姬宏利，姬宏娟，丁 平

1.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院鄭州院區(qū)腫瘤科，河南鄭州450042；2.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院 開(kāi)封院區(qū)特診科，河南開(kāi)封 476000；3.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院鄭州院區(qū)心內(nèi)科，河南鄭州450042

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一類高度異質(zhì)性惡性腫瘤，占惡性淋巴瘤的90%以上[1]。有研究顯示大多數(shù)NHL來(lái)源于B細(xì)胞，其中95%以上的B細(xì)胞性淋巴瘤患者陽(yáng)性表達(dá)CD20[2]。目前，該病的治療方法包括全身化療、局部放療、生物免疫學(xué)療法等，而化療是NHL的主要治療手段[3]。近年來(lái)，臨床上常用的化療方案是吉西他濱+地塞米松+順鉑(GDP)方案，雖取得一定療效，但患者的治療效果并不理想[4]。利妥昔單抗(RTX)注射液是一種抗原嵌合型單克隆抗體，可特異性結(jié)合跨膜抗原CD20，啟動(dòng)介導(dǎo)淋巴B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)并抑制其增殖[5]，對(duì)B細(xì)胞型NHL有較好的療效。本研究采用單獨(dú)使用GDP方案或RTX聯(lián)合GDP治療NHL，比較兩種治療方法的臨床療效，比較不同治療方法對(duì)患者胸苷激酶-1(TK-1)水平、血小板功能恢復(fù)及總生存率的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2009年7月至2016年7月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院鄭州院區(qū)接受GDP方案或RTX聯(lián)合GDP方案治療的NHL患者112例作為研究對(duì)象。根據(jù)治療方法的不同將研究對(duì)象分為GDP組(GDP方案治療)和R-GDP組(RTX聯(lián)合GDP方案治療)，其中GDP組60例，男性32例、女性28例，年齡35～75歲；R-GDP組52例，男性27例、女性25例，年齡28～71歲。兩組患者性別、年齡一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為B細(xì)胞型NHL，且CD20抗原呈陽(yáng)性者；(2)患者無(wú)心、肝、腎等臟器官異常類疾病，無(wú)化療禁忌者；(3)無(wú)夜間盜汗、無(wú)感染發(fā)熱38 ℃達(dá)3 d以上、半年內(nèi)體重減輕10%以上者；(4)預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月者，(5)患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前2個(gè)月內(nèi)接受過(guò)重大手術(shù)或手術(shù)傷口未愈合者；(2)合并獲得性免疫功能缺陷綜合征患者；(3)合并有呼吸系統(tǒng)疾病者；(4)既往接受過(guò)GDP方案或RTX方案治療者；(5)孕期或哺乳期婦女。

1.2治療方法 (1)GDP組僅接受GDP方案治療，具體治療方法：第1、8天吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030105，規(guī)格：1.0 g)用100 mL 0.9%的氯化鈉溶液稀釋，靜脈滴注30 min，用量為1 000 mg/m2；第1～3天順鉑(云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，批號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字：H53021740，規(guī)格：2 mL∶10 mg)用500 mL 0.9%的氯化鈉溶液稀釋，靜脈滴注2.5 h，用量為25 mg/m2；第1～4天地塞米松(吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司，批號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字：H22022889，規(guī)格：1 mL∶5 mg)用100 mL 0.9%的氯化鈉稀釋，靜脈滴注30 min，用量為30～40 mg。化療期間給予止吐、保護(hù)胃黏膜等基礎(chǔ)治療，若出現(xiàn)不良反應(yīng)，適當(dāng)減少用藥劑量。R-GDP組在GDP組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合RTX注射液(德國(guó)Roche Diagnostics GmbH，規(guī)格：100 mL∶10 mg)用500 mL 0.9%的氯化鈉溶液稀釋，靜脈滴注2.5 h，用量為375 mg/m2，1次/7天。21 d為1個(gè)周期，兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)周期。(2)研究對(duì)象治療前后取清晨空腹靜脈血3 mL，離心，取上清液得其血清，采用免疫散射比濁法測(cè)量治療前后免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM及體液補(bǔ)體C3、C4水平變化；采用威高生物試劑以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)檢測(cè)兩組患者及各亞組患者治療前后TK-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。

1.3觀察指標(biāo) (1)觀察兩組的臨床療效。根據(jù)國(guó)際NHL療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定臨床療效，完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，并連續(xù)保持28 d以上；部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)50%，時(shí)間保持28 d以上；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病變兩徑乘積縮小不超過(guò)50%，增大不超過(guò)25%，持續(xù)時(shí)間保持28 d以上；進(jìn)展(PD)：病變兩徑乘積增大超過(guò)25%或有新病灶出現(xiàn)?？傆行?(CR+PR)/總?cè)藬?shù)×100%。(2)觀察研究對(duì)象治療前后IgA、IgG、IgM、體液補(bǔ)體C3、C4水平和TK-1、VEGF水平變化。(3)記錄兩組患者治療前及治療后1、7、14 d白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)及血小板(PLT)變化情況；(4)記錄兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況；治療結(jié)束后采用電話隨訪及查閱病歷的方法，比較兩組患者治療結(jié)束后隨訪5年的生存情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的臨床療效比較 GDP組總有效率低于R-GDP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組患者治療前后Ig及體液補(bǔ)體水平比較 兩組患者治療后Ig水平及體液補(bǔ)體水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與GDP組比較，R-GDP組治療后Ig水平降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與GDP組比較，R-GDP組治療后體液補(bǔ)體水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組患者治療前后TK-1、VEGF水平比較 與治療前比較，兩組患者治療后血清TK-1、VEGF水平較均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療后GDP組比較，R-GDP組血清TK-1、VEGF水平較均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者的臨床療效比較[n(%)]

