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        抗血小板藥物基因檢測在缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防中的作用

        2022-11-11 05:03:09梁朝瑩覃祖業(yè)黃翠艷李松良農(nóng)珍儒
        醫(yī)藥前沿 2022年21期

        梁朝瑩,覃祖業(yè),黃翠艷,李松良,農(nóng)珍儒

        (欽州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū) 廣西 欽州 535000)

        急性缺血性腦血管病指腦局部組織(神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及聯(lián)系纖維)由于血液供應(yīng)發(fā)生障礙而引起的一過性的功能喪失、變性或壞死,簡稱卒中。缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防中,認(rèn)為抗血小板藥物可降低11%~15%的卒中復(fù)發(fā)。抗血小板藥物常用的藥物包括噻吩吡啶類藥:代表藥物有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷;血小板糖蛋白IIb/IIIa 受體拮抗藥:阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽等及阿司匹林,其中氯吡格雷、阿司匹林是最常用的一線治療藥物。多個(gè)研究顯示,阿司匹林、氯吡格雷單用或聯(lián)合使用能顯著降低卒中患者的病死率或殘疾率,減少復(fù)發(fā),僅輕度增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。部分患者對(duì)抗血小板藥物藥效表現(xiàn)出低反應(yīng)性或抵抗,臨床稱“抗血小板藥物抵抗”的現(xiàn)象。長期吸煙、基礎(chǔ)疾病、肝腎功能異常、高齡等多種因素可能是導(dǎo)致個(gè)體差異的外在因素。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),遺傳因素在“抗血小板藥物抵抗”的個(gè)體差異中起到?jīng)Q定性作用。遺傳基因多態(tài)性是出現(xiàn)藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和作用靶點(diǎn)等藥物反應(yīng)相關(guān)蛋白活性差異的原因之一,個(gè)體差異直接影響藥物的療效和毒副作用。本文將就氯吡格雷和阿司匹林開展基因檢測的臨床意義以及基因檢測在急性腦卒中患者二級(jí)預(yù)防中的作用進(jìn)行綜述。

        1.氯吡格雷

        氯吡格雷通過拮抗血小板腺苷二磷酸抑制血小板聚集,是臨床急性缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防的重要基石。遺傳基因多態(tài)性是患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗原因。現(xiàn)有研究表明,與氯吡格雷抵抗有關(guān)的已知變異基因位點(diǎn)包括細(xì)胞色素P450(CYP)2C9、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19、ABCBl 等。其中,CYP2C19 及ABCB1 等位基因缺失是導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的主要原因。

