李鳳婷，王條敏

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶 402160）

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是少見(jiàn)類(lèi)型的非霍奇金淋巴瘤，好發(fā)于老年人，90%以上患者的病理類(lèi)型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，臨床主要表現(xiàn)為顱內(nèi)占位，引起頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙、神志異常等癥狀[1］。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤診療指南指出，初治患者身體一般狀況良好、能耐受全身治療的方法分為誘導(dǎo)緩解、鞏固治療、維持治療3個(gè)階段，其中誘導(dǎo)緩解階段Ⅰ級(jí)推薦大劑量甲氨蝶呤的全身化療（1類(lèi)）。大劑量甲氨蝶呤（≥3.5 g/m2）可有效通過(guò)血腦屏障，是治療PCNSL最有效的藥物[2］，使用劑量可達(dá)到8 g/m2[3］，但至少為3 g/m2快速輸注（2～4 h）是很重要的[4］。本病例采用MT+R方案（甲氨蝶呤+替莫唑胺+利妥昔單抗），經(jīng)過(guò)第1個(gè)療程化療后患者的估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）稍有下降，后繼續(xù)進(jìn)行原劑量的第2，3個(gè)療程和減量的第4個(gè)療程化療，出現(xiàn)了eGFR的持續(xù)下降，4個(gè)療程化療后腎功能檢查提示為慢性腎臟病4期，調(diào)整治療方案并加用改善腎功能的藥物，患者的eGFR有所好轉(zhuǎn)，但仍處于慢性腎臟病3期。在此通過(guò)對(duì)患者腎功能變化情況、自身基礎(chǔ)疾病、腫瘤疾病進(jìn)展、化療藥物因素、解毒方式分析此病例腎功能出現(xiàn)異常的可能原因，為醫(yī)師、臨床藥師提供參考，促進(jìn)此類(lèi)患者的臨床安全、合理用藥。

1 臨床資料

1.1 基本情況

患者，男，68歲，體表面積1.66 m2。2021年9月2日，行右側(cè)腦室旁、顳葉喉部腫瘤切除術(shù)，病理結(jié)果為（右側(cè)顳葉）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心來(lái)源。免疫組化結(jié)果示：ALK（-），Acl-2（60%+），CD10（-），CD15（-），CD20（+），CD21（-），CD3（-），CD30（-），CD5（-），CD79α（+），C-myc（40%+），cyclin D1（-），EBER（-），Ki-67（80%+），MUM-1（+），P53（+），PAX-5（+），EMA（-），GFAP（-），S-100（-）。9月14日行骨髓穿刺，涂片及白血病分型結(jié)果提示未見(jiàn)典型淋巴瘤細(xì)胞。既往有高血壓史10+年，口服苯磺酸氨氯地平片2.5 mg、每日1次，血壓控制可；2型糖尿病史9年，三餐前皮下注射門(mén)冬胰島素6 U，睡前皮下注射甘精胰島素12 U，空腹血糖波動(dòng)在8～10 mmol/L范圍內(nèi)。余無(wú)特殊。

1.2 放療/化療情況

2021年9月13 日至2022年5月5日，共入院8次治療。初始治療方案為MT+R方案，給予利妥昔單抗375 mg/m2d0，甲氨蝶呤3.5 g/m2d1，替莫唑胺膠囊150 mg/m2d1～d5。放療/化療藥物的用法用量見(jiàn)表1；6個(gè)療程治療后調(diào)整為三聯(lián)藥物鞘內(nèi)注射和放化療同步（見(jiàn)表2）。

表1 放療/化療時(shí)間及用藥情況Tab.1 Time and medication of radiotherapy/chemotherapy

表2 三聯(lián)藥物鞘內(nèi)注射和放化療同步時(shí)間及用藥情況Tab.2 Treatment time and medication of triple-drug intrathecal injection，radiotherapy and chemotherapy synchronization

