黃 菲 馮 波

(1 濟(jì)南市中心醫(yī)院 山東 濟(jì)南 250000 2 禹城市人民醫(yī)院 山東 德洲 251200)

銀屑病為炎癥疾病之一，病情發(fā)展緩慢，屬于免疫性系統(tǒng)性疾病，當(dāng)前，有關(guān)于銀屑病病機(jī)方面的言論并不完全明確,現(xiàn)以為是環(huán)境、免疫、遺傳、生活方式等多種因素相互影響的結(jié)果[1]。研究表明,于銀屑病的病機(jī)內(nèi)，發(fā)揮重要作用者為白細(xì)胞介素(IL)-17A。醫(yī)學(xué)上首個(gè)具有拮抗IL-17A作用的全人源藥物為司庫奇尤單抗，它阻止IL-17A與其受體結(jié)合，從而對(duì)各種趨化因子、炎癥因子的活性與生成發(fā)揮抑制作用。2015年美國和歐盟已批準(zhǔn)斑塊狀銀屑病中重度患者的治療，而國內(nèi)于2019年對(duì)斑塊狀銀屑病中重度患者的治療實(shí)施批準(zhǔn)[2-3]。為進(jìn)一步觀察其臨床療效，筆者收集了15例斑塊狀銀屑病中重度患者應(yīng)用司庫奇尤單抗療法，結(jié)果顯示，患者對(duì)近期臨床效果滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 研究對(duì)象

2021年4月-9月就診于禹城市人民醫(yī)院皮膚科的 15例中重度斑塊狀銀屑病患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：1、年齡 18～65 歲；2、皮損符合中重度銀屑病標(biāo)準(zhǔn)：PASI 評(píng)分≥10分，皮損面積≥10%；3、篩查生物制劑應(yīng)用情況，結(jié)果為陰性的患者，包括惡性腫瘤、乙型肝炎、結(jié)核、嚴(yán)重的細(xì)菌感染、HIV 感染等免疫類疾病，潛伏結(jié)核經(jīng)過正規(guī)抗結(jié)核治療后；4、無嚴(yán)重系統(tǒng)性疾?。?、傳統(tǒng)治療效果不佳且3個(gè)月內(nèi)未服用阿維A膠囊、甲氨蝶呤和其他類型免疫抑制類藥物者。剔除要求：1、處于哺乳期、孕期的女性；2、對(duì)司庫奇尤單抗過敏者；2、不能按時(shí)治療隨訪者。治療期間發(fā)生不耐受事件且可隨時(shí)退出治療。所有患者簽署藥物使用知情同意書。

2 治療方法

2.1 治療前準(zhǔn)備：患者治療前進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、肝腎功能、肝炎病毒、梅毒、HIV、T-spot結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測(cè)、腫瘤系列、胸部CT 檢查。

2.2 治療方案：15 例患者分別于第 0、1、2、3、4、8 周時(shí)腹部皮下注射 1 次司庫奇尤單抗藥物，藥物廠家為瑞士諾華，藥物名稱即可善挺，注冊(cè)證號(hào) S20190023，每次藥物劑量：300mg。

2.3 療效評(píng)價(jià)：治療開始后第2、4、8周時(shí)對(duì)療效實(shí)施評(píng)估，并對(duì)患者的尿常規(guī)、血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、肝腎功能、C反應(yīng)蛋白實(shí)施復(fù)查。臨床治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為PASI嚴(yán)重程度指數(shù)、皮損面積改善情況，PASI改善情況為治療前后積分差與治療前總積分的比值，50%改善以PASI50標(biāo)記、75%改善以PASI75標(biāo)記、90%改善以PASI90標(biāo)記、100%改善以PASI100標(biāo)記?；颊咧委熐啊? 周、4 周、8周時(shí)均填寫DLQI皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)調(diào)查問卷，以觀察患者的生活質(zhì)量情況。定期實(shí)施隨訪措施，對(duì)有可能發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)注。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：以2010版本Excel完成數(shù)據(jù)庫的建立，計(jì)量類資料的描述方法為x±s，以頻數(shù)分布方式對(duì)PASI標(biāo)記方法實(shí)施表述。

