胡建華，黃 潔*，肖 瑩，程喜榮，劉 雯，熊春紅，李 勇，李 慧，余 虹

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 330006；2.江蘇省第二中醫(yī)院；3.興國縣人民醫(yī)院；4.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院

股骨轉(zhuǎn)子間骨折是老年人最常見的骨質(zhì)疏松性骨折之一，多由低能、墜落損傷引起，占所有骨折的10%～20%，占髖部骨折的50%～65%。骨折發(fā)生后，因血液高凝狀態(tài)、創(chuàng)傷后應(yīng)激及機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)使病人的深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）風(fēng)險(xiǎn)增高。據(jù)報(bào)道，轉(zhuǎn)子間骨折本身是DVT 的危險(xiǎn)因素，與股骨頸骨折相比，DVT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍[1]。DVT 會(huì)導(dǎo)致慢性疼痛及繼發(fā)性靜脈曲張、潰瘍，嚴(yán)重影響病人術(shù)后康復(fù)及生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致致命的肺栓塞[2]。由于沉默性、復(fù)雜性和缺乏主體癥狀和臨床體征，DVT 無法被準(zhǔn)確預(yù)測，可能會(huì)延誤預(yù)防和治療。識(shí)別術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的高危病人，提供及時(shí)、有效的預(yù)防及治療策略是關(guān)鍵。臨床中主要通過檢測D-二聚體（D-dimer，D-D）水平來預(yù)測DVT 風(fēng)險(xiǎn)，但準(zhǔn)確性并不令人滿意[3]。近年來，炎癥被認(rèn)為是多種危險(xiǎn)因素觸發(fā)DVT 的共同途徑，炎癥可釋放各種促炎和促氧化細(xì)胞因子，促進(jìn)凝血和抑制纖溶；也會(huì)對血管壁造成傷害，使病情惡化[4]。因此，多種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，如高敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）已經(jīng)被報(bào)道與DVT 相關(guān)[5]。此外，從術(shù)前全血計(jì)數(shù)中獲得的幾個(gè)參數(shù)，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白比值（monocyte to high-density lipoprotein ratio，MHR）被認(rèn)為是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，并被報(bào)道與DVT 相關(guān)[6-7]。同時(shí)，部分炎癥反應(yīng)標(biāo)志物與轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后感染及死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8-9]，這促使研究者探索NLR、PLR、LMR 和MHR 在預(yù)測老年轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后下肢DVT 的臨床診斷價(jià)值；此外，單獨(dú)炎癥反應(yīng)標(biāo)志物未必能全面反映老年轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)前的機(jī)體狀態(tài)，本研究試圖整合炎癥反應(yīng)標(biāo)志物并開發(fā)新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物評分；最后，結(jié)合新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物評分構(gòu)建預(yù)測老年轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后下肢DVT風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram 模型，便于臨床使用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院2019年1 月—2021 年11 月進(jìn)行手術(shù)治療的老年轉(zhuǎn)子間骨折病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡60 歲及以上；低能量創(chuàng)傷所致單側(cè)、閉合性轉(zhuǎn)子間骨折；傷后7 d 內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前存在下肢DVT 病人；高能量損傷、開放性骨折、轉(zhuǎn)子下骨折、多處骨折及病理性骨折病人；延遲入院（骨折后超過7 d 入院）病人；既往髖關(guān)節(jié)手術(shù)史病人；近期1 個(gè)月內(nèi)接受抗凝治療病人，如使用過阿司匹林、肝素、低分子肝素或其他藥物；急性腎衰竭、接受血液透析治療病人；心臟病病人，如心力衰竭、急性冠脈綜合征、心律失常和心臟瓣膜疾??；自身免疫性疾病、急性或者慢性感染、敗血癥和接受影響白細(xì)胞數(shù)量藥物治療病人；精神藥物依賴或成癮病人；臨床資料不全病人。最終納入病人315 例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 ①收集病人一般臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、美國麻醉師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)、基礎(chǔ)疾病[高血壓、糖尿病、冠心病、慢性腎臟疾病及慢性阻塞性肺疾?。–OPD）]、吸煙、骨折類型[國際內(nèi)固定研究學(xué)會(huì)/矯形創(chuàng)傷協(xié)會(huì)（AO/OTA）分類系統(tǒng)]、術(shù)前臥床時(shí)間及預(yù)防性抗凝。②血液指標(biāo)及炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，包括清蛋白（albumin，ALB）、D-D、空腹血 糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、紅 細(xì) 胞 沉 降 率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、hs-CRP、NLR、PLR、LMR 及MHR。預(yù)防性抗凝是指使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防（4 100 U，每日1 次）。對于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定病人，一旦穩(wěn)定就給予低分子肝素。D-D 陽性為閾值＞0.5 μg/mL；FBG 陽性為閾值＞6.10 mmol/L；ESR 陽性為閾值＞20 mm/h；hs-CRP 陽性為閾值＞8.00 mg/L。

