吳遵平，吳利利

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，遵義市第一人民醫(yī)院 藥劑科，貴州 遵義 563000; 2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 藥劑科，貴州 遵義 563099)

純合子型家族性高膽固醇血癥(Homozygote familial hypercholesterolemia,HoFH)是一種由基因突變導(dǎo)致的常染色體遺傳病[1]，由于患者體內(nèi)極高的LDL-C水平，通常兒童期即可出現(xiàn)全身動脈粥樣硬化，并且進(jìn)展迅速，在20～30歲之前死亡[2]。該病非常罕見，其患病率為1～9/100萬[3]，國內(nèi)僅一項關(guān)于HoFH住院次數(shù)的調(diào)查顯示[4]，2014—2015年共有1 714例HoFH患者住院，占同期住院總例次的0.011 %。HoFH的治療給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)，因此2018年5月我國將HoFH納入第一批罕見病目錄中，旨在為HoFH患者提供更好的臨床救助和藥物治療。PCSK9(Proprotein convertase subtilisin /kexin type 9)抑制劑依洛尤單抗于2015年首次由歐洲藥物管理局批準(zhǔn)上市，2018年8月在我國《關(guān)于發(fā)布第一批臨床急需境外新藥名單的通知》中應(yīng)運(yùn)上市，該藥可顯著降低患者LDL-C水平(幅度55%～75%)，減少心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[5]；除了可治療成人或12歲以上青少年的HoFH外，2019年我國還批準(zhǔn)用于成人動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療。同時因它具有超長半衰期(11～17d)，常用劑量為140 mg 每2周1次，患者用藥依從性高，輕中度肝腎功能損害無需調(diào)整劑量的特點[6]，逐漸在臨床廣泛使用，不僅為HoFH患者帶來了希望，還為動脈粥樣硬化性心血管疾病患者提供更佳的藥物治療方案。但由于依洛尤單抗在我國上市較晚，臨床應(yīng)用時間短，鮮有對其不良反應(yīng)信號挖掘的報道。本研究擬基于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)的公共數(shù)據(jù)，挖掘依洛尤單抗可疑的ADR信號，為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理 FAERS為全球免費(fèi)公開的數(shù)據(jù)庫，其不良反應(yīng)信息多為自發(fā)呈報，每季度更新1次，數(shù)據(jù)量大。本研究數(shù)據(jù)查詢結(jié)合使用OpenVigil 2.1分析工具[7]，因依洛尤單抗于2015年8月首次由EMA批準(zhǔn)上市，故檢索2015年第3季度至2021年第2季度的數(shù)據(jù)，剔除化妝品等非藥物和重復(fù)報告，得到藥物ADR報告總數(shù)。再以依洛尤單抗通用名“Evolocumab”為關(guān)鍵詞，檢索首要懷疑藥物(Primary suspect，PS)為依洛尤單抗的報告作為分析對象。合并相同首選術(shù)語( Preferred term，PT)的報告，按照MedDRA系統(tǒng)器官分類(System organ class，SOC)對不良事件進(jìn)行分類[8]。

1.2 信號挖掘及檢測方法 本研究采用ADR監(jiān)測工作中廣泛應(yīng)用的比值失衡分析法中的貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法( Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)。

基于目標(biāo)參數(shù)計算藥品-事件相應(yīng)的觀察值與期望值的比值，若超過事先規(guī)定閾值，稱之為失衡[9]。貝葉斯法計算復(fù)雜，方便實施，靈敏度一般，但特異度高，信號穩(wěn)定[10]。BCPNN法的計算公式如下：

a:目標(biāo)藥物的目標(biāo)不良事件報告數(shù)。

b:目標(biāo)藥物其他不良事件報告數(shù)。

c:其他藥物的目標(biāo)不良事件報告數(shù)。

d:其他藥物其他不良事件報告數(shù)。

N=a+b+c+d

BCPNN法檢出信號以報告例數(shù)≥3，IC的95%置信區(qū)間下限>0，判斷為可疑ADR信號。信號的強(qiáng)弱提示藥物與ADR之間的關(guān)聯(lián)性。

2 結(jié)果

2.1 納入ADR報告的基本情況 經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗與整理，2015年第3季度至2021年第2季度共提取到4 992 801例ADR報告，以依洛尤單抗為首要懷疑藥物的報告有71 020例。其中女性(53.93%)多于男性(41.19%)，年齡主要集中在45歲以上(64.77%)，給藥劑量和頻次以140 mg 每2周1次為主，上報ADR數(shù)量最多的國家為美國(97.55%，見表1)。

