周影 潘衛(wèi)民 肖歡 謝權(quán) 胡宗寧

(1海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570102；2廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科)

2型糖尿病可引起各種血管疾病，并能夠?qū)趋老到y(tǒng)造成損傷。臨床調(diào)查數(shù)據(jù)顯示〔1〕，60%以上的2型糖尿病患者伴有骨密度降低。2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松(OP)是由于2型糖尿病患者體內(nèi)代謝變化引起的骨密度(BMD)降低的代謝性疾病，主要特征為骨微結(jié)構(gòu)退化，骨量減少。2007～2017年的全國調(diào)查性研究中，50歲以上人群中OP患者約有9 000萬，骨量減少者約有2億1千萬〔2〕。2型糖尿病合并OP無法逆轉(zhuǎn)，其引起的骨折已成為老年人病殘與死亡的重要因素〔2，3〕。列線圖可對相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行整合，在預(yù)測不良臨床事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面具有獨(dú)特價(jià)值。王樹相等〔4〕研究指出列線圖可有效預(yù)測老年髖部骨折患者術(shù)后譫妄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且準(zhǔn)確度較好。本研究通過篩選影響老年2型糖尿病合并OP發(fā)生的相關(guān)因素，建立列線圖預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2019年1月至2020年7月收治的老年2型糖尿病患者368例，均為?？诘貐^(qū)常駐居民，男192例，女176例，年齡60～80歲，平均(65.43±4.37)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①?？诘貐^(qū)常住人口，居住時(shí)間≥10年；②無肝腎功能異常，無生理畸形，近期未服用激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他骨代謝性疾??；②女性卵巢切除者；③合并急性感染；④長期服用激素或鈣劑類藥物；⑤臥床時(shí)間>3個(gè)月。本研究經(jīng)海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。受試對象均知曉本研究詳情并自愿參與，簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1OP診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用美國GE公司生產(chǎn)的Achilles InSight雙能X射線BMD儀檢測2型糖尿病患者腰椎L1～4 BMD，參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》〔5〕進(jìn)行診斷，即糖尿病患者BMD低于同性別峰值平均值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(T≤-2.5)，統(tǒng)計(jì)368例老年2型糖尿病患者OP發(fā)生率，按照是否患有OP分為OP組與非OP組。

1.2.2一般資料調(diào)查 采用海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院自制的調(diào)查問卷，內(nèi)容包括患者年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、糖尿病病程。空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司，型號DXC800)檢測血鈣(Ca)、血磷(P)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甲狀旁腺激素(PTH)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫檢測儀(瑞士羅氏公司，型號Elecsys 2010)檢測25-羥基維生素D〔25-(OH)D〕，25-(OH)D≥30 ng/ml表明維生素D充足，<30 ng/ml表明維生素D不足，且水平越低表明維生素D缺乏越嚴(yán)重。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒檢測血清胰島素樣生長因子(IGF)-1水平。參與研究人員必須經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練，并在正式調(diào)查前進(jìn)行預(yù)調(diào)查，按照正式調(diào)查統(tǒng)一的技術(shù)指標(biāo)與測試程序?qū)?5例2型糖尿病患者進(jìn)行預(yù)調(diào)查，考評調(diào)查員的一致性與調(diào)查表的信度、效度。本研究共發(fā)放382份問卷，有效回收368份(96.34%)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法、t檢驗(yàn)。Logistic回歸模型。將獨(dú)立危險(xiǎn)因素引入R軟件(R3.6.3)，應(yīng)用rms程序包構(gòu)建預(yù)測老年2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。做出受試者工作特征(ROC)曲線評估列線圖模型區(qū)分度。

2 結(jié) 果

2.1老年2型糖尿病患者OP發(fā)生的單因素分析 368例老年2型糖尿病患者中有103例(27.99%)患有OP。OP組年齡明顯大于非OP組(P<0.05)，BMI與IGF-1水平低于非OP組(P<0.05)。OP組女性、糖尿病病程>5年、維生素D不足占比及PTH水平明顯高于非OP組(P<0.05)。見表1。

表1 老年2型糖尿病患者OP發(fā)生的單因素分析

2.2老年2型糖尿病患者OP發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 將年齡、性別(男=0，女=1)、BMI、糖尿病病程(≤5年=0，>5年=1)、PTH、維生素D不足(否=0，是=1)、IGF-1作為自變量，是否發(fā)生OP作為因變量，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、糖尿病病程、PTH水平、維生素D不足、IGF-1水平是老年2型糖尿病患者OP發(fā)生的影響因素(P<0.05)。最終得到預(yù)測模型公式=0.096×年齡賦值+1.186×糖尿病病程賦值+0.018×PTH賦值+0.980×維生素D不足賦值+(-0.006)×IGF-1賦值+(-7.337)。見表2。

