劉蕊潔 楊先照 張嘉鑫 曹 旭 葉永安

(1 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院傳統(tǒng)醫(yī)學科，北京，100730；2 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院脾胃病科，北京，100700)

乙型肝炎肝硬化(以下簡稱“乙肝肝硬化”)是乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的慢性進行性肝病，也是終末期肝病、肝癌發(fā)生的病理基礎(chǔ)，嚴重威脅人類健康[1]。對乙肝肝硬化進行有效干預，將有助于延緩其病情進展。中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化具有較大優(yōu)勢，其優(yōu)勢之一體現(xiàn)為準確的辨證論治，乙肝肝硬化具有獨特的中醫(yī)證候特征，目前并沒有針對本病的中醫(yī)辨證規(guī)范[2]。乙肝表面抗原由Blumberg于1963年首次發(fā)現(xiàn)[3]。已有多篇文獻通過臨床觀察探討乙肝肝硬化的中醫(yī)證候分布，但由于單個研究樣本量較少以及研究方法的局限，妨礙了對乙肝肝硬化中醫(yī)證候在普遍人群中分布特征的認識。本文將采用單組率合并的Meta分析研究方法，探討乙肝肝硬化中醫(yī)常見證候的分布特點，以期為臨床辨證論治和相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 采用計算機檢索1963年1月1日至2020年6月30日公開發(fā)表的文獻，以國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine Database，CBM)、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)正式發(fā)表的中文文獻為主要來源；以PubMed、EMBASE、Web of knowledge及Cochrane library等數(shù)據(jù)庫作為英文文獻主要來源。中文檢索詞：肝硬化(或肝硬變)、中醫(yī)、證(或證候)；英文檢索詞：liver or hepatic、cirrhosis、syndrome、Chinese Medicine、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine、Chinese herbal drug、Chinese plant drug、traditional herbal medicine、herbal medicine、TCM。以主題詞與自由詞相結(jié)合進行檢索。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 1)符合慢性乙型肝炎肝硬化診斷標準[4]；2)具有明確中醫(yī)辨證分型，病例30例以上的臨床研究文獻；3)對于同一作者發(fā)表的臨床資料相同的文章，按出版日期，納入最新1篇。

1.2.2 研究對象 本研究納入的原始文獻均為橫斷面研究，以美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)(AHRQ)橫斷面研究量表進行質(zhì)量評價[5]。以上工作由2名研究者進行采集，交叉核對，如有分歧求教第三方專家。對于文獻中缺乏的資料，確有需要則通過電話、郵件等方式與作者聯(lián)系補充。

1.2.3 質(zhì)量評價標準 為減少偏倚，本研究盡量遵循MOOSE指南[6]。

1.3 排除標準 1)未涉及證候分類及具體例數(shù)的研究；2)個人經(jīng)驗介紹；3)重疊感染其他肝炎病毒或其他因素引起的肝硬化，合并其他嚴重疾??；4)僅納入1種證候的文獻。

1.4 診斷標準 參照各版肝硬化中醫(yī)證候共識(及方案、標準)[7-9]，結(jié)合專家咨詢，對匯總的證候名稱進行相似證候合并，如將濕熱蘊結(jié)、脾胃濕熱、濕熱困脾及肝膽濕熱歸為濕熱內(nèi)蘊證；將含有兼夾證的證候歸納到相應的主要證候，如將肝郁脾虛兼血瘀證歸納為肝郁脾虛證，將瘀血阻絡兼肝郁脾虛則歸納為瘀血阻絡證。

1.5 資料提取 應用Excel 2007軟件對納入研究的文獻做基本信息采集，包括：作者、發(fā)表日期、地域(南方或北方)、病例總數(shù)、證候名稱及各證候病例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計分析 以Review Manager 5進行ARHQ(中文版)橫斷面調(diào)查質(zhì)量評價；對納入文獻數(shù)≥3篇的中醫(yī)證候采用Stata16.0軟件進行Meta分析。以Homogeneity test(Q檢驗)進行一致性檢驗，并結(jié)合I2定量判斷一致性的大小，若P>0.1且I2<50%，則各研究間存在的異質(zhì)性在可接受范圍之內(nèi)，以固定效應模型進行單組率合并的Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%，則各研究間異質(zhì)性較大，以隨機效應模型進行單組率合并的Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 按檢索條件進行檢索，排除標題重復及不涉及中醫(yī)證候分類者，共獲得中文文獻4 592篇，英文文獻77篇。以NoteExpress2導出摘要，依據(jù)納入、排除標準進行初篩，得到中文文獻4 077篇，英文文獻5篇；對初篩后文獻進行全文閱讀，最終入選文獻35篇，包括中文文獻33篇，英文文獻2篇。

