含5個結局指標的有2篇[3,9]，含6個結局指標的有4篇[4,7-8,10]，含7個結局指標的有4篇[11-14]，含8個結局指標的有4篇[5-6,15-16]，見表1。

2.3質量評價 根據(jù)Cochrane評價原則對所選文獻進行質量評價，見表1、2。Jaded評分3分及以上文獻有12篇[3-11,13,15-16]，為中高質量研究；2分文獻有2篇[12,14]，為較低質量研究。所有文獻研究方法均提到了隨機分組字樣,其中12篇文獻[3-11,13,15-16]選擇了隨機數(shù)字表法；2篇文獻[12,14]選擇了隨機對照分組法，但未說明具體方法。所有文獻均未提及盲法；所有文獻均未明確說明是否實施分配隱藏，為風險不清楚。1篇文獻[6]報道有病例退出或失訪，但觀察組與對照組失訪人數(shù)及原因相似，為低風險。14篇文獻[3-16]均沒有選擇性報告，數(shù)據(jù)均完整報道，均未敘述其他偏倚來源。所有文獻均有描述觀察組與對照組治療前一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 納入文獻資料基本特征及Jadad量表

2.4Meta分析

2.4.1總有效率 所納入的14篇文獻均報道了治療后的總有效率，異質性檢驗結果顯示，I2=0%<50%，且Q檢驗的P=0.95>0.1，提示本研究選擇的文獻之間無明顯異質性，則選擇固定效應進行效應量合并。對14個研究使用固定效應合并結果顯示，中藥方聯(lián)合美沙拉嗪的療效是單用美沙拉嗪的1.21倍(RR=1.21,95%CI1.16～1.27，Z=8.07，P<0.000 01)，提示中藥方聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的總有效率顯著優(yōu)于單用美沙拉嗪，見表3。

2.4.2中醫(yī)癥候積分

2.4.2.1腹痛 共12篇文獻[4,6-16]報道了腹痛評分，異質性檢驗結果顯示，I2=95%>50%,P<0.000 01，表明各結果間存在高異質性。因各評分標準不一致，故選擇SMD作為效應量進行隨機效應meta分析，結果顯示，2組腹痛評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-2.30,95%CI-3.02～-1.58，Z=6.27,P<0.000 01)。對12篇文獻進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，當把文獻[7,10,12-13]與文獻[4,6,8-9,11,14-16]分為2組進行異質性檢驗時，顯示研究結果間均無異質性(I2=0%<50%,P=0.98>0.1；I2= 0%<50%,P=0.90>0.1)，同時均采用固定效應進行meta分析，結果顯示，觀察組腹痛評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-4.53,95%CI-4.92～-4.14，Z=22.78,P<0.000 01；SMD=-1.28,95%CI-1.45～-1.11，Z=14.78,P<0.000 01)，見表3。

表2 RCT偏倚風險評估

2.4.2.2腹瀉 共13篇文獻[4-16]報道了腹瀉評分，異質性檢驗結果顯示，I2=95%>50%,P<0.000 01，表明各結果間存在高異質性。因各評分標準不一致，故選擇SMD作為效應量進行隨機效應meta分析，結果顯示，2組腹瀉評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-2.59,95%CI-3.29～-1.88，Z=7.20,P<0.000 01)。對13篇文獻進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除文獻[6,10,14]，并把文獻[5,7,12-13]與文獻[4,8-9,11,15-16]研究分為2組進行異質性檢驗，顯示研究間異質性結果為I2=0%<50%,P=0.62>0.1；I2=63%>50%,P=0.02<0.1，因此分別選用固定效應與隨機效應進行meta分析，結果顯示，觀察組腹瀉評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-4.65,95%CI-5.08～-4.23,Z=21.26,P<0.000 01；SMD=-1.71,95%CI-2.06～-1.35,Z=9.39,P<0.000 01)，見表3。

