陳海龍，謝傳華，鐘清軍，郭守俊，黃萍，邱依連

贛州市腫瘤醫(yī)院，江西 贛州 341000

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）作為常見(jiàn)的肺癌類型，NSCLC 發(fā)生率約占全部肺癌的80%以上，且以非鱗癌非小細(xì)胞肺癌（NSNSCLC）患者較為常見(jiàn)。NSNSCLC 患者發(fā)病早期無(wú)典型臨床癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期［1］。目前針對(duì)晚期NSNSCLC患者，含鉑類的化療方案已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方式，其中培美曲塞二鈉+卡鉑（AP）化療方案可提高晚期NSNSCLC 患者生存期，但治療總有效率不高，整體療效欠佳［2-3］。近年來(lái)抗血管靶向治療已成為晚期NSCLC 重要的治療手段，貝伐珠單抗（BEV）屬于常用的靶向治療藥物，通過(guò)抑制人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物學(xué)活性而發(fā)揮其作用，其作用的靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），可抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并且抑制轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展［4］。VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因（bFGF）均是誘導(dǎo)腫瘤血管新生的重要細(xì)胞因子，可為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供基質(zhì)成分，與患者病情進(jìn)展密切相關(guān)［5］。鑒于此，本研究將探討B(tài)EV 聯(lián)合AP 化療對(duì)晚期NSNSCLC 患者血清VEGF、bFGF 水平的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年11 月至2021 年10 月于贛州市腫瘤醫(yī)院治療的86 例患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，各43 例。研究獲贛州市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。觀察組：男23 例，女20 例；年齡范圍48～77 歲，年齡（59.76±4.11）歲；臨床分期：Ⅲ期、Ⅳ期各有10 例、33 例。對(duì)照組：男25 例，女18 例；年齡范圍50～78 歲，年齡（60.25±4.06）歲；臨床分期：Ⅲ期、Ⅳ期各有8 例、35 例。兩組一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者簽署知情同意書；②NSNSCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；③患者能夠耐受BEV、化療治療；④有可測(cè)量病灶，無(wú)手術(shù)指征；⑤臨床分期：Ⅲ-Ⅳ期。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型的惡性疾病者；②近4 周內(nèi)使用過(guò)免疫抑制劑者；③依從性較低者；④合并感染性疾病或活動(dòng)性結(jié)核者；⑤預(yù)計(jì)生存期＜3 個(gè)月者。

1.3 方法

對(duì)照組采用培美曲塞二鈉+卡鉑（AP）化療方案治療：注射用培美曲塞二鈉（蘇州特瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203664，規(guī)格：100 mg），卡鉑注射液（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203353，規(guī)格：10 mL∶100 mg），培美曲塞二鈉500 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜滴；卡鉑AUC4-6 +5%葡萄糖注射液500 mL 靜滴。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗注射液（百奧泰生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20210044，規(guī)格：100 mg/4 mL）治療，貝伐珠單抗注射液7.5 mg/kg 加入0.9%的氯化鈉注射液100 mL 靜滴。兩組患者每3 周行1 程化療，連續(xù)治療2 個(gè)周期。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）臨床療效。2 個(gè)周期后依據(jù)實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1［7］評(píng)估，目標(biāo)病灶完全消失為完全緩解；目標(biāo)病灶體積縮小≥30%為部分緩解；目標(biāo)病灶體積縮?。?0%或增大＜20%為穩(wěn)定；出現(xiàn)新病灶，或目標(biāo)病灶體積增大≥20%為進(jìn)展，疾病控制率（DCR）依據(jù)完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定病例計(jì)算。（2）血清VEGF、bFGF 及CA125、CEA。治療前、治療后采集兩組空腹外周靜脈血，離心取上清液，采用全自動(dòng)酶免分析儀（ELISA STAR 194000 型，HAMILTON 公司）酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定VEGF、bFGF 水平，試劑盒均購(gòu)自蘭博利德（福州）生物技術(shù)有限公司；采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（ADVIA Centaur 型，西門子公司）電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定CA125、CEA 水平，試劑盒均由羅氏公司提供。（3）統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療DCR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 VEGF、bFGF 及CA125、CEA 水平