        1.1 CYP2C19 基因多態(tài)性

        細(xì)胞色素P450(cytochrome P450, CYP)酶參與氯吡格雷藥物的代謝過程。氯吡格雷通過一系列吸收代謝僅10%~15%通過肝細(xì)胞色素P450 代謝成為具有活性藥物,其中CYP2C19 在其活化的過程中扮演重要的角色。CYP2C19 基因位點(diǎn)在染色體10q24.1 ~q24.3 區(qū),外顯子有9 個(gè),編碼的酶蛋白由490 個(gè)氨基酸組成。CYP2C19 是一種重要的CYP 亞型酶,具有基因多態(tài)性,其常見的等位基因突變使其功能降低,可導(dǎo)致氯吡格雷低反應(yīng)性或抵抗現(xiàn)象。已發(fā)現(xiàn)的CYP2C19 基因的突變位點(diǎn)有36 個(gè)。根據(jù)CYP2C19 基因型生物活性可分為超快代謝型(UM)、快代謝型(RM)、正常代謝型(NM)、中間代謝型(IM)和慢代謝型(PM)對(duì)應(yīng)的基因型,分別為UM(17/17)、RM(1/17)、NM(1/1)、IM(1/2,1/3)和PM(2/2,2/3,3/3)。其中,正常代謝型(NM)中間代謝型(IM)和慢代謝型(PM)在國人中的分布分別為42.4%、43.4%和14.2%。超快代謝型(UM)及快代謝型(RM)中存在的17 突變,位點(diǎn)在CYP2C19 啟動(dòng)子的區(qū)域內(nèi),可增強(qiáng)CYP 酶的水平,純合超快代謝型(UM)編碼的產(chǎn)物可迅速的轉(zhuǎn)化為氯吡格雷,是快速增強(qiáng)抗血小板功能的基因型。正常代謝型(NM)(1/1)是氯吡格雷代謝的基礎(chǔ)基因型,可發(fā)揮氯吡格雷完整功能,具備此基因可正常量使用氯吡格雷。中間代謝型(IM)和慢代謝型(PM)都含有2、3基因型,CHANCE 研究中基因研究顯示,我國大于58%的人CYP2C19 基因型突變攜帶2、3 者基因型。國外SPOKOYNY 等認(rèn)為心腦血管疾病患者CYP2C19 存在慢代謝型和中間代謝型患者長期服用氯吡格雷心腦血管事件的復(fù)發(fā)率較高。SIMON 等隨訪1 年P(guān)CI 術(shù)后高加索患者發(fā)現(xiàn),攜帶任意2 個(gè)CYP2C19 等位基因功能缺失的患者(CYP2C192、3、4,或5)比不攜帶者有更高的缺血事件發(fā)生率,提示CYP2C19 基因多態(tài)性可能影響PCI術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后。CYP2C19 慢代謝型的分布頻率分布中,中國人約為14%,較黑人及白人高3 倍以上。此外,中等代謝類型在中國人群中攜帶者比例超過40%,中國人中具有較高比例的CYP2C19 慢代謝基因型攜帶者和中等代謝類型攜帶者。在亞洲,中間代謝型(約50.0%)和慢代謝型(13.0%~23.0%)的患者比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美國家。國內(nèi)多個(gè)研究表明,國內(nèi)缺血性腦血管病患者存在的CYP2C1923 等位基因的患者心腦血管不良事件的再發(fā)率較非此基因型患者增高,出血風(fēng)險(xiǎn)增加,終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)增高,預(yù)后不良。給予高危患者CYP2C19 基因檢測可為抗血小板藥物的使用提供綜合參考。

        1.2 ABCB1 基因多態(tài)性

        ABCB1 編碼膜相關(guān)的ABC 超級(jí)家族的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)各種各樣分子的跨膜運(yùn)輸。ABCB1 是MDR/TAP 亞家族中的一種,是對(duì)眾多廣譜異源化合物具有外排功效的基因,可以降低多藥耐藥細(xì)胞內(nèi)藥物濃度及介導(dǎo)發(fā)生耐藥性。當(dāng)前研究最多C3435T 基因位點(diǎn)及G2677T 基因位點(diǎn)。ABCB1 C3435T 在亞洲人群中突變頻率占40%~70%。該基因是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與P-糖蛋白表達(dá)有關(guān)的基因。C3435T 基因多態(tài)性位點(diǎn)研究顯示與ABCB1 生物活性降低有關(guān)。有研究顯示,TT 等位基因型的個(gè)體在接受氯吡咯雷治療時(shí)與氯吡格雷耐藥導(dǎo)致心腦血管事件的升高相關(guān),該基因型攜帶者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加約30%。

        2.阿司匹林

        阿司匹林在體內(nèi)抗血小板聚集,使環(huán)氧化酶-1(cycl ooxyg enase -1, COX-1)發(fā)生不可逆抑制,至花生四烯酸(arachidonic acid, AA)減少,促進(jìn)血栓烷A2(thromboxane,TXA2)生成阿司匹林在部分腦梗死二級(jí)預(yù)防的患者中出現(xiàn)血小板聚集輕度抑制或不被抑制致腦梗死復(fù)發(fā)的現(xiàn)象,稱阿司匹林抵抗(aspirin resistance, AR),AR 發(fā)生率最高可達(dá)45%。阿司匹林抵抗相關(guān)基因研究多集中在COX-1、PEAR1、GPIIa 等基因。

        2.1 COX-1 基因多態(tài)性

        COX 是阿司匹林在體內(nèi)的藥物作用直接靶點(diǎn),阿司匹林對(duì)COX-1 及COX-2 兩種同工酶均有不可逆的抑制作用,但對(duì)COX-1 的抑制強(qiáng)度是COX-2 的170 倍。因此認(rèn)為阿司匹林療效主要取決于對(duì)COX-1 的抑制程度。中國腦卒中研究發(fā)現(xiàn),COX-1 基因rs1330344 位點(diǎn)多態(tài)性,在國人腦血管事件中出現(xiàn)頻率較高,可能與AR 顯著相關(guān)。