3 結(jié)果

3.1 臨床特征：總計(jì)選擇15例斑塊狀銀屑病中重度患者，由2例女性、13例男性組成，年齡 18～65(37.53 ±13.92)歲，病程 2～30(11 ± 8.68)年。PASI評(píng)分為10.3～50.4(20.41 ± 11.57)分。

3.2 PASI 評(píng)分變化

15例患者(無患者失訪或退出)接受至少8周的治療，治療前后PASI值見圖1。2 周時(shí)，PASI均值為(14.68 ±11.03)分，其中2例達(dá)PASI50；4 周時(shí)，PASI均值為(5.29 ±6.77)分，PASI50患者，PASI75患者，PASI90患者、PASI100患者分別為5例、4例、4例、1例；8 周時(shí)，PASI 均值為(0.51 ±1.64)分，PASI75患者、PASI 90患者、PASI 100患者分別為1例、4例、10例(表 1)。所有患者皮損大部分消退，僅遺留色素沉著(圖 2A～2D)。

圖1 15例銀屑病患者司庫奇尤單抗治療前后PASI值

表1 15例銀屑病患者司庫奇尤單抗治療后PASI變化(例)

圖2 A 治療前 圖2 B治療2周后

圖2 C治療4周后 圖2 D治療8周后

3.3 納入患者于治療之前、2 周、4 周、8周時(shí)的DLQI生活質(zhì)量指數(shù)，用藥前 DLQI均值為(17.67±2.53)分,治療2 周后的 DLQI(13.2±2.60)分,治療4 周后的 DLQI(2.8±2.27)分,治療8 周后的DLQI(0.47±1.13)見圖3。

圖3 15例銀屑病患者司庫奇尤單抗治療前后DLQI值

3.4 安全性評(píng)價(jià)

15例患者治療中和治療后隨訪2個(gè)月未發(fā)生嚴(yán)重感染、嚴(yán)重過敏及惡性腫瘤，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括淋巴瘤、病毒性肝炎、新發(fā)肺結(jié)核等。1 例在注射 3天左右后出現(xiàn)扁桃體炎，1 例在注射 6天后出現(xiàn)輕度咽喉炎，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。其中1例患者存在肺結(jié)核潛伏情況，予以利福平藥、異煙肼藥治療1月后，再行司庫奇尤單抗療法，用藥期間未出現(xiàn)結(jié)核活動(dòng)現(xiàn)象。所有患者持續(xù)治療及隨訪 2 個(gè)月，所有患者癥狀持續(xù)好轉(zhuǎn)，均未見復(fù)發(fā)或加重。

4 討論

皮膚科中較常慢性炎癥疾病，銀屑病為其中一種，臨床表現(xiàn)為全身片狀浸潤性紅斑上覆厚層鱗屑。尋常型銀屑病皮損的體表面積(BSA)≧10%，PASI嚴(yán)重程度指數(shù)及皮損面種然達(dá)到10或以上時(shí)，屬于中重度銀屑病。對(duì)于中重度銀屑病既往傳統(tǒng)療法包括服用甲氨蝶呤、環(huán)孢素、阿維A、雷公藤多甙等藥物，以及光療和中藥藥浴治療，但起效慢，效果差，大部分患者都不能達(dá)到PASI 75應(yīng)答率、不能滿足患者的治療需求，且免疫抑制劑存在許多不良反應(yīng)，如貧血、肝腎功能異常及血脂異常等，很多患者不能耐受[4]。