1.2.2 DVT 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第3 版)》[10]診斷DVT。術(shù)后常規(guī)對雙側(cè)肢體股總靜脈、股淺靜脈、股深靜脈、腘靜脈、脛前靜脈、脛后靜脈和腓靜脈進(jìn)行多普勒超聲掃描。診斷標(biāo)準(zhǔn)：靜脈腔不能受壓；腔內(nèi)固體回波；管腔血流信號(hào)充盈缺損；遠(yuǎn)端肢體血流增強(qiáng)或減弱。排除淺表性或孤立性小腿肌肉靜脈血栓形成。腘靜脈和近端血栓（股淺靜脈、股深靜脈和股總靜脈）被歸類為近端DVT；脛前靜脈、脛后靜脈和腓靜脈血栓被歸類為遠(yuǎn)端血栓。近端血栓和遠(yuǎn)端血栓病人歸為下肢DVT 組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。定性資料用例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析相關(guān)變量的最佳截?cái)嘀?；采用Logistic 回歸模型分析病人發(fā)生下肢DVT 的危險(xiǎn)因素；采用Hmisc 及rms 等構(gòu)建Nomogram 模型并進(jìn)行內(nèi)部數(shù)據(jù)集校正分析、ROC 分析及決策曲線分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DVT 病人與無DVT 病人臨床資料比較 最終納入病人315 例。315 例病人中，67 例病人出現(xiàn)術(shù)后下肢DVT，發(fā)生率為21.3%。DVT 組病人年齡、ASA 分級(jí)（Ⅲ級(jí)）比例、吸煙比例、術(shù)前臥床時(shí)間、D-D 陽性比例、hs-CRP 陽 性 比 例、NLR 及PLR 高 于 無DVT 組 病人（P＜0.05），ALB、LMR 及MHR 低于無DVT 組病人（P＜0.05），見表1。

表1 DVT 病人與無DVT 病人臨床資料比較

2.2 NLR、PLR、LMR 及MHR 的ROC 分析及新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物評分構(gòu)建 NLR、PLR、LMR 及MHR的曲線下面積（AUC）分別為0.716,0.716,0.731 及0.716，最佳截?cái)嘀捣謩e為5.32，189.58，2.57，0.29?；? 種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的最佳截?cái)嘀?，開發(fā)一種新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物評分：NLR-PLR-LMR-MHR 評分（NLR-PLR-LMR-MHR score，NPLMS），評分標(biāo)準(zhǔn)見表2。無DVT 組NPLMS 為（0.45±0.59）分，DVT 組（1.88±0.99）分，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。NPLMS 的AUC 為0.770，高 于NLR、PLR、LMR 及MHR 的AUC。

表2 NPLMS 具體評分標(biāo)準(zhǔn)

2.3 影響老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的多因素Logistic回歸分析 結(jié)果顯示，年齡、吸煙、術(shù)前臥床時(shí)間、D-D（陽性）及NPLMS是老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后發(fā)生下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表3 老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后發(fā)生下肢DVT 影響因素的Logistic 回歸分析

2.4 基于危險(xiǎn)因素構(gòu)建老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的Nomogram 模型 將年齡、吸煙、術(shù)前臥床時(shí)間（＞7 d）、D-D（陽性）及NPLMS 這些變量作為預(yù)測因子構(gòu)建Nomogram 模型，見圖1。