表1 依洛尤單抗相關(guān)ADR報告基本信息

2.2 BCPNN法信號挖掘結(jié)果 對以依洛尤單抗為首要懷疑藥物的71 020份報告進(jìn)行ADR信號挖掘，BCPNN法共得到105個ADR信號，其中說明書中未提及的新的ADR信號有65個，以注射部位相關(guān)反應(yīng)最多30個，其次是感染相關(guān)信號10個。將上述105個信號按MedDRA累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類，依洛尤單抗相關(guān)的ADR信號共涉及14個系統(tǒng)分類(見圖1)。以全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)的報告數(shù)和信號數(shù)最多，共有21 528例ADR報告，38個安全警戒信號，其次是各種肌肉骨骼病居多，有15 416例報告，16個安全警戒信號。

A:累及各系統(tǒng)/器官信號分布；B:累及各系統(tǒng)/器官報告例數(shù)分布。圖1 依洛尤單抗安全警戒信號累及系統(tǒng)/器官

2.3 嚴(yán)重ADR報告信號檢測結(jié)果 以依洛尤單抗為首要懷疑藥物的嚴(yán)重ADR報告有3 121例，以導(dǎo)致住院或住院時間延長最多，構(gòu)成比為72.22%(見圖2)。采用BCPNN法，對其ADR進(jìn)行信號挖掘，共得到49個信號，累及11個SOC，排名前3位的依次是給藥部位各種反應(yīng)、各種肌肉骨骼病和呼吸系統(tǒng)疾病。說明書中未提及的新的ADR信號有22個，嚴(yán)重ADR報告信號強(qiáng)度PT排名(見表2)。

圖2 依洛尤單抗嚴(yán)重ADR報告情況

表2 依洛尤單抗嚴(yán)重ADR報告信號強(qiáng)度PT排名

3 討論

本次挖掘得到的依洛尤單抗ADR信號與其說明書及其文獻(xiàn)報道[11]描述的信息基本一致，其ADR主要集中在給藥部位各種反應(yīng)、上呼吸道感染和肌痛等。舒冰等[12]對依洛尤單抗致不良反應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)分析，共發(fā)現(xiàn)個案報道9例，均來自國外，ADR的臨床表現(xiàn)主要為流感樣癥狀、肌痛和胰腺炎等。由于BCPNN法能夠很好地克服傳統(tǒng)頻數(shù)法如ROR和PRR法假陽性率高的缺陷，穩(wěn)定性較高；一些ADR信號如睡眠障礙、牙齒感覺減退、極低低密度脂蛋白等，說明書及文獻(xiàn)均未報道，提示可能為新的不良反應(yīng)信號。證明BCPNN法研究的可行性、有效性和可靠性。

3.1 依洛尤單抗ADR發(fā)生的影響因素分析 本論文統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗ADR多集中在中老年女性患者，給藥劑量和頻次以140 mg每2周1次為主。這與Sever等[13]在FOURIER實驗的結(jié)果描述一致，ADR在老年女性患者中發(fā)生率較高，分析可能與動脈粥樣硬化性心血管疾病以中老年患者居多，老年女性更有可能存在外周動脈疾病背景史有關(guān)。此外，一項關(guān)于依洛尤單抗臨床藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)[13]，同樣接受140 mg每2周1次和420 mg每4周1次皮下注射的男性和女性患者，女性的中位數(shù)血清藥物谷濃度比男性分別高48%和18%。而兩項臨床研究論證[14]，依洛尤單抗140 mg每2周1次和420 mg每4周1次在治療高水平的LDL-C和改善其他脂質(zhì)方面是等效的，安全性和耐受性無顯著差異。這提示我們在臨床使用過程中，老年女性患者可能是依洛尤單抗ADR高風(fēng)險人群，應(yīng)重點關(guān)注；給藥劑量和頻次可根據(jù)醫(yī)生和患者的偏好及需求選擇。

3.2 已知的ADR信號及SOC分析

3.2.1 注射部位各種反應(yīng) 依洛尤單抗說明書中記載的注射部位反應(yīng)只有紅斑、疼痛和淤青，本次共挖掘出30個注射部位反應(yīng)信號，SOC占比最高。它作為人單克隆抗體生物制劑，具有免疫原性，進(jìn)入機(jī)體后可能產(chǎn)生免疫應(yīng)答，且存在個體差異[15]，可能導(dǎo)致各種過敏反應(yīng)或給藥部位反應(yīng)。依洛尤單抗為預(yù)充式自動注射器，雖然操作簡單，可提高用藥準(zhǔn)確性，但由于人為操作技術(shù)不當(dāng)導(dǎo)致的ADR仍較多。在長達(dá)5年隨訪時間的OSLER-1實驗[16]中提到，隨著患者注射技能的逐步提高和使用依洛尤單抗后免疫原性的降低，第1～5年，患者注射部位反應(yīng)發(fā)生率從4.1%降至0.2%，超敏反應(yīng)發(fā)生率從10.2%降至7.3%。由此可見，適當(dāng)培訓(xùn)注射技術(shù)，輪換注射部位，指導(dǎo)患者正確使用注射裝置，可減少該類不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2.2 上呼吸道感染 截至目前，PCSK9抑制劑具有促炎作用還是抗炎作用是存在爭議的。研究者發(fā)現(xiàn)[17]，抑制PCSK9水平一方面可緩解膿毒癥誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素-6升高，另一方面通過抑制PCSK9，血漿LDL水平降低，導(dǎo)致LDL失去對LPS的中和作用，可加重局部或全身過度炎癥。依洛尤單抗具有免疫原性也可激活炎癥通路[18]。但也有研究報道認(rèn)為PCSK9抑制劑對炎癥沒有影響[19]。本次研究發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗致上呼吸道感染的ADR信號較多外，還有關(guān)節(jié)炎、鼻炎、流感等的發(fā)生。臨床應(yīng)用過程中應(yīng)提高警惕，密切關(guān)注高齡合并基礎(chǔ)疾病多、免疫力低下患者，以防引起嚴(yán)重感染。