現(xiàn)研究表明銀屑病是T細(xì)胞主導(dǎo)性疾病，IL-23/Th-17/IL-17軸在銀屑病發(fā)病中起了重要作用[5]。Th17細(xì)胞組織的形成受到p40因子影響，該因子中含有IL-23、IL-12成分，并刺激Th17 細(xì)胞及肥大細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞等細(xì)胞分泌 IL-17[6]。對(duì)患者皮損組織實(shí)施檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中含有角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多個(gè)類型細(xì)胞的表層表達(dá)IL-17型受體。IL-17對(duì)促炎因子、抗菌肽、細(xì)胞因子的生成有促進(jìn)作用，從而導(dǎo)致體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子發(fā)生凝聚，并因此增加了IL-17的分泌量，惡性循環(huán)因而形成[7]。司庫奇尤單抗藥物對(duì)IL-17A的拮抗效果較顯著，為全人源化藥物種類，屬于單克隆抗體IgG1，可以與IL-17進(jìn)行結(jié)合，且具有選擇性優(yōu)勢(shì)，從而抑制細(xì)胞因子 IL-17A對(duì)銀屑病進(jìn)展的促進(jìn)影響。該項(xiàng)研究顯示，采用于第0周、1周、2周、3周、4周、8周時(shí)行300mg皮下注射療法，第 2周就已看到療效，患者皮損的鱗屑明顯減少，浸潤深度明顯減輕且有2例達(dá)PASI50，第4 周時(shí)，達(dá)到PASI75以上的患者有9例；第8周時(shí)，達(dá)到PASI90的患者有4例，達(dá)到PASI100的患者有10例，只有一例為牡蠣狀肥厚皮損的患者未達(dá)到PASI90標(biāo)準(zhǔn)，所有患者皮損大部分消退，僅遺留色素沉著，說明司庫奇尤單抗藥物在中國人群中起效迅速，具有很好的臨床療效，造成此現(xiàn)象的原因可能和亞洲銀屑病患者皮損組織內(nèi)含有過高IL-17A水平有所關(guān)聯(lián)[8]。

中重度斑塊狀銀屑病患者會(huì)有全身大面積紅斑，脫屑及伴隨的皮膚瘙癢不適，且治療效果不佳、易復(fù)發(fā)，銀屑病這些特點(diǎn)對(duì)患者身心健康及生活質(zhì)量造成很大影響[5]。根據(jù)患者DLQI生活質(zhì)量指數(shù)調(diào)查問卷表中填寫的數(shù)據(jù)可知，中重度銀屑病患者因患銀屑病對(duì)日常生活產(chǎn)生很多不良影響，甚至導(dǎo)致心理疾病。通過司庫奇尤單抗治療后，隨著皮損快速消退，患者DLQI值也很快降低，DLQI均值從用藥前的17.67分到4 周后 DLQI 均值已降到2.8，第8 周DLQI 均值已降為0.47，基本不影響日常生活。

安全性良好為司庫奇尤單抗藥物的優(yōu)勢(shì)之一，患者對(duì)該藥有良好的耐受性。既往報(bào)道有上呼吸道感染、腹瀉、可逆性白細(xì)胞減少、蕁麻疹等不良反應(yīng)[9]。此次研究過程中，對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行觀察發(fā)生，存在扁桃體炎、咽痛等不良反應(yīng)，實(shí)施針對(duì)性處理后，病情有顯著改善。其中1例患者于采取司庫奇尤單抗藥物方案之前結(jié)核感染 T 細(xì)胞斑點(diǎn)檢測(cè)(T-spot)陽性，被診斷為潛伏結(jié)核，經(jīng)過正規(guī)抗結(jié)核治療后行司庫奇尤單抗治療，治療及隨訪過程并未發(fā)現(xiàn)結(jié)核的激活。

綜上所述,針對(duì)處于中重度情況的銀屑病患者，可以采用司庫奇尤單抗藥物療法，藥效起效較迅速，近期臨床療效顯著，不良反應(yīng)較少。由于應(yīng)用時(shí)間較短，司庫奇尤單抗的長期療效及不良反應(yīng)仍在繼續(xù)觀察中。