1.3 大劑量甲氨蝶呤（HD MTX）常規(guī)解毒情況

3.5 g/m2甲氨蝶呤的用法屬大劑量用法。藥品說(shuō)明書(shū)指出，大劑量應(yīng)用時(shí)必須應(yīng)用甲酰四氫葉酸進(jìn)行解毒。甲酰四氫葉酸是四氫葉酸酯的衍生物，可與甲氨蝶呤競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，該解救方法可在HD MTX應(yīng)用時(shí)保護(hù)正常組織細(xì)胞免受損害。甲氨蝶呤在0～24 h內(nèi)使用完成，左亞葉酸鈣在第36小時(shí)首次給藥，分別于42，48，54，60，66，72 h時(shí)給藥維持。該患者在化療過(guò)程中進(jìn)行的常規(guī)水化、堿化及解毒劑的用法用量見(jiàn)表3。第5個(gè)療程開(kāi)始未使用HD MTX和相對(duì)應(yīng)解毒措施。

表3 水化、堿化、解毒劑的用法用量Tab.3 Usage and dosage of hydration，alkalization and antidotes

1.4 改善腎功能措施及病情轉(zhuǎn)歸

根據(jù)患者第4個(gè)療程化療后腎功情況調(diào)整治療方案，停用HD MTX靜脈給藥，改為鞘內(nèi)注射及放療，并口服復(fù)方α酮酸片3片、尿毒清顆粒5 g、腎衰寧5 g，每日3次，改善腎功能，其余繼續(xù)維持原方案降血壓、降血糖治療。2022年4月22日，PET-CT示：腦淋巴瘤術(shù)后及放化療后，現(xiàn)右側(cè)顳枕葉腦軟化灶形成，周?chē)?jiàn)水腫影，未見(jiàn)異常氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝增高灶，提示腫瘤活性受抑制。多維爾評(píng)分為1分。4月26日復(fù)查腦脊液未見(jiàn)淋巴瘤細(xì)胞，口服來(lái)那度胺15 mg，每日1次，d1～d21，q28 d，維持治療。5月1日，患者的eGFR回升至53.21 mL/（min·1.73m2），提示腎功能好轉(zhuǎn)，繼續(xù)隨訪(fǎng)。

1.5 血壓及腎功能情況

每療程治療前后，對(duì)患者的血壓和腎功能進(jìn)行了檢查，以評(píng)估其腎功能及能否繼續(xù)化療，血壓變化見(jiàn)表4，腎功能變化見(jiàn)表5。

表4 患者治療期間血壓變化情況Tab.4 Changes of blood pressure of the patient during the treatment

表5 患者治療期間腎功能變化情況Tab.5 Changes of renal function of the patient during the treatment

2 討論

2.1 患者腎功能變化情況

根據(jù)慢性腎臟?。–KD）篩查診斷及防治指南[5］，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）在60～89 mL/min屬CKD 2期，表示腎功能輕度減退，eGFR在30～60 mL/min屬CKD 3期，表示腎功能中度減退；eGFR在15～30 mL/min屬CKD 4期，表示腎功能重度減退；eGFR＜15 mL/min屬CKD 5期，表示腎衰竭。評(píng)估CKD進(jìn)展時(shí)，eGFR分期改變，且eGFR較基線(xiàn)值下降≥25%。檢查eGFR下降速率持續(xù)大于每年5 mL/（min·1.73 m2），CKD快速進(jìn)展。因醫(yī)院使用的檢測(cè)儀器型號(hào)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)不同，故在不同檢驗(yàn)環(huán)境下采用的標(biāo)準(zhǔn)有區(qū)別，將eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）作為正常的臨界值。通過(guò)對(duì)該患者eGFR數(shù)值的評(píng)估，治療初期eGFR為71.16 mL/（min·1.73 m2），評(píng)估為腎功能正常，可以化療。經(jīng)過(guò)4個(gè)療程化療后，eGFR呈下降趨勢(shì)，2022年12月7日降至19.06 mL/（min·1.73 m2），達(dá)到CKD 4期標(biāo)準(zhǔn)，且eGFR下降速率超70%，遠(yuǎn)超過(guò)CKD快速進(jìn)展的范疇，表明近期患者除原有因素外，有其他因素引起其腎功能迅速下降。經(jīng)過(guò)臨床醫(yī)師和臨床藥師對(duì)用藥過(guò)程的討論，考慮引起腎功能異常可能是化療藥中的甲氨蝶呤，撤去靜脈用HD MTX并加用改善腎功能的藥物后，后續(xù)治療中復(fù)查腎功能顯示，2021年12月28日至2022年5月1日的eGFR呈上升趨勢(shì)。