3.2.3 骨骼肌肉系統(tǒng)相關(guān)ADR 本文挖掘到的肌肉疼痛相關(guān)ADR信號強(qiáng)度和數(shù)量均較高，共16個信號，其中說明書中未提及的信號有肌營養(yǎng)不良癥和頸部疼痛。目前并無依洛尤單抗引起肌病機(jī)制的相關(guān)報道?；仡櫼缆逵葐慰古R床實驗可見，大多數(shù)患者同時服用有他汀類藥物或其他降脂藥物，肌病的發(fā)生可能與合并用藥有關(guān)[20]。一項大型隨機(jī)雙盲實驗顯示[21]，對照組和依洛尤單抗組總體肌病發(fā)生率無顯著性差異。但仍要引起臨床高度重視，定期監(jiān)測藥物對骨骼肌肉的影響，尤其是合并使用他汀類藥物時，警惕可能的風(fēng)險。

3.2.4 新發(fā)糖尿病風(fēng)險 依洛尤單抗對血糖的影響目前也是爭論不一?；蚪M學(xué)分析表明[22]，PCSK9抑制劑作用靶點編碼基因變異及多樣性與2型糖尿病風(fēng)險增加相關(guān)，這與他汀類藥物相似。一項關(guān)于依洛尤單抗的研究[23]分析LDL受體上調(diào)和LDL受體介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞跨膜攝取膽固醇可能是促進(jìn)易感個體新發(fā)糖尿病的潛在機(jī)制。但在OSLER-1和FOURIER[12,15]兩個大型臨床實驗數(shù)據(jù)顯示，依洛尤單抗組和安慰劑組新發(fā)糖尿病風(fēng)險無顯著性差異。DESCARTES實驗[24]研究結(jié)果則認(rèn)為，使用依洛尤單抗的患者中空腹血糖受損者較空腹血糖正常者更易新發(fā)糖尿病。綜上可見，依洛尤單抗對血糖的影響還需長期臨床研究，使用該藥時應(yīng)重點關(guān)注糖尿病高危人群如空腹血糖受損患者，密切監(jiān)測血糖和糖化血紅蛋白水平。

3.3 新的嚴(yán)重ADR信號分析 本次研究還檢測到了其他說明書未收錄的ADR信號，在嚴(yán)重ADR報告中信號強(qiáng)度也較高。如眼瞼癤、胃腸壁變薄、牙齒感覺減退、極低LDL-C、聽力減退、睡眠障礙、呆滯和各類檢查指標(biāo)異常等，累及7個SOC。膽固醇在大腦功能方面起重要作用，降低其濃度可能引起精神和神經(jīng)癥狀[25]，這可能是依洛尤單抗引起睡眠障礙和呆滯的原因。有研究認(rèn)為，極低的LDL-C水平可能伴有癌癥和出血性腦卒中風(fēng)險增加[26-27]，因此治療過程中定期監(jiān)測LDL-C水平尤為重要。還有臨床值得關(guān)注的檢查指標(biāo)異常包括肌酶增加、血尿酸增加、血清肌酸磷酸激酶升高，臨床使用過程中如發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)異常，應(yīng)及時采取干預(yù)措施。但其他ADR信號未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)報道，尚不能完全排除與藥品的關(guān)聯(lián)性，考慮可能是新的潛在ADR信號，應(yīng)引起臨床高度重視。

本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫，采用BCPNN法挖掘依洛尤單抗安全警戒信號并進(jìn)行分析評價，一定程度上彌補(bǔ)了藥品上市前的局限性，為其臨床安全用藥提供參考依據(jù)。但因是美國的數(shù)據(jù)庫，缺乏中國人群的用藥數(shù)據(jù)，新的ADR信號仍需進(jìn)一步臨床研究加以論證。新的嚴(yán)重ADR監(jiān)測是藥物警戒工作的重要內(nèi)容，所以持續(xù)做好依洛尤單抗上市后的藥品再評價至關(guān)重要。