治療前兩組VEGF、bFGF 及CA125、CEA 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組VEGF、bFGF 及CA125、CEA 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組VEGF、bFGF及CA125、CEA水平比較（）

表2 兩組VEGF、bFGF及CA125、CEA水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 不良反應(yīng)

兩組胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、骨髓抑制、血小板減少癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

NSNSCLC 惡性程度高且生長(zhǎng)速度快，且早期不易被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)NSNSCLC 患者確診時(shí)已處于中晚期［8］。目前針對(duì)晚期NSNSCLC 患者，含鉑類聯(lián)合化療方案是治療晚期NSNSCLC 的公認(rèn)化療方案，AP 化療方案有利于抑制腫瘤細(xì)胞增殖，抗腫瘤效果良好［9］。但由于晚期NSNSCLC 患者血管新生能力及腫瘤增殖能力較強(qiáng)，轉(zhuǎn)移速度快，單純采用化療治療效果并不理想，且AP 化療方案會(huì)誘發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)，對(duì)患者化療耐受性影響較大［10-11］。

有研究指出，VEGF、bFGF 均作為常見(jiàn)的血管生成促進(jìn)因子，具有促進(jìn)血管生成作用，可促進(jìn)腫瘤血管新生及腫瘤生長(zhǎng)，在NSNSCLC 患者中血清VEGF 與bFGF 異常升高，且血清VEGF 與bFGF 升高水平與臨床分期相關(guān)［12-13］。BEV 屬于一種人源化的IgG1 型單克隆抗體，可結(jié)合VEGF 受體，造成內(nèi)源性VEGF 生物活性喪失，抑制細(xì)胞有絲分裂及新生血管生成，進(jìn)而達(dá)到阻礙腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的作用［14-15］。CA125 屬于一種多聚糖蛋白，CEA 是一種酸性糖蛋白，具有人類胚胎抗原特性，目前CA125、CEA 多被用于NSCLC 的診斷并治療效果監(jiān)測(cè)中［16-17］。本次研究結(jié)果顯示，觀察組治療DCR高于對(duì)照組，治療后VEGF、bFGF 及CA125、CEA水平低于對(duì)照組，兩組胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、骨髓抑制、血小板減少癥發(fā)生率比較相近。趙天祥等［18］研究中得出，針對(duì)老年肺腺癌患者，BEV 聯(lián)合培美曲塞、鉑類方案化療治療總有效率高，有利于降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者生命質(zhì)量，與本次研究結(jié)果較為相似。提示出BEV、化療聯(lián)合治療晚期NSNSCLC 效果優(yōu)于單純化療治療，有利于降低血清VEGF、bFGF 及CA125、CEA 水平，抑制腫瘤進(jìn)展，且不良反應(yīng)并未增加。分析原因可能為BEV 屬于一種拮抗血管生成藥物，可“捕捉”癌組織釋放的VEGF、bFGF，并與VEGF、bFGF 結(jié)合，可將癌組織血管新生營(yíng)養(yǎng)通道切斷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞由于缺乏養(yǎng)分而凋亡，抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，達(dá)到抗腫瘤作用，且BEV 作用效果不受腫瘤組織學(xué)生物特性的影響［19］。同時(shí)BEV 能夠疏通血管，使其他抗癌藥物集中于癌細(xì)胞，以提高抗癌效果，故將BEV、化療聯(lián)合治療晚期NSNSCLC 可獲得更好的療效，在結(jié)合VEGF、bFGF 及抑制VEGF、bFGF生物活性方面發(fā)揮良好作用，提高NSNSCLC 控制率，抑制疾病進(jìn)展，減輕患者痛苦［20］。

綜上所述，BEV 聯(lián)合化療治療晚期NSNSCLC有利于降低患者血清VEGF、bFGF 及CA125、CEA水平，提高NSNSCLC 治療效果，抑制疾病進(jìn)展，且不良反應(yīng)并未增加。