        2.2 1-PEAR1 基因多態(tài)性

        1-PEAR1 是表達(dá)在血小板和內(nèi)皮細(xì)胞上的1 型膜蛋白,參與誘導(dǎo)血小板接觸性激活過程。膠原作用于血小板之后,PEAR1 胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸及絲氨酸殘基磷酸化,從而使相互接觸的血小板形成更穩(wěn)定的血栓,引起血小板之間不可逆的聚集反應(yīng)。Rs12041331 位點(diǎn)是近期研究熱點(diǎn)。國內(nèi)劉巖等發(fā)現(xiàn)rs12041331 位點(diǎn)多態(tài)性與阿司匹林服用后血小板聚集率情況和心血管事件發(fā)生率有關(guān)。P 中GG 型對(duì)應(yīng)答性最好,GA 型應(yīng)答性一般,而AA 型提示存在阿司匹林抵抗,影響短期預(yù)后,與國外多個(gè)研究相一致。

        2.3 GPII 受體基因多態(tài)性

        作為血小板發(fā)生聚集的最終共同通路,血小板纖維蛋白受體復(fù)合物(GPII b/lla)的任何變化均可能會(huì)影響血小板與纖維蛋白原的黏附聚集,從而引起阿司匹林藥物的反應(yīng)改變。GIIa 基因第二號(hào)外顯子上irs5918 位點(diǎn)外顯子區(qū)域胸腺嘧啶被胞嘧啶取代,第33 位亮氨酸突變?yōu)楦彼?,這可能是阿司匹林抵抗的機(jī)制,同時(shí)提出攜帶SNPrs5918 群體也有較高的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。

        3.新型抗血小板藥

        新型抗血小板藥現(xiàn)包括P2Y12 受體拮抗劑,比如普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛以及Elinogrel;GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑包括阿昔單抗、埃替非巴肽、替羅非班。這類新型藥物被認(rèn)為是目前作用最強(qiáng)的抗血小板藥,僅靜脈應(yīng)用便能夠迅速起效。TXA2 受體拮抗劑Terutroban(S18886)和Nitroaspirin(NCX 40161)為現(xiàn)在研發(fā)的熱點(diǎn)。蛋白酶激活受體(PAR-1)拮抗劑包括Atopaxar(E5555)、硫酸沃拉帕沙(vorapaxar sulfat)等。然而,新型的抗血小板藥物在長期抗血小板治療臨床療效尚不確切,藥物抗藥性與基因多態(tài)性是否相關(guān)尚不能肯定。

        4.總結(jié)與展望

        在缺血性腦血管病的二級(jí)預(yù)防中,正確地選擇合適的抗血小板藥物是避免二次缺血性腦血管事件的關(guān)鍵因素??寡“逅幬锏挚故菍?dǎo)致腦血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加一個(gè)重要的臨床問題,其機(jī)制是復(fù)雜的和多方面的。單核苷酸多態(tài)性可能在抗血小板藥物抵抗中發(fā)揮作用,對(duì)于高危、頻發(fā)復(fù)發(fā)的缺血性腦血管病風(fēng)險(xiǎn)或者預(yù)后較差的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者,可行氯吡格雷基因多態(tài)性檢測,以作為P2Y12 受體抑制劑的選擇參考。但單核苷酸多態(tài)性與阿司匹林抗血小板作用之間的關(guān)系仍然存在爭議,需要更多大型臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證,將實(shí)驗(yàn)室研究向臨床研究轉(zhuǎn)化。通過檢測缺血性腦血管病患者抗血小板藥物相關(guān)基因多態(tài)性,能夠?yàn)橹笈R床預(yù)測患者發(fā)生阿司匹林抵抗的風(fēng)險(xiǎn)提供幫助,并為推薦最優(yōu)用藥方案提供依據(jù),有利于制定最適宜的缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防方案,為患者贏得最佳的治療時(shí)機(jī)和治療效果,降低腦梗死的復(fù)發(fā)生率、病死率及致殘率,提高患者生活質(zhì)量,對(duì)改變?nèi)毖阅X血管病的防治現(xiàn)狀具有重要意義。

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