王月蘭，劉旭靜

（河北省第七人民醫(yī)院·河北中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，河北 定州 073000）

先兆流產(chǎn)典型臨床表現(xiàn)為少量陰道流血、小腹疼痛或墜脹、腰酸脹痛等[1］。其特點是子宮大小與停經(jīng)周數(shù)相符、宮口未開、胎膜未破及無妊娠物排出，妊娠有望繼續(xù)。因此，選擇恰當?shù)闹委煼绞綄τ诟纳迫焉锝Y(jié)局有重要意義。目前，孕激素是臨床治療先兆流產(chǎn)的首選方法，烯丙雌醇是常用保胎藥[2］。由于先兆流產(chǎn)的發(fā)病機制復雜，單純孕激素補充治療的療效仍有較大提升空間。先兆流產(chǎn)屬中醫(yī)學“胎動不安”“胎漏”等范疇，其發(fā)生與母體肝腎不足、氣血虧虛等病因病機密切相關(guān)。參茸保胎丸為純中藥制劑，有滋養(yǎng)肝腎、補血安胎功效，主治肝腎不足、氣血虧虛型先兆流產(chǎn)[3］。既往研究顯示，先兆流產(chǎn)的發(fā)生、發(fā)展與子宮血流動力學及血清生殖激素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達水平有關(guān)[4-6］。本研究中探討了參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇治療先兆流產(chǎn)的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合先兆流產(chǎn)診斷標準[7］；首次妊娠且為單胎；年齡20～35歲，孕周5～8周；男方精液常規(guī)檢查正常；入組前無保胎治療史；本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會同意，患者自愿簽署知情同意書。

排除標準：合并子宮器質(zhì)性病變或子宮發(fā)育異常；伴有重要臟器（心、肺、肝、腎等）功能不全；夫妻雙方染色體異常；近期有感染或外傷史；患有精神疾病、內(nèi)分泌疾病或自身免疫性疾病等其他疾?。粚⑷妆Ｌネ杌蛳┍拼贾腥魏纬煞诌^敏；生殖道畸形。

病例選擇與分組：選取我院2019年6月至2021年6月收治的先兆流產(chǎn)患者120例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各60例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=60）Tab.1 Comparison of the patients＇general data between the two groups（±s，n=60）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=60）Tab.1 Comparison of the patients＇general data between the two groups（±s，n=60）

組別觀察組對照組t值P值年齡（歲）范圍21～35 22～34images/BZ_91_2211_2152_2245_2206.png±s28.64±4.53 28.09±4.04 0.702 0.484孕周（周）范圍5～8 5～8images/BZ_91_2211_2152_2245_2206.png±s6.68±1.87 6.34±1.62 1.064 0.289陰道出血時間（d）范圍1～7 1～7images/BZ_91_2211_2152_2245_2206.png±s4.21±1.02 4.48±1.08 1.408 0.162

1.2 方法

兩組患者均予相同的基礎干預，包括心理疏導、補充葉酸、避免勞累及劇烈運動、臥床休息、飲食調(diào)整、禁止性生活。對照組患者口服烯丙雌醇片（常州四藥制藥有限公司，國藥準字H20113293，批號分別為20190403，20200507，規(guī)格為每片5 mg），每日1片，每日3次。在對照組治療基礎上，觀察組患者口服參茸保胎丸（廣東宏興集團股份有限公司宏興制藥廠，國藥準字Z44022592，批號分別為B190306，B200607，規(guī)格為每瓶60 g），每次15 g，每日2次。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）主要癥狀量化標準[8］。采取4級評分法評價患者的主要癥狀，即陰道出血（包括時間、量和色質(zhì)）、小腹疼痛或墜脹、腰酸脹痛，分級量化。2）采用iU22型彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭Philips公司）及其配套探頭（頻率為5.0 MHz）探查患者子宮肌層內(nèi)深入胎盤基底部的子宮螺旋動脈，記錄血流動力學參數(shù)，包括阻力指數(shù)（RI）、搏動指數(shù)（PI）及收縮期峰值流速與舒張末期流速比值（S/D），取3次平均值，以上操作均由同一位技術(shù)熟練的醫(yī)師完成。3）用真空采血管抽取患者的肘靜脈血5 mL，室溫下靜置1 h后離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，半徑為15 cm）10 min，分離血清，立即分裝，-20℃凍存待檢；采用ARCHITECT-i2000SR型全自動免疫分析儀（美國雅培公司）及其配套試劑測定血清人絨毛膜促性腺激素β亞基（β-HCG）；采用MAGLIMI-X8型全自動化學發(fā)光免疫分析儀（深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學工程股份有限公司）及其配套試劑（化學發(fā)光法）檢測孕酮（P）和IL-6水平；采用ST-360型酶標儀（上海科華生物股份有限公司）檢測血清TNF-α和VEGF水平，試劑盒（酶聯(lián)免疫吸附法）均購自上海臻科生物；操作均按說明書進行。4）記錄藥品不良反應發(fā)生情況，包括惡心和頭痛。