2.2 患者自身因素

2.2.1 高血壓是否具有罹患慢性腎臟病風(fēng)險(xiǎn)

腎臟通過(guò)血管活性激素的分泌和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡來(lái)調(diào)節(jié)血壓，是重要的高血壓調(diào)節(jié)器官，高血壓腎病的發(fā)病因素及發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜?？赏ㄟ^(guò)患者的血壓和尿酸水平來(lái)預(yù)測(cè)發(fā)生高血壓腎病的相關(guān)性。朱棟棟等[6］的研究提示，高血壓患者的尿酸升高與腎功能受損有關(guān)，是高血壓腎病的危險(xiǎn)因素，尿酸可作為有效指標(biāo)用于高血壓患者的危險(xiǎn)分層。該患者的尿酸2021年9月13日為380.4μmol/L，9月25日為268.9μmol/L，均在正常范圍內(nèi)，提示暫時(shí)沒(méi)有發(fā)生高血壓腎病的危險(xiǎn)。且患者9月13日、10月11日、12月2日的血壓分別為142/83，130/71，138/83 mmHg，血壓控制尚穩(wěn)定，不支持短期2021年9月13日至2021年12月7日高血壓腎病進(jìn)展，認(rèn)為患者的高血壓為不良反應(yīng)因素之一。

2.2.2 糖尿病是否具有罹患慢性腎臟病風(fēng)險(xiǎn)

CKD起病隱匿，僅表現(xiàn)為肌酐、尿素氮、尿酸、尿蛋白等異常，但無(wú)明顯癥狀；當(dāng)患者出現(xiàn)明顯癥狀而就醫(yī)時(shí)，腎功能損傷已嚴(yán)重，會(huì)快速進(jìn)展至終末期腎病，2型糖尿病是CKD的重要危險(xiǎn)因素[7］，2型糖尿病患者的糖代謝紊亂發(fā)生在臨床期前，表現(xiàn)為較高的空腹血糖水平，機(jī)體在高糖狀態(tài)下可以激活血管緊張素D、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、活性氧、糖基化終末產(chǎn)物等多種腎臟活性物質(zhì)，從而引起腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙，促進(jìn)腎臟損害的發(fā)生和發(fā)展。該患者的空腹血糖一直控制在8～10 mmol/L，9月13日和25日的腎功能檢查顯示尿酸、eGFR均正常，且eGFR≥70 mL/（min·1.73 m2），而10月11日出現(xiàn)肌酐、尿酸、eGFR變化異常，能在短期（9月25日至10月11日）內(nèi)出現(xiàn)eGFR變化絕對(duì)值達(dá)22.25 mL/（min·1.73 m2）的波動(dòng)，不認(rèn)為血糖與eGFR的變化有關(guān)聯(lián)，但也不能排除應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)腎功能的影響，可評(píng)價(jià)為不良因素。

2.2.3 是否為腫瘤進(jìn)展及其他疾病所致慢性腎臟病

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤主要臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)占位，引起頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙、神志異常等癥狀，少部分患者表現(xiàn)為脊髓及神經(jīng)根病變[8］，對(duì)腎臟的影響暫無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)支持，故可排除該腫瘤對(duì)腎功能的影響。

