文 雯，鄧 莉，羅永強，王 彥

（重慶市藥品不良反應監(jiān)測中心，重慶 401120）

2019年12月1 日起施行的《中華人民共和國藥品管理法》將“實行藥品不良反應報告制度”修改為“國家建立藥物警戒制度”[1］，藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查自2020年起更名為藥物警戒檢查。《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（2021年第65號，以下簡稱《新規(guī)范》）正式施行前，仍以《藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查指南（試行）》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2015〕78號，以下簡稱《指南》）[2］及《國家藥品監(jiān)督管理局關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告（2018年第66號）》（以下簡稱《公告》）[3］為檢查指導原則，對藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）實施藥物警戒檢查。2020年和2021年是我國正式邁入藥物警戒新時代至關重要的過渡期。一方面，持有人需將藥品不良反應監(jiān)測體系逐步轉變?yōu)樗幬锞潴w系；另一方面，在日常監(jiān)督檢查中，藥品監(jiān)管部門需轉變檢查思路，立足藥物警戒的高度，指導持有人順利完成藥品不良反應監(jiān)測到藥物警戒的過渡。本研究中參考《公告》《指南》，采用德爾菲法對評分指標和權重進行專家咨詢，對此信度進行統(tǒng)計學分析，構建了過渡期間藥物警戒檢查結果的量化評分體系，并于2020年和2021年應用于36家持有人藥物警戒檢查結果中。通過基于數(shù)據(jù)的科學分析，掌握持有人藥物警戒體系的完善程度，探索性地研究藥物警戒檢查結果量化評分的可行性，以及評分結果在指導監(jiān)管實踐、提升監(jiān)管效能中的作用?，F(xiàn)報道如下。

1 量化評分體系構建

1.1 評分指標確定

以藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查要點為基礎，結合《公告》中對持有人的相關要求，將9個檢查類別設為一級指標，38個檢查內(nèi)容設為二級指標，77個檢查要點設為三級指標，組成檢查類別-檢查內(nèi)容-檢查要點的三級量化評分體系。

1.2 專家咨詢及信度分析

問卷設計和指標賦值：共遴選9名藥物警戒專家，采用電子郵件、QQ、微信等方式發(fā)放調(diào)查問卷。問卷內(nèi)容由調(diào)查說明、各級指標賦值表、專家基本情況調(diào)查表組成。其中，調(diào)查說明包括函詢介紹和填表要求；各級指標賦值表中，一級指標和二級指標的權重由專家直接評分確定，三級指標需根據(jù)專家對各指標條目的重要性和熟悉程度的評分進行計算。采用Excel 2020軟件和SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件對專家咨詢結果進行分析。

專家基本情況：9名專家中，重慶市藥品監(jiān)督管理局1人（11.11%），重慶市藥品監(jiān)督管理局直屬檢查局2人（22.22%），重慶市藥品不良反應監(jiān)測中心4人（44.44%），持有人2人（22.22%）；男5人（55.56%），女4人（44.44%）；年齡32～47歲，平均（39.22±5.97）歲；從事藥物警戒相關工作5～13年，平均7.67年；博士研究生1人（11.11%），碩士研究生3人（33.33%），大學本科5人（55.56%）。

專家積極程度：是指專家對某評價指標的關心程度，以問卷的回收率表示[4］。本次專家咨詢共發(fā)放調(diào)查問卷9份，回收調(diào)查問卷9份，問卷回收率及合格率均為100%，表明專家對此次咨詢內(nèi)容的積極程度較高。

專家權威程度：也稱權威系數(shù)（Cr），是指專家針對某一問題或方向的權威力度，其大小影響評價結果的可靠性[5］，一般根據(jù)專家對專業(yè)領域的熟悉程度（Cs）和判斷依據(jù)（Ca）來計算，即Cr=（Cs+Ca）/2。Cr＞0.7時咨詢結果才算可靠[6］。本研究中，Cr的判斷依據(jù)包括理論分析、實踐經(jīng)驗、對國內(nèi)外同行的了解和直觀感覺4個方面。根 據(jù)計算，本次咨詢的Cs為0.906，Ca為0.956，故Cr為0.931，表明專家的權威程度較高。