療效判定：有效，治療后陰道出血停止，腰酸脹痛、小腹疼痛或墜脹等癥狀有所減輕，B超提示胚胎存活且發(fā)育基本正常；無效，治療后陰道出血未止或增多，腰酸脹痛、小腹疼痛或墜脹等癥狀無減輕或有加重，甚至排出妊娠物，B超提示胚胎發(fā)育不良或停止發(fā)育。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以±s表示，組內(nèi)和組間兩兩相比分別行配對與獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。觀察組保胎有效率為95.00%，顯著高于對照組的83.33%（χ2=4.227，P=0.040）。對照組出現(xiàn)頭痛、惡心各1例，不良反應發(fā)生率為3.33%（2/60）；觀察組出現(xiàn)頭痛1例，惡心2例，不良反應發(fā)生率為5.00%（3/60）。組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有患者均未發(fā)生其他嚴重不良事件。

表2 兩組患者主要癥狀評分比較（±s，分，n=60）Tab.2 Comparison of main symptom scores between the two groups（±s，point，n=60）

表2 兩組患者主要癥狀評分比較（±s，分，n=60）Tab.2 Comparison of main symptom scores between the two groups（±s，point，n=60）

注：與對照組治療后比較，#P＜0.05。表3和表4同。Note：Compared with those in the control group after treatment，#P＜0.05（for Tab.2-4）.

組別觀察組對照組時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值陰道出血時間1.54±0.40 0.25±0.06#22.552 0.000 1.63±0.48 0.46±0.10 16.873 0.000量2.02±0.51 0.34±0.07#23.077 0.000 2.15±0.62 0.58±0.13 17.525 0.000色質(zhì)1.84±0.45 0.29±0.06#24.142 0.000 1.95±0.53 0.64±0.16 16.732 0.000小腹疼痛或墜脹2.15±0.54 0.35±0.09#23.249 0.000 2.23±0.59 0.71±0.18 17.424 0.000腰酸脹痛1.93±0.47 0.38±0.08#22.989 0.000 2.03±0.55 0.56±0.14 18.315 0.000

表4 兩組患者血清生殖激素和炎性因子水平比較（±s，n=60）Tab.4 Comparison of levels of reproductive hormones and inflammatory factors in serum between the two groups（±s，n=60）

表4 兩組患者血清生殖激素和炎性因子水平比較（±s，n=60）Tab.4 Comparison of levels of reproductive hormones and inflammatory factors in serum between the two groups（±s，n=60）

組別觀察組對照組時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值β-HCG（U/L）10 263.90±2 150.12 19 548.40±3 487.13#16.025 0.000 9 985.77±2 216.42 15 276.13±3 634.70 8.787 0.000 P（nmol/L）50.45±9.28 86.35±10.64#17.980 0.000 51.52±8.87 65.68±12.29 6.606 0.000 TNF-α（ng/L）154.07±27.44 61.31±15.69#20.751 0.000 148.39±25.98 75.68±19.73 15.760 0.000 IL-6（ng/L）23.58±5.39 16.84±3.27#7.560 0.000 24.76±6.10 20.35±4.18 4.217 0.000 VEGF（ng/L）194.42±45.38 54.36±12.74#21.012 0.000 188.29±48.27 75.62±17.58 15.508 0.000