2.2 納入文獻基本特征與AHRQ質(zhì)量評價 共納入35篇文獻，時間跨度為1999—2020年，涉及乙肝肝硬化患者4 805例，包含主要證候11種[10-44]。其中5篇文獻以Child-Pugh進行分級，1篇文獻僅納入失代償期的乙肝肝硬化患者，其余29篇文獻未提及納入的乙肝肝硬化患者所處疾病的分期或分級。所有納入研究文獻的基本特征見表1。所納入的35篇文獻為橫斷面研究，應用ARHQ橫斷面研究量表進行質(zhì)量評價。見圖1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 35篇文獻ARHQ橫斷面調(diào)查質(zhì)量評價

2.3 中醫(yī)證候分布Meta分析 對納入研究的35篇乙肝肝硬化文獻進行Meta分析，其中脾氣虛證出現(xiàn)在2篇文獻中，氣滯血瘀證、其他證候均出現(xiàn)在3篇文獻中，無法應用Meta分析合并單組率，其余8種證候單組率分布情況如下。

2.3.1 濕熱蘊結(jié)證 共有32篇文獻報告濕熱蘊結(jié)證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，濕熱蘊結(jié)證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.22，95%CI為0.19～0.25，P=0.000。見圖2。

圖2 濕熱蘊結(jié)證分布頻率的Meta分析

2.3.2 肝腎陰虛證 共有30篇文獻報告肝腎陰虛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，肝腎陰虛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.19，95%CI為0.19～0.24,P=0.000。見圖3。

圖3 肝腎陰虛證分布頻率的Meta分析

2.3.3 瘀血阻絡證 共有20篇文獻報告瘀血阻絡證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，瘀血阻絡證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.16，95%CI為0.12～0.21,P=0.000。見圖4。

圖4 瘀血阻絡證分布頻率的Meta分析

2.3.4 脾腎陽虛證 共有20篇文獻報告脾腎陽虛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，脾腎陽虛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.11,95%CI為0.09～0.14,P=0.000。見圖5。

圖5 脾腎陽虛證分布頻率的Meta分析

2.3.5 肝氣郁結(jié)證 共有19篇文獻報告肝氣郁結(jié)證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，肝氣郁結(jié)證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.22,95%CI為0.18～0.26,P=0.000。見圖6。

圖6 19篇文獻肝氣郁結(jié)證分布頻率的Meta分析

2.3.6 脾虛濕盛證 共有14篇文獻報告脾虛濕盛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，脾虛濕盛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.16，95%CI為0.13～0.19,P=0.000。見圖7。

圖7 14篇文脾虛濕盛證分布頻率的Meta分析

2.3.7 水濕內(nèi)阻證 共有11篇文獻報告水濕內(nèi)阻證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，水濕內(nèi)阻證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.19，95%CI為0.14～0.24,P=0.000。見圖8。

圖8 11篇文獻水濕內(nèi)阻證分布頻率的Meta分析

2.3.8 肝郁脾虛證 共有11篇文獻報告肝郁脾虛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，肝郁脾虛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.32，95%CI為0.14～0.50,P=0.000。見圖9。

圖9 11篇文獻肝郁脾虛證分布頻率的Meta分析

2.3.9 基于地區(qū)的8種常見證候分布頻率的亞組分析 由于8種常見證候不同文獻研究存在較大特異性，考慮與地域分布有關(guān)，為進一步觀察不同研究地區(qū)對證候分布頻率的異質(zhì)性是否有影響，將文獻研究地區(qū)按照地域分為北方和南方，對納入文獻>3篇的各種中醫(yī)證型進行分布頻率的Meta分析，結(jié)果顯示，濕熱蘊結(jié)證、肝腎陰虛證、肝氣郁結(jié)證與水濕內(nèi)阻證南、北地域分布比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

3 討論

慢性乙型肝炎仍是引起我國肝硬化最常見的原因，乙肝肝硬化具有獨特發(fā)病機制，其病理特征與預后均有別于其他原因(如飲酒、血吸蟲感染等)引起的肝硬化[45]。其中醫(yī)證候特點與其他原因引起的肝硬化也有所不同，然而目前尚無乙肝肝硬化中醫(yī)辨證的共識與指南，在一定程度上限制了本病的中醫(yī)辨證論治[2]。本研究所納入的35篇文獻參考的辨證標準包括：《肝硬化臨床診斷、中醫(yī)辨證和療效評定標準(試行方案)》《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診治方案(草案)》《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》，共涉及主要中醫(yī)證候11種(包含“其他證候”)[5-7]。