專家意見協(xié)調(diào)程度：是指專家對指標評分意見的一致性程度，一般以肯德爾W系數(shù)（Kendall's W）表示，其值為0～1，數(shù)值越大，表示專家的意見協(xié)調(diào)程度越高[7］。Kendall's W＞0.7，且經(jīng)非參數(shù)檢驗后具有顯著性，表明專家的評分意見一致性較高；0.4≤Kendall's W＜0.7，且經(jīng)非參數(shù)檢驗后具有顯著性，表明專家的評分意見中等較好；Kendall's W＜0.4，表明專家的評分意見差異較大，有必要進行下一輪咨詢[8］。本研究中，一級、二級、三 級 指 標 的Kendall's W分 別 為0.824，0.543，0.424，提示咨詢結果均可取。詳見表1。

表1 專家意見協(xié)調(diào)程度Tab.1 Coordination degree of the experts＇opinions

1.3 評分權重確定

一級指標最終權重為各專家賦值的平均值；二級指標最終權重=對應一級指標最終權重×該二級指標專家賦值的平均值；三級指標則需根據(jù)問卷調(diào)查中各專家對三級指標的重要性和熟悉程度的評分進行計算。其中，i為三級指標編號，pij為專家j對指標i的重要性評分，cj為專家j的權威程度系數(shù)，Xi為三級指標i的加權平均數(shù)，m為專家數(shù)。Xi做歸一化處理，將歸一化權重與對應的二級指標權重相乘，得三級指標最終權重[9］。藥物警戒檢查結果量化評分體系及權重見表2。

表2 藥物警戒檢查結果量化評分體系及權重Tab.2 Quantitative scoring system and weights of GVP inspection results

2 應用

2.1 評價實際操作

將構建的評分指標體系制成調(diào)查問卷，根據(jù)檢查實際，將每個三級指標設置2～5個等級選項，由檢查人員根據(jù)指標完成情況進行勾選，如“專職人員數(shù)量是否充足”設置“充足”“不充足”2個等級選項，專職人員“是否具備分析評價藥品不良反應的能力”設置“具備”“一般具備”“不具備”3個等級選項，“制度文件中是否包含明確的機構職責”設置“職責非常明確”“職責較明確”“職責一般明確”“職責不明確”“無工作職責描述”5個等級選項。如職責非常明確、職責較明確、職責一般明確、職責不明確和無工作職責描述選項等級依次為1，1/2，1/3，1/4，0。持有人綜合評分（Score）=其中，i為三級指標編號，Ri為指標權重值，Ki為指標選項等級。

2.2 持有人綜合評分

36家持有人中，綜合評分為80～100分的2家，70～＜80分的8家，60～＜70分和50～＜60分的各13家；以在產(chǎn)制劑數(shù)量將持有人分為小規(guī)模（1～19個）組、中規(guī)模（20～40個）組和大規(guī)模（＞40個）組。詳見表3。

大規(guī)模組的綜合評分最高（72.50分），80～100分的2家持有人均在該組，4家持有人綜合評分為60～＜70分；中規(guī)模組的綜合評分為68.61分，以70～＜80分為主，2家持有人的綜合評分低于60分；小規(guī)模組的綜合評分為60.78分，11家持有人的綜合評分低于60分。綜合評分不低于80分，藥物警戒體系構建基本完善；60～＜80分，構建較完善；低于60分，構建尚未成形。由表3可知，36家持有人中，2家（5.56%）體系構建基本完善，21家（58.33%）體系構建較完善，13家（36.11%）體系構建尚未成形。

表3 不同規(guī)模藥品上市許可持有人綜合評分[家（%）］Tab.3 Comprehensive scores of MAHs with different scales of preparations[MAH（%）］

2.3 持有人綜合評分雷達圖

36家持有人2020年和2021年均未涉及群體/聚集性不良事件和重點監(jiān)測，僅1家持有人涉及境外報告，故雷達圖中只對其余6個檢查類別的評分效果進行多維度展示。分別選取不同分數(shù)段的4家持有人進行雷達圖效果展示，其綜合評分依次為84.28分（持有人1）、71.49分（持有人2）、62.53分（持有人3）和50.36分（持有人4）。詳見圖1。

圖1 4家藥品上市許可持有人藥物警戒檢查綜合評分雷達圖Fig.1 Radar graphs of comprehensive scores of GVP inspection of four MAHs

可見，評分越高的持有人，雷達圖形狀越飽滿，面積越大。由雷達圖半徑可知，評價與控制是4家持有人均存在的較大缺陷；60分以上的持有人其余5個檢查類別的半徑均處于三環(huán)至五環(huán)之間，可認為藥物警戒體系搭建基本成形，雖然組織機構、人員管理和質(zhì)量管理體系仍不完善，但未影響個例報告中大部分工作的開展；60分以下的持有人多數(shù)檢查類別的半徑處于三環(huán)內(nèi)，藥物警戒體系搭建尚未成形，個例報告有關的日常工作開展較差。