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學認為，先兆流產(chǎn)的發(fā)生與內(nèi)分泌因素、母體因素、免疫因素、環(huán)境因素、遺傳相關(guān)因素（基因突變、染色體異常）等密切相關(guān)。孕激素補充是臨床防治先兆流產(chǎn)的常用手段。一項Meta分析顯示，先兆流產(chǎn)患者使用孕激素可降低流產(chǎn)率[RR=0.73，95%CI（0.59，0.92）］[9］，且口服孕激素在降低流產(chǎn)風險與提高胚胎存活率方面更具優(yōu)勢，故口服孕激素是先兆流產(chǎn)患者的優(yōu)先選擇。烯丙雌醇是常用口服孕激素，可通過增強絨毛膜活性，促進內(nèi)源性P及HCG的分泌，促進功能不佳的胎盤正常化、增強胎盤內(nèi)分泌功能、拮抗前列腺素所致的子宮收縮和降低母體血中催產(chǎn)素水平等途徑維持妊娠。同時，烯丙雌醇的生理作用是天然孕激素P的數(shù)倍，且無雌、雄激素樣作用，對腎上腺和性腺亦無抑制作用[10］。可見，烯丙雌醇是先兆流產(chǎn)患者孕激素補充治療時較理想的藥物。但單用烯丙雌醇的保胎作用仍較有限，故有必要繼續(xù)探尋在保胎方面更具優(yōu)勢的安全可行的臨床治療方案。

表3 兩組患者子宮螺旋動脈血流動力學參數(shù)比較（±s，n=60）Tab.3 Comparison of hemodynamic parameters of uterine spiral artery between the two groups（±s，n=60）

表3 兩組患者子宮螺旋動脈血流動力學參數(shù)比較（±s，n=60）Tab.3 Comparison of hemodynamic parameters of uterine spiral artery between the two groups（±s，n=60）

組別觀察組對照組時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值RI 0.67±0.15 0.49±0.10#7.060 0.000 0.69±0.16 0.55±0.13 4.802 0.000 PI 1.49±0.18 1.27±0.11#7.374 0.000 1.53±0.20 1.38±0.15 4.243 0.000 S/D 5.48±1.29 4.36±1.10#4.671 0.000 5.63±1.37 4.97±1.21 2.553 0.012

中醫(yī)認為，先兆流產(chǎn)的主要病機是沖任損傷、胎元不固，常見病因是腎虛、血熱及氣血虛弱，治療應以補腎安胎為大法，輔以清熱涼血、益氣養(yǎng)血和滋陰固沖之法。參茸保胎丸為復方中成藥，主要是由黨參、菟絲子、茯苓、黃芩、阿膠、續(xù)斷、杜仲等23味藥材經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝精制而成，能起到補益肝腎、滋陰清熱、養(yǎng)血安胎、止血安胎及固沖安胎等功效，正中病機?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，續(xù)斷-菟絲子藥對可通過抑制子宮收縮、改善子宮內(nèi)膜容受性與子宮血流、調(diào)控母體輔助性T細胞1型/2型（Th1/Th2）免疫平衡、抗氧化、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等發(fā)揮維持妊娠的作用[11］；茯苓多糖可通過調(diào)節(jié)復發(fā)性流產(chǎn)模型小鼠子宮組織輔助性T細胞17型（Th17）/調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）免疫平衡，降低胚胎丟失率[12］；杜仲可通過提高母胎免疫耐受、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、補充微量元素、抑制子宮自主收縮等多靶點的作用，達到保胎效果[13］。既往研究顯示，先兆流產(chǎn)患者在常規(guī)西藥治療基礎上加用參茸保胎丸治療的療效確切，有利于提高孕期體內(nèi)生殖激素水平，且副作用輕微[14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組保胎有效率顯著高于對照組，治療后的主要癥狀積分較同期對照組均顯著更低，且兩組藥物副反應均少而輕微。提示參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇治療先兆流產(chǎn)安全、可行、有效。