圖1 預(yù)測老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的Nomogram 模型

2.5 Nomogram 的校正分析、ROC 分析及決策曲線分析 校正分析結(jié)果顯示，一致性指數(shù)（concordance index，C-index）為0.879，見圖2；ROC 分析結(jié)果顯示，AUC 為0.882，見圖3；當(dāng)預(yù)測下肢DVT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.06～0.78，Nomogram 模型提供顯著臨床凈收益且收益程度均高于其他臨床指標(biāo)，見圖4。

圖2 Nomogram 的校正分析

圖3 ROC 分析

圖4 決策曲線分析

3 討論

有研究顯示，6.1%～31.0%的老年髖部骨折病人會(huì)出現(xiàn)術(shù)后DVT[11-12]。本研究觀察到315 例病人中有67 例病人出現(xiàn)術(shù)后下肢DVT，發(fā)生率為21.3%。臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，老年轉(zhuǎn)子間骨折手術(shù)治療病人中預(yù)防DVT 比治療更為關(guān)鍵[13]。雖然影響DVT 的因素不僅限于凝血系統(tǒng)，但臨床證據(jù)強(qiáng)調(diào)免疫系統(tǒng)也參與其中[14-16]。炎癥反應(yīng)可使機(jī)體進(jìn)入高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成[15]；血栓形成產(chǎn)物可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致惡性循環(huán)[16]。因此，炎癥反應(yīng)在DVT 發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。基于這種聯(lián)系，本研究旨在探討臨床常見炎癥反應(yīng)標(biāo)志物NLR、PLR、LMR 及MHR 與老年轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后發(fā)生下肢DVT 關(guān)系。ROC 分析結(jié)果顯示術(shù)前NLR、PLR、LMR 及MHR 水平對術(shù)后下肢DVT 風(fēng)險(xiǎn)有較高預(yù)測價(jià)值?；贜LR、PLR、LMR 及MHR 開發(fā)出一種新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物評分（NPLMS），同時(shí)證實(shí)該評分與術(shù)后DVT 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；隨后，基于NPLMS 評分結(jié)合其他風(fēng)險(xiǎn)變量構(gòu)建一種直觀、便于臨床使用的Nomogram 模型來預(yù)測個(gè)體病人術(shù)后DVT 風(fēng)險(xiǎn)，通過內(nèi)部數(shù)據(jù)集證實(shí)該模型預(yù)測效能較高。因此，本研究可為醫(yī)護(hù)人員在評估老年人股骨轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后DVT 風(fēng)險(xiǎn)時(shí)提供切實(shí)可行工具，并有助于識(shí)別高危病人。

血栓形成中，激活的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)P-選擇素，其是一種介導(dǎo)白細(xì)胞和血小板附著的黏附分子；此外，內(nèi)皮細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子招募先天免疫細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞[17]。而中性粒細(xì)胞在早期血栓中大量存在，在內(nèi)皮附近形成簇或?qū)?，引起血小板黏附。激活單核?xì)胞與受損內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，分泌促炎細(xì)胞因子和黏附分子，導(dǎo)致血栓形成。此外，淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞之間失衡，加劇炎癥反應(yīng)和血栓形成趨勢[18]。事實(shí)上，炎癥反應(yīng)過程中淋巴細(xì)胞數(shù)目是減少的，這源于機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)[19]。高密度脂蛋白通過抗炎和抗氧化作用改善內(nèi)皮功能，也可通過調(diào)節(jié)單核細(xì)胞激活、黏附和轉(zhuǎn)移來減弱血栓形成能力[20-21]。結(jié)合上述研究背景，可以得知NLR、PLR、LMR 及MHR 在DVT 相關(guān)炎癥反應(yīng)中的機(jī)制存在交叉且也存在區(qū)別。因此，單一的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的使用似乎很難對DVT相關(guān)的炎癥反應(yīng)進(jìn)行全面描述。因此，本研究對4 種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物進(jìn)行ROC 分析，基于最佳截?cái)嘀甸_發(fā)出NPLMS 評分，該評分反映每種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物所代表的炎癥反應(yīng)特點(diǎn)。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，NPLMS 評分的AUC 為0.770，高于NLR、PLR、LMR及MHR 的AUC，且也是老年轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)NPLMS 評分預(yù)測下肢DVT 風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性優(yōu)于單一炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。本研究也發(fā)現(xiàn)，年齡、吸煙、術(shù)前臥床時(shí)間、D-D是老年轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大多數(shù)血栓預(yù)防指南將年齡增加納入血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評估中[22]，DVT 發(fā)病率和流行率與年齡密切相關(guān)，從每年15 歲以下兒童每10 萬例不到5 例增加到80 歲成人每10 萬例450～600 例[23]，其原因可能是老年病人機(jī)體功能障礙，包括活動(dòng)能力降低、肌肉張力降低和血管損傷等所致[24]。吸煙會(huì)增加血液凝固性，損害內(nèi)皮功能和纖維蛋白溶解，增加DVT 風(fēng)險(xiǎn)[25]。術(shù)前臥床時(shí)間越長，限制病人活動(dòng)，可能導(dǎo)致淤血從而引起DVT[26]。盡管有些研究確定老年轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后下肢DVT 發(fā)生的相關(guān)因素[27-28]，但沒有建立明確評分系統(tǒng)，使得這些相關(guān)因素難以在臨床中被簡易使用。