2.4.2.3膿血便 共14篇文獻[3-16]報道了膿血便評分，異質性檢驗結果顯示，I2=97%>50%,P<0.000 01，表明各結果間存在高異質性。因各評分標準不一致，故選擇SMD作為效應量進行隨機效應meta分析，結果顯示，2組膿血便評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-3.19,95%CI-4.05～-2.33，Z=7.25,P<0.000 01)。對14篇文獻進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除文獻[3,5,13,15-16]，并把文獻[7,9-10,12]與文獻[4,6,8,11,14]分為2組進行異質性檢驗，顯示研究間異質性結果為I2=30%<50%,P=0.23>0.1；I2=50%,P=0.09<0.1，因此分別選用固定效應與隨機效應進行meta分析，結果顯示，觀察組膿血便評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-4.65,95%CI-5.04～-4.25,Z=23.06,P<0.000 01；SMD=-1.07,95%CI-1.39～-0.75,Z=6.64,P<0.000 01)，見表3。

2.4.3Baron評分 共8篇文獻[3,5-7,13-16]報道了Baron評分，異質性檢驗結果顯示，I2=93%>50%,P<0.000 01，表明各結果間存在高異質性。因各評分標準不一致，故選擇SMD作為效應量進行隨機效應meta分析顯示，2組Baron評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-2.03,95%CI-2.70～-1.36,Z=5.93,P<0.000 01)。對8篇文獻進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除文獻[7]，并把剩余文獻[6,14-16]與文獻[3,5,13]分為2組進行異質性檢驗，顯示研究間異質性結果為I2=51%>50%,P=0.10；I2=0%,P=0.77>0.1，因此分別選用隨機效應與固定效應進行meta分析，結果顯示，觀察組Baron評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-1.18,95%CI-1.49～-0.86，Z=7.31,P<0.000 01；SMD=-2.41,95%CI-2.72～-2.09,Z=14.96,P<0.000 01)，見表3。

2.4.4Mayo評分 共6篇文獻[4-8,12]報道了Mayo評分，經(jīng)過異質性檢驗結果顯示，I2=89%>50%,P<0.000 01，表明各結果間存在較高異質性。因各評分標準一致，故選擇MD進行隨機效應meta分析，結果顯示，2組Mayo評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.97,95%CI-2.48～-1.46，Z=7.54,P<0.000 01)。對6篇文獻進行敏感性發(fā)現(xiàn)，剔除文獻[6-7]，對文獻[4,5,8,12]進行異質性檢驗，顯示各研究間異質性結果為I2=69%>50%,P=0.02，因此選用隨機效應進行meta分析，結果顯示，觀察組Mayo評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.86,95%CI-2.32～-1.41，Z=7.98,P<0.000 01)，見表3。

2.4.5炎性細胞因子

2.4.5.1TNF-α水平 共13篇文獻[3-6,9-16]報道了TNF-α水平，異質性檢驗結果顯示，I2=89%>50%，P<0.000 01，表明各結果間存在較高異質性。因各數(shù)據(jù)單位不一致，故選擇SMD作為效應量進行隨機效應meta分析，結果顯示，2組TNF-α水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-2.05,95%CI-2.52～-1.59，Z=8.71,P<0.000 01)。對12篇文獻進行敏感性分析，將文獻[4,9-10,13-14,16]與文獻[3,5-6,11-12,15]分為2組進行異質性檢驗，顯示研究間異質性結果為I2=8%<50%,P=0.37>0.1；I2=51%,P=0.07，因此分別選用固定效應與隨機效應進行meta分析，結果顯示，觀察組TNF-α水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-1.29,95%CI-1.49～-1.09，Z=12.84,P<0.000 01；SMD=-2.78,95%CI-3.11～-2.45，Z=16.33,P<0.000 01)，見表3。