2.3 甲氨蝶呤與腎功能不全發(fā)生的相關(guān)性

甲氨蝶呤是抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶發(fā)揮細(xì)胞毒作用。二氫葉酸還原酶能將葉酸還原成四氫葉酸，從而導(dǎo)致DNA合成及細(xì)胞增殖受干擾，產(chǎn)生抗腫瘤作用，當(dāng)大劑量靜脈給藥時(shí)適宜用5%葡萄糖溶液稀釋?zhuān)摶颊哂玫娜軇┦?.9%氯化鈉溶液，對(duì)藥物穩(wěn)定性有影響。藥代動(dòng)力學(xué)指出，甲氨蝶呤在腎臟可滯留數(shù)周，主要通過(guò)腎臟排泄，大約41%在第1個(gè)6 h內(nèi)以原型通過(guò)尿液排泄，24 h內(nèi)為90%，腎功能不全嚴(yán)重影響甲氨蝶呤排泄，在腎功能不全患者或有危險(xiǎn)因素條件下，應(yīng)慎用或下調(diào)劑量。目前，臨床對(duì)于HD MTX化療后有無(wú)毒性反應(yīng)有一個(gè)認(rèn)同標(biāo)準(zhǔn)[9］：給藥后甲氨蝶呤24 h的血藥濃度＞10μmol/L，48 h血藥濃度＞1μmol/L，72 h血藥濃度＞0.1μmol/L，當(dāng)腎功能損傷時(shí)甲氨蝶呤的排泄會(huì)減少，其不良反應(yīng)在泌尿生殖系統(tǒng)可表現(xiàn)為腎功能衰竭、排尿困難、氮質(zhì)血癥、膀胱炎等，明確指出該藥可導(dǎo)致腎功能衰竭，武卓等[10］報(bào)道了1例HD MTX導(dǎo)致腎功能損傷，程道海等[11］報(bào)道了1例HD MTX致急性腎功能衰竭。除了大劑量，臨床也見(jiàn)小劑量甲氨蝶呤發(fā)生急性腎功能不全的報(bào)道[12］。通過(guò)對(duì)該例患者甲氨蝶呤引起腎功能異常的不良反應(yīng)Naranjo評(píng)分，總分為8分（見(jiàn)表6），表示患者使用的甲氨蝶呤很可能是導(dǎo)致其腎功能異常的原因。

表6 患者甲氨蝶呤致腎功能異常不良反應(yīng)Naranjo評(píng)分Tab.6 Naranjo score of patients with renal dysfunction caused by methotrexate

值得注意的是，左亞葉酸鈣不是化療方案中的藥物，該患者治療過(guò)程中停用HD MTX后同時(shí)取消左亞葉酸鈣，單獨(dú)評(píng)價(jià)HD MTX或左亞葉酸鈣的腎毒性可能會(huì)忽略另一個(gè)藥物的相同作用。廖必才[13］指出，HD MTX為5 g/m2時(shí)，亞葉酸鈣的劑量為每次15 mg/m2，每6 h 1次，亞葉酸鈣總解毒劑量低于甲氨蝶呤總量的10%，患者體表面積為1.66 m2，亞葉酸鈣用量為每次24.9 mg。藥品說(shuō)明書(shū)指出，亞葉酸鈣為四氫葉酸的5-甲酰衍生物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，其生物活性物質(zhì)為左亞葉酸，亞葉酸有2個(gè)手性中心，理論上有4種對(duì)映異構(gòu)體，但目前合成的亞葉酸鈣過(guò)程中所用的是L-谷氨酸，由于亞葉酸鈣是[6S］-LV和[6R］-LV等量混合而成的外消旋體，故只有2種對(duì)映異構(gòu)體[14］。提示亞葉酸鈣與左亞葉酸2∶1的作用效果是相當(dāng)?shù)模瑩Q算成左亞葉酸鈣的劑量為每次12.45 mg。當(dāng)甲氨蝶呤為4.5 g時(shí)，左亞葉酸鈣的總量為250 mg，該患者左亞葉酸鈣的首劑用量為50 mg，后改為單次25 mg，單次用量超過(guò)文獻(xiàn)的推薦用量，總量未超過(guò)，但高劑量左亞葉酸鈣解毒方法文獻(xiàn)報(bào)道較少，需考慮對(duì)腎臟的影響。第4個(gè)療程化療方案中甲氨蝶呤已減量為3.5 g，但左亞葉酸鈣的用法用量未作調(diào)整，臨床藥師提醒應(yīng)重新計(jì)算總量，未被采納。亞葉酸能抵消甲氨蝶呤的毒性，但藥品說(shuō)明書(shū)明確提示左亞葉酸鈣的藥品不良反應(yīng)包括急性腎功能不全（如嚴(yán)重腎功能損害），過(guò)量的左亞葉酸會(huì)增加藥品不良反應(yīng)。提示甲氨蝶呤和左亞葉酸鈣都有導(dǎo)致腎功能減退的可能性。當(dāng)調(diào)整用藥，停用甲氨蝶呤、左亞葉酸鈣，同時(shí)加用改善腎功能的藥物后，eGFR的回升證明了這一點(diǎn)。故甲氨蝶呤和左亞葉酸鈣都是該患者出現(xiàn)腎功能異常的原因。