妊娠早期子宮動脈血流灌注變化直接影響胚胎的發(fā)育，若灌注不足，可導致胚胎停止發(fā)育等不良妊娠結(jié)局[15］。子宮螺旋動脈作為子宮動脈的終末分支，是供給胚胎生長發(fā)育所需營養(yǎng)的重要血管。正常情況下，隨著妊娠的進行，子宮螺旋動脈的RI，PI，S/D均呈降低趨勢，當發(fā)生先兆流產(chǎn)時，患者上述指標水平均顯著高于正常妊娠者，血流呈現(xiàn)高阻型，直接減少母體對胎兒的血流、氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的供應，不利于妊娠的維持，嚴重時引發(fā)流產(chǎn)。同時，妊娠的維持也依賴于體內(nèi)生殖激素水平，其中β-HCG是一種由胚胎滋養(yǎng)細胞分泌的糖蛋白激素，能促使月經(jīng)黃體生長成為妊娠黃體、抑制淋巴細胞的免疫活性、增加甾體激素的分泌，從而參與正常妊娠的建立與維持；P作為甾體激素，具有為孕卵提供營養(yǎng)、促進子宮內(nèi)膜發(fā)育及拮抗早期胚胎著床后的子宮平滑肌收縮等作用，是保證正常妊娠得以維持的重要原因[16］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的子宮螺旋動脈RI，PI，S/D的降低作用及血清β-HCG和P水平的升高作用均較對照組更顯著，說明參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇對先兆流產(chǎn)患者子宮螺旋動脈血流動力學狀態(tài)和體內(nèi)生殖激素水平的改善效果比單用烯丙雌醇更顯著。阿膠具有改善子宮動脈血供及子宮內(nèi)膜容受性等作用，利于保胎、養(yǎng)胎[17］。菟絲子中黃酮可能通過促進絨毛組織分泌HCG、刺激體內(nèi)孕激素分泌、改善螺旋動脈內(nèi)皮損傷和抑制螺旋動脈血栓形成等方式維持正常妊娠[18］。進一步改善子宮螺旋動脈血流動力學參數(shù)及體內(nèi)生殖激素水平可能是在烯丙雌醇治療基礎上加用參茸保胎丸治療先兆流產(chǎn)實現(xiàn)增效的重要原因。

TNF-α，IL-6，VEGF可能參與了先兆流產(chǎn)的發(fā)生、發(fā)展[19-20］。TNF-α可能通過促進趨化因子IL-8的合成和分泌、誘導中性粒細胞和巨噬細胞向胎盤組織定向遷移和集聚等方式，干擾胚胎和胎盤的生長發(fā)育，進而導致流產(chǎn)。IL-6作為體內(nèi)復雜細胞因子網(wǎng)絡中的關(guān)鍵因子，可能通過促進前列腺素（PG）的合成，放大由TNF-α所致的PG的分泌，來增加流產(chǎn)風險；還可通過誘導B細胞分化并促進抗體分泌，增強自然殺傷細胞對蛻膜細胞的殺傷活性和降低滋養(yǎng)細胞侵襲能力，造成胎盤形成異常；可通過刺激羊膜及蛻膜細胞分泌PG，誘發(fā)宮縮，引起流產(chǎn)。VEGF在受精卵著床、胚胎發(fā)育及正常妊娠維持方面具有重要作用，在正常妊娠情況下母體血中VEGF的表達水平較低，但在低氧或缺氧環(huán)境下，絨毛膜滋養(yǎng)細胞和纖維細胞會大量分泌VEGF，血中VEGF水平可作為臨床預測先兆流產(chǎn)發(fā)生和結(jié)局的敏感指標。本研究結(jié)果顯示，觀察組對血清TNF-α，IL-6，VEGF水平的降低作用較對照組更顯著，提示參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇能進一步抑制先兆流產(chǎn)患者體內(nèi)的炎性反應，有利于保胎成功。動物實驗發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可能通過抑制子宮內(nèi)膜巨噬細胞浸潤、調(diào)控Toll樣受體4/核因子-κB信號通路的活性，降低母胎界面的免疫炎性反應，從而防止流產(chǎn)發(fā)生[21］。進一步下調(diào)血中TNF-α和IL-6的表達水平可能是參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇治療先兆流產(chǎn)、提高保胎有效率的另一關(guān)鍵原因。

綜上所述，參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇治療先兆流產(chǎn)療效確切，能安全、有效緩解癥狀，提高保胎效果，進一步改善子宮螺旋動脈血流動力學參數(shù)，升高體內(nèi)生殖激素水平，下調(diào)血清中TNF-α，IL-6，VEGF的表達。