Nomogram 模型是在回歸分析基礎(chǔ)上，將多個(gè)預(yù)測因子進(jìn)行整合，然后根據(jù)一定比例對預(yù)測因子進(jìn)行打分，是一種直觀、個(gè)體化預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后模型，被廣泛運(yùn)用于臨床[29]。本研究基于NPLMS 評分結(jié)合年齡、吸煙、術(shù)前臥床時(shí)間、D-D 構(gòu)建了一種新型的預(yù)測老年轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后下肢DVT 風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram 模型。重要的是，該模型中使用的預(yù)測因子在臨床實(shí)踐中很常見且易獲得。內(nèi)部數(shù)據(jù)集的校正分析結(jié)果顯示C-index 為0.879；ROC 分析結(jié)果顯示AUC 為0.882；當(dāng)預(yù)測發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.06～0.78，Nomogram 模型提供顯著臨床凈收益且收益程度均高于其他臨床指標(biāo)。這些驗(yàn)證結(jié)果強(qiáng)調(diào)Nomogram 模型在老年轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后下肢DVT 風(fēng)險(xiǎn)中具有很強(qiáng)的預(yù)測能力。根據(jù)該模型計(jì)算老年轉(zhuǎn)子間骨折病人術(shù)后DVT 風(fēng)險(xiǎn)，一方面可以提高外科護(hù)士預(yù)防病人DVT 的臨床意識(shí)，可提前采取體位[30]或冰敷[31]等預(yù)防策略降低DVT 風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，可指導(dǎo)醫(yī)生提前進(jìn)行藥物干預(yù)治療。需要指出的是，這項(xiàng)研究突出炎癥反應(yīng)在DVT 中的作用，但目前抗凝治療方案并不包含抑制炎癥的藥物。筆者認(rèn)為聯(lián)合選擇性藥物靶向免疫/炎癥介質(zhì)在預(yù)防DVT 中可能提供額外預(yù)防或治療收益，但需要更多的臨床數(shù)據(jù)或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

4 本研究的局限性

綜上所述，本研究基于常見的臨床炎癥反應(yīng)標(biāo)志物開發(fā)出NPLMS 評分，并結(jié)合其他危險(xiǎn)因素構(gòu)建了一種新型Nomogram 模型，該模型可以用于指導(dǎo)老年轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后下肢DVT 的一級(jí)預(yù)防決策。但本研究存在一定的局限性：首先，本研究入組對象來源于單一醫(yī)療中心，可能對Nomogram 模型預(yù)測性能及推廣產(chǎn)生影響；其次，本研究中未對下肢DVT 位置進(jìn)行細(xì)分，可能需要進(jìn)一步的亞組分析；最后，因樣本量問題，無法對Nomogram 模型進(jìn)行外部數(shù)據(jù)集驗(yàn)證。