2.4.5.2IL-6水平 共6篇文獻[5-6,11-13,16]報道了IL-6水平，異質性檢驗結果顯示，I2=88%>50%,P<0.000 01，表明各結果間存在較高異質性。因各數(shù)據(jù)單位不一致選擇，故選擇SMD作為效應量進行隨機效應meta分析顯示，2組IL-6水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-2.41,95%CI-3.06～-1.75，Z=7.23,P<0.000 01)。對6篇文獻進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，當剔除文獻[5,11]，對文獻[6,12-13,16]進行異質性檢驗顯示，研究間異質性結果為I2=33%<50%,P=0.21>0.1，因此選用固定效應進行meta分析，結果顯示，觀察組IL-6水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-1.82,95%CI-2.05～-1.59,Z=15.55,P<0.000 01)，見表3。

2.4.5.3IL-10水平 共6篇文獻[5,10-11,14-16]報道了IL-10水平，異質性檢驗結果顯示，I2=99%>50%,P=0.000 01，表明各結果間存在高異質性。因各數(shù)據(jù)單位一致，故選擇MD作為效應量進行隨機效應meta分析顯示，2組IL-10水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(MD=25.23,95%CI12.43～38.03，Z=3.86,P=0.000 01)。對6篇文獻進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，當剔除文獻[5,14,16]，對文獻[10-11,15]進行異質性檢驗時，顯示研究間異質性結果為I2=0%<50%,P=0.76>0.1，因此選用固定效應進行meta分析，結果顯示觀察組IL-10水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=9.24,95%CI7.79～10.70，Z=12.44,P<0.000 01)，見表3。

2.4.6IBDQ評分 共3篇[3,8,15]文獻報道了IBDQ評分，異質性檢驗結果顯示，I2=82%>50%,P=0.004，表明各結果間存在較高異質性。因各數(shù)據(jù)單位一致，故選擇MD作為效應量進行隨機效應meta分析顯示，2組IBDQ評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(MD=32.70,95%CI18.31～47.08,Z=4.45,P<0.000 01)。對3篇文獻進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除文獻[8]后，異質性降低(I2=74%>50%,P=0.05)，故選擇隨機效應進行meta分析結果顯示，觀察組IBDQ評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=27.23,95%CI12.91～41.56,Z=3.73,P=0.000 2)，見表3。

表3 Meta分析結果

2.5發(fā)表偏倚檢驗 通過繪制漏斗圖和Egger檢驗考察14篇文獻是否存在發(fā)表偏倚，得出漏斗圖不完全對稱，提示有潛在發(fā)表偏倚可能；剪補法提示再納入與文獻[5,13,15]相似的3篇文獻則漏斗圖對稱，可消除發(fā)表偏倚，見圖2。

3 討 論

UC可發(fā)生于任何年齡，主要以青壯年期居多，性別差異不大。UC的病因尚不明確，臨床上主要根據(jù)中華醫(yī)學會消化道分會炎癥性腸病學組對UC的定義標準[17]對臨床癥狀及常規(guī)檢查、結腸鏡檢查、黏膜活檢組織學檢查等綜合分析做出診斷。根據(jù)UC的嚴重程度可分為活動期和緩解期?；顒悠诎醇膊乐爻潭确譃檩p、中、重3型進行治療，輕型常選用氨基水楊酸類制劑治療；中型可加用激素或免疫抑制劑治療；重型則需要考慮補液、補充電解質以防止水電解質、酸堿平衡紊亂，以及靜脈用激素等治療。國內(nèi)有研究報道，對于急性重癥型UC，內(nèi)科治療療效不佳和(或)藥物不良反應明顯，已嚴重影響患者生活質量等有手術指征者，全結直腸切除回腸儲袋肛管吻合術是治療UC的首選手術方式，也是治療UC的“金標準”術式[18]。對于緩解期的治療，一般癥狀緩解后應繼續(xù)維持治療至少1年或長期維持，氨基水楊酸制劑維持治療的療程多為3～5年或更長[19]。但國外研究表明，對于大劑量口服氨基水楊酸類藥物治療建議最多4周，此療程最為有效[20]。