3 討論

3.1 量化評分體系構建的重要性和創(chuàng)新性

藥物警戒檢查是由藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)監(jiān)管需要對持有人按有關技術規(guī)范要求進行的監(jiān)督檢查?！缎乱?guī)范》自2021年12月1日起正式施行，在此之前，各省級藥品監(jiān)督管理部門需督促本行政區(qū)域內(nèi)的持有人做好相關準備工作，同時通過加強日常檢查等監(jiān)督和指導持有人按要求執(zhí)行《新規(guī)范》[10］。與過去的藥品不良反應監(jiān)測相比，藥物警戒的監(jiān)測對象、范圍、方法均更廣泛，尤其在風險識別、控制和管理方面對持有人提出了更高要求[11］。但現(xiàn)有檢查指導原則只有檢查要點，沒有缺陷分級，在藥品不良反應監(jiān)測向藥物警戒過渡的背景下，只對檢查問題進行描述較難直觀地呈現(xiàn)持有人藥物警戒體系的整體構建情況，尤其持有人數(shù)量較多時，監(jiān)管部門很難從幾十或上百份檢查報告中了解轄區(qū)持有人的工作狀況。因此，本研究中以解決監(jiān)管難點為出發(fā)點，構建量化評分體系，并于2020年和2021年應用于實際檢查中。通過量化檢查結果進行數(shù)據(jù)分析和雷達圖展示，能更全面、直觀地呈現(xiàn)持有人藥物警戒體系的構建情況。

3.2 評分指標及權重確定的合理性和科學性

本研究中以《指南》《公告》為基礎構建量化評分體系，檢查指標直接由檢查要點轉化，合理性、可操作性均較強。采用德爾菲法確定權重，由專家根據(jù)經(jīng)驗對權重進行賦值，再對指標進行綜合評估。本次咨詢的專家全部來自藥物警戒相關領域；相關工作從業(yè)年限為5～13年；7名實施過藥物警戒檢查，2名在持有人中擔任藥物警戒負責人。本次咨詢的Cr為0.931，一級指標的Kendall's W為0.824，二級指標和三級指標指標數(shù)目雖多，但Kendall's W在0.4～0.7范圍內(nèi)，提示此次專家咨詢結果可靠。

從最終權重分配比例來看，評價與控制的權重最高，質(zhì)量管理體系、個例報告的權重較高，組織機構和人員管理次之，最后為境外報告、群體/聚集性不良事件、定期安全性更新報告（PSUR）和重點監(jiān)測。該權重分配比例體現(xiàn)了以下三點：1）評價與控制權重高，符合《新規(guī)范》關于提高持有人風險評估和控制能力的要求；2）在機構和人員配備完善的基礎上，質(zhì)量管理體系和個例報告的相關工作是否做實、做細最能反映持有人工作狀況的差異，故權重均較高；3）符合工作實際，本地區(qū)持有人2020年和2021年幾乎未涉及境外報告、群體/聚集性不良事件和重點監(jiān)測相關工作，而PSUR與藥品再注冊掛鉤，屬藥品生產(chǎn)企業(yè)辦理再注冊許可時必須按有關要求提交的報告，故權重均較低。

3.3 量化評分體系的應用

1）可用于評估持有人藥物警戒體系構建的整體水平。36家持有人中，2家體系構建基本完善，符合《新規(guī)范》要求；21家體系構建較完善，但仍有部分制度文件或工作程序不符合《新規(guī)范》要求，還需修訂、更新；13家持有人體系構建尚未成形，需加大力度整改。2）可用于縱向評估持有人體系構建的進度，尤其在連續(xù)多次檢查過程中，通過對比綜合評分和雷達圖面積，可直觀地呈現(xiàn)整改效果。3）可用于構建藥品監(jiān)管的風險矩陣，根據(jù)風險級別合理規(guī)劃監(jiān)管措施，指導相關工作的開展。

3.4 局限性

本研究中咨詢專家均來自同一地區(qū)，故在權重分配上具有地區(qū)特色。地區(qū)性政策和持有人的情況不同，各?。ㄖ陛犑校z查指標的權重分配意見可能不同，如PSUR在部分?。ㄖ陛犑校┎粚儆谠僮詴r必須提交的報告；部分地區(qū)跨國企業(yè)較多，境外報告相關的指標權重比例可能更高。結合2022年4月發(fā)布的《藥物警戒檢查指導原則》（國藥監(jiān)藥管〔2022〕17號），量化評分指標需繼續(xù)進行優(yōu)化和更新。