HD MTX解毒的常規(guī)方法為給予亞葉酸鈣、水化（3 L/d），并用碳酸氫鈉堿化尿液，沒(méi)有其他可以選擇的治療手段。該患者前4個(gè)療程化療后都用了水化、堿化、左亞葉酸鈣等解毒方式，水化時(shí)間和總量也不一樣，水化時(shí)間分別為14，10，9，6 d，水化時(shí)間短可能未達(dá)到清除藥物毒性的作用，水化時(shí)間長(zhǎng)會(huì)加重腎臟的負(fù)擔(dān)。本研究結(jié)果顯示，48 h以后甲氨蝶呤血藥濃度與其給藥劑量無(wú)關(guān)；藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與甲氨蝶呤劑量無(wú)顯著相關(guān)性；72 h甲氨蝶呤血藥濃度＞0.1μmol/L者，繼續(xù)解毒至安全濃度以下，藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度無(wú)顯著增加。故及時(shí)測(cè)定甲氨蝶呤血藥濃度無(wú)必要性[15］。該患者未測(cè)定甲氨蝶呤的血藥濃度，假設(shè)72 h甲氨蝶呤血藥濃度＞0.1μmol/L，增加水化時(shí)間就沒(méi)有意義，藥師認(rèn)為應(yīng)做到水化方式統(tǒng)一，盡量在有甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測(cè)的情況下指導(dǎo)水化時(shí)間，避免跨度4～14 d的治療方式。

2.4 小結(jié)與體會(huì)

通過(guò)分析，患者使用HD MTX化療后進(jìn)行左亞葉酸鈣解毒醫(yī)囑，出現(xiàn)eGFR的持續(xù)降低，去掉HD MTX及左亞葉酸鈣解毒并加用改善腎功能的藥物后，腎功能好轉(zhuǎn)，通過(guò)綜合分析，患者的腎功減退很有可能是甲氨蝶呤聯(lián)用左亞葉酸鈣引起的，其中患者自身的高血壓和糖尿病病史也是一個(gè)背景因素；對(duì)于有基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病）患者，使用HD MTX化療、左亞葉酸鈣解毒時(shí)臨床藥師應(yīng)恰當(dāng)進(jìn)行合理用藥干預(yù)，特別是藥物用量，做好腎功能監(jiān)護(hù)、藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，告知臨床醫(yī)師做好合理的水化方式及左亞葉酸鈣用量，有助于避免對(duì)腎功能的不良影響。在本病例的就診過(guò)程中，臨床藥師及時(shí)關(guān)注到患者腎功能的變化，并協(xié)助臨床醫(yī)師調(diào)整用藥方案，發(fā)揮了臨床藥師的藥學(xué)監(jiān)護(hù)作用。但由于未進(jìn)行甲氨蝶呤血藥濃度的監(jiān)測(cè)，不能更直觀地進(jìn)行左亞葉酸鈣劑量及頻次的調(diào)整，最后從患者腎功能的變化來(lái)推斷甲氨蝶呤和左亞葉酸鈣致慢性腎臟病的相關(guān)性。根據(jù)控制尚平穩(wěn)的血壓和血糖對(duì)腎功能的背景影響，結(jié)合文獻(xiàn)分析判斷該病例的腎功能異常由甲氨蝶呤聯(lián)用左亞葉酸鈣引起是科學(xué)、合理的。