UC在中醫(yī)范疇屬于“腸澼”“腸風”“痢疾”“泄瀉”“便血”等病證范疇，《濟生方·痢疾論治》記載“今之所謂痢疾者，古所謂滯下也”。UC病因多為飲食不節(jié)、外感六淫之邪、七情內(nèi)傷和先天稟賦不足等損傷后天之本，病機多為濕熱、疫毒、寒濕蘊結于腸腑，氣血壅滯，脂膜血絡受損，大腸傳導失司，化為膿血、痢疾，主要包括大腸濕熱、脾虛濕阻、脾腎陽虛、肝郁脾虛、瘀阻腸絡等證型，臨床上常選用中醫(yī)藥辨證、中成藥等一般治療，以及針灸、推拿、穴位貼敷、中藥灌腸等特色療法。有研究提出，針對UC不同時期發(fā)病情況，尋找中西醫(yī)結合治療的切入點，在誘導臨床癥狀緩解，促進黏膜愈合，改善患者生活質量方面，以及提高臨床療效具有重要意義[19]。有研究表明，參苓白術散聯(lián)合美沙拉嗪可有效緩解UC患者的病情，降低血清炎性細胞因子的水平，抑制炎性反應[21]。另有研究證實，在美沙拉嗪/柳氮磺吡啶的基礎上聯(lián)合中藥組方口服或灌腸治療能有效提高UC的治愈率[22]。

本研究納入14篇文獻[3-16]以中藥方聯(lián)合美沙拉嗪為主要干預措施的中西醫(yī)結合治療UC，對比單純應用美沙拉嗪對照治療，通過meta分析結果顯示，觀察組總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其他療效指標：中醫(yī)癥候評分(腹痛、腹瀉、膿血便)作為患者癥狀改善情況的主要評價方法，Baron評分通過內(nèi)鏡下直觀地反映腸道黏膜愈合情況，Mayo評分反映UC活動度，促炎性細胞因子TNF-α、IL-6與抗炎性細胞因子IL-10的平衡調(diào)節(jié)維持腸道正常炎性反應，以及反映患者生活質量的IBDQ評分。本研究結果提示，口服中藥方聯(lián)合美沙拉嗪治療UC對改善臨床癥狀，減輕腸道炎性反應，降低UC活動度，增強腸道黏膜修復能力，提高患者生活質量等方面明顯優(yōu)于單用美沙拉嗪治療。

本次納入的14篇文獻中每篇所包含的結局指標多為5個以上，數(shù)據(jù)豐富，能夠較好地保證研究結果的準確性。對于一些異質性較高的分析項目，采取了分組和剔除的處理方法進行分析，異質性明顯降低，結果數(shù)據(jù)更加可靠。對辨證論治、療程進行亞組分析，并結合納入研究資料、試驗設計考慮異質性的主要來源可能為中醫(yī)各證型的臨床癥狀差異及用藥療程的不一致。本研究存在的局限性：納入文獻多為低質量研究，按改良Jaded評分的高質量文獻只有2篇[6,10]；納入14篇文獻都提及了隨機分組法，12篇[3-11,13,15-16]采取了隨機數(shù)字表法，僅1篇文獻[6]敘述了電腦產(chǎn)生隨機數(shù)字的具體方法，所有研究都未提及是否應用盲法；觀察組選用中藥方有所不同，使干預措施呈現(xiàn)多樣化，因此本研究結果只能反映中藥方聯(lián)合美沙拉嗪治療UC療效的總體趨勢。

綜上所述，口服中藥方聯(lián)合美沙拉嗪治療UC對比單用美沙拉嗪治療，可顯著提高治療的總有效率，改善腹痛、腹瀉、膿血便等癥狀，減輕腸道炎性反應，降低UC活動度，增強腸道黏膜修復能力，提高患者生活質量。臨床實踐中，對于長期服用美沙拉嗪臨床療效不佳時，可辨證使用中西醫(yī)結合療法。最后，期待更多大樣本、高質量、多中心、隨機對照的中藥方聯(lián)合美沙拉嗪治療UC療效評價研究，為臨床提供有力的循證醫(yī)學證據(jù)。