表2 老年2型糖尿病患者OP發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.3預(yù)測老年2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型建立 將影響老年2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素納入R軟件(R3.6.3)rms程序包構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，各因素積分之和對應(yīng)的預(yù)測概率即為老年2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)值。列線圖顯示，年齡越大OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，年齡每增加2歲增加7分的影響權(quán)重；PTH水平越高OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，PTH每增加20 pmol/L增加12.5分的影響權(quán)重；IGF-1水平越低OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，IGF-1水平每降低50 ng/ml增加9.5分的影響權(quán)重。糖尿病病程>5年為41.5分的影響權(quán)重，維生素D不足為36分的影響權(quán)重。見圖1。

圖1 預(yù)測老年2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型建立

2.4預(yù)測老年2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型驗(yàn)證 建立列線圖模型預(yù)測老年2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線，曲線下面積為0.792(圖2)，列線圖校準(zhǔn)曲線斜率接近1(圖3)。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)=8.536，P=0.407，表明該列線圖模型預(yù)測早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)分度與一致性良好。

圖2 老年2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測效果的ROC曲線

圖3 預(yù)測老年2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖的校準(zhǔn)曲線

3 討 論

OP為2型糖尿病的重要并發(fā)癥之一，長期高血糖引起滲透性利尿，鈣磷排出較多，且能夠阻滯腎小管對鈣磷的吸收，導(dǎo)致骨吸收過多，骨形成不足，BMD降低〔6〕。本研究OP發(fā)生率與唐丹等〔7〕報(bào)道的27.54%相當(dāng)，低于劉軍平等〔8〕報(bào)道的43.80%。與既往報(bào)道的差異可能與樣本量選取的差異有關(guān)。2型糖尿病合并OP導(dǎo)致患者脆性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，具有較高致殘率與致死率，對家庭、社會造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)〔9，10〕。明確糖尿病患者OP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對于有效預(yù)防OP發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量具有重要意義。

預(yù)測模型的建立方法較多，Logistic回歸分析為最常見的建模方法，列線圖可通過將Logistic回歸結(jié)果進(jìn)行量化、可視化呈現(xiàn)，從而實(shí)現(xiàn)對不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測。目前，基于Logistic回歸結(jié)果制作的列線圖模型用于癌癥術(shù)后并發(fā)癥〔11〕、ICU患者譫妄〔12〕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測中，但尚未有研究將其用于2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測中。本研究基于Logistic回歸分析有意義的5個(gè)因素建立老年2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測模型，有助于醫(yī)護(hù)人員更加直觀地觀察到各個(gè)因素對老年2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響權(quán)重，從而更有效鑒別出高風(fēng)險(xiǎn)患者。

OP是與年齡密切相關(guān)的代謝性骨病，2型糖尿病患者骨吸收超過骨形成，骨量丟失嚴(yán)重，BMD下降，脆性增加，因此OP發(fā)生率較高。Ko等〔13〕研究指出，年齡與BMD呈負(fù)相關(guān)，且體重與非OP患者相比更輕。研究表明〔14〕，糖尿病出現(xiàn)腎功能損害時(shí)會減少活性維生素D形成，鈣吸收減少，從而引起OP。維生素D可促進(jìn)小腸黏膜對鈣磷的吸收，加速成骨細(xì)胞形成。報(bào)道指出〔15〕，OP的發(fā)生與維生素D缺乏有關(guān)。高血糖可引起PTH分泌增加，破骨作用增強(qiáng)，BMD下降，而鈣、磷、維生素D等的吸收減少也會刺激PTH分泌增加，導(dǎo)致骨代謝紊亂〔16〕。本研究表明PTH在老年2型糖尿病患者OP發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。提示針對老年2型糖尿病患者應(yīng)積極控制血糖，定時(shí)檢測25-(OH)D、PTH水平，若患者出現(xiàn)維生素D缺乏應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充以預(yù)防OP。

糖尿病病程是影響老年2型糖尿病患者OP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往報(bào)道一致〔17〕。2型糖尿病合并OP早期癥狀不明顯，常在骨折發(fā)生后才能確診，而血糖控制不佳的患者骨折發(fā)生率更高。IGF-1可維持成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡，IGF-1水平降低是影響OP發(fā)生的危險(xiǎn)因素〔18〕。成骨細(xì)胞表面存在胰高血糖素受體，胰島素與其受體結(jié)合可促進(jìn)骨鈣沉積。2型糖尿病患者由于胰島素合成不足，導(dǎo)致骨鈣素分泌減少，25-(OH)D合成不足，從而誘發(fā)OP。本研究與既往報(bào)道具有一致性〔19〕。原因可能在于，老年女性處于絕經(jīng)期，性激素水平下降，骨形成減少。性別不是影響老年2型糖尿病患者OP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與本次選取的患者女性偏少有關(guān)。臨床研究表明〔20〕，女絕經(jīng)后骨量減少速度快于男性，性別差異明顯。后續(xù)研究可將患者進(jìn)行不同性別劃分，探討其影響因素的差異。

本研究表明列線圖區(qū)分度較好，該列線圖模型預(yù)測老年2型糖尿病患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確度較高。

綜上，基于老年2型糖尿病患者OP發(fā)生的危險(xiǎn)因素建立的列線圖預(yù)測模型具有良好的區(qū)分度與準(zhǔn)確度，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)護(hù)人員篩選出老年2型糖尿病患者OP發(fā)生的高危人群，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。