表2 不同地區(qū)8種常見證候分布頻率

由于各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型對有3篇(包括3篇)以上文獻中的8個證候應用Meta分析進行單一證候分布率研究，各證候分布依次為：肝郁脾虛證0.32，肝氣郁結(jié)證0.22，濕熱蘊結(jié)證0.22，水濕內(nèi)阻證0.19，肝腎陰虛證0.19，瘀血阻絡證0.16，脾虛濕盛證0.16，脾腎陽虛證0.11。提示乙肝肝硬化中醫(yī)證候以肝郁脾虛證、肝氣郁結(jié)證、濕熱蘊結(jié)證比例最高，病位主要在肝、脾、腎，病性涉及氣虛、氣滯、濕、熱、陰虛及瘀血，反映出乙肝肝硬化以脾虛為發(fā)病基礎(chǔ)，外感濕熱為發(fā)病誘因。濕熱之邪首先犯脾，脾虛不運，則土壅木郁，肝失疏泄，氣機不利，日久則氣滯血瘀，與濕熱相結(jié)聚；另一方面，肝脾同居中焦，肝失疏泄，又會影響脾之健運，加重脾氣之虧虛，脾虛濕滯，則形成惡性循環(huán)，故諸因相加，導致本病纏綿難愈。

由于8個常見證候均I2>50%，提示存在較大異質(zhì)性。我們按照不同研究地區(qū)分為北方或南方，對其中可以進行證候分布單組率Meta分析的7個證候進行亞組分析，其中南方地區(qū)肝氣郁結(jié)證、脾虛濕盛證及水濕內(nèi)阻證分布頻率I2<75%，提示按照地區(qū)進行證候亞組分類可降低異質(zhì)性，但并不一定是異質(zhì)性的主要來源。上述7個證候中，濕熱蘊結(jié)證、肝腎陰虛證、肝郁氣滯證及水濕內(nèi)阻證在南北兩地的分布比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，可能與不同地域氣候、遺傳、體質(zhì)等因素對患者中醫(yī)證候的影響有一定關(guān)系，然而7個證候的分布并非都與地域有關(guān)，有待擴大樣本量做進一步探討。

根據(jù)ARHQ(中文版)中關(guān)于橫斷面研究質(zhì)量評價條目對35篇文獻進行質(zhì)量評價，0～3分為低質(zhì)量，4～7分為中等質(zhì)量，8～11分為高質(zhì)量文獻，所納入的文獻均為4～7分，屬于中等質(zhì)量的研究。首先，由于中醫(yī)辨證研究的特殊性，所以在ARHQ量表中涉及客觀指標的驗證及隨訪等項目失分明顯，因此存在一些難以避免的偏倚風險。再者，值得注意的是多數(shù)研究未考慮乙肝肝硬化病情分期[2]。我們之前的研究發(fā)現(xiàn)，乙肝肝硬化在代償期與失代償期的中醫(yī)證候分布有一定差異，而多數(shù)文獻未將不同時期(級別)的病例分別進行中醫(yī)證候統(tǒng)計，無法對這8個證候進行亞組分析，這也是在Meta分析納入研究的8個主要證候存在異質(zhì)性的原因之一。同時，由于乙肝肝硬化病情進展時間長，形成的證候復雜，單一的辨證也不能全面概括其證候特征，如張錚錚等[16]提出濕熱蘊結(jié)兼血瘀證，吳嘉庚和張立煌[17]提出瘀血阻絡兼熱郁證，為便于統(tǒng)計，分別并入濕熱蘊結(jié)與瘀血阻絡證；而將僅有1～2篇文獻提到的證候，如滕立春等[23]提出的氣滯濕阻證、正虛邪戀證，胡翀蔚[33]提出的肝腎陽虛證、瘀熱內(nèi)蘊證，歸為“其他證候”中，這些辨證方面的局限，也可能是引起異質(zhì)性的另一個原因。

綜上所述，本研究通過單組率Meta分析的方法，總結(jié)了乙肝肝硬化患者4 805例的中醫(yī)證候發(fā)生率，以肝郁脾虛證、肝氣郁結(jié)證、濕熱蘊結(jié)證比例最高，在一定程度上為闡明乙肝肝硬化中醫(yī)證候分布特點提供了參考。本研究存在的不足：1)大部分文獻未對疾病進行分期，因而不能進行分期辨證，導致無法進行亞組分析；2)受研究數(shù)量的限制，使部分證候的發(fā)生數(shù)較少而發(fā)生率相對偏高；3)僅檢索了期刊類型數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的文獻，未檢索灰色文獻，檢索語言為中、英文，未檢索其他語種。今后應更加全面地收集文獻，擴大樣本量，對乙型肝炎肝硬化的中醫(yī)證候分布進行更加深入的研究。