表3 兩組患者治療前后TK-1、VEGF水平比較

2.4兩組患者治療前、治療后1、7、14 d WBC及PLT水平比較 與本組治療前比較，兩組患者治療后7 d WBC、PLT降低，GDP組治療后14 d WBC、PLT降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與GDP組治療后14 d比較，R-GDP組治療后14 d WBC、PLT水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

2.6兩組患者隨訪5年的生存情況比較 兩組患者隨訪5年的總生存率比較，R-GDP組高于GDP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表4 兩組患者治療前和治療后1、7、14 d WBC及PLT水平比較

表5 兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

表6 兩組患者隨訪5年的生存情況比較[n(%)]

3 討 論

NHL是一種與免疫關(guān)系密切的淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，病變部位主要在淋巴結(jié)、胸腺及脾臟等部位，主要臨床表現(xiàn)為盜汗、發(fā)熱、消瘦等，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)呈不斷升高趨勢(shì)，對(duì)患者的生命造成巨大威脅[6]。目前，NHL多采用GDP方案治療，但研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用GDP治療NHL臨床療效不夠理想，長(zhǎng)期生存率較低[7]，因此尋找有效的方案成為近年來(lái)臨床研究的重中之重。RTX是經(jīng)藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的可特異性結(jié)合B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原的治療惰性淋巴瘤藥物[8]。本研究采用單用GDP方案治療或RTX聯(lián)合GDP方案治療NHL，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RTX聯(lián)合GDP方案治療NHL的總有效率高于單用GDP方案治療，提示RTX聯(lián)合GDP方案治療NHL可提高臨床療效。

免疫球蛋白是免疫系統(tǒng)的組成成分，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能和預(yù)防感染的重要作用[9]。體液免疫在機(jī)體免疫中占有重要地位，體液補(bǔ)體水平升高時(shí)，體液免疫作用增強(qiáng)。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后免疫球蛋白水平及體液補(bǔ)體水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與GDP組比較，R-GDP組治療后免疫球蛋白水平降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與GDP組比較，R-GDP組治療后體液補(bǔ)體水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與凡治國(guó)[10]研究結(jié)果一致，提示RTX不會(huì)對(duì)患者的免疫球蛋白水平造成影響，但可以降低機(jī)體的補(bǔ)體水平，原因在于患者免疫球蛋白水平較低時(shí)，體液免疫作用相應(yīng)增強(qiáng)，體液補(bǔ)體水平升高，而RTX通過(guò)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用，使補(bǔ)體水平降低。

TK-1和VEGF是評(píng)估腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要指標(biāo)，其水平變化對(duì)判斷預(yù)后具有重要意義[11-12]。TK-1參與細(xì)胞周期的調(diào)控，是合成嘧啶的關(guān)鍵性激酶，其水平的高低可反映細(xì)胞增殖情況。研究表明，當(dāng)腫瘤細(xì)胞大量增殖時(shí)，TK-1水平增高[13]。VEGF在淋巴血管的形成中發(fā)揮重要作用，有研究指出VEGF可促進(jìn)血管細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，降解基底膜和纖維蛋白[14]。ELISA法是將可溶性的抗原或是抗體結(jié)合到聚苯乙烯等固相載體上，利用抗原抗體反應(yīng)專ー性及酶催化放大作用進(jìn)行定性及定量分析的技術(shù)[15]，因而能用來(lái)檢測(cè)抗原和抗體。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組患者治療后血清TK-1、VEGF水平較均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與GDP組比較，R-GDP組治療后血清TK-1、VEGF水平較均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示治療后兩組患者的DNA合成下降，細(xì)胞增殖速度減慢，腫瘤血管生成受到抑制，但R-GDP組的效果更顯著，病情得到及時(shí)控制。

白細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，它可以清除入侵病原，保障機(jī)體的正常活動(dòng)。血小板作為血液的主要成分之一，在止血，傷口愈合、炎癥、血栓形成、腫瘤轉(zhuǎn)移等過(guò)程中具有重要作用[16]。焦咪等[17]研究發(fā)現(xiàn)，血小板數(shù)目與血小板功能呈正相關(guān)，血小板聚集功能隨血小板數(shù)目增加而增加。本研究結(jié)果顯示，R-GDP組治療后7 d WBC及PLT水平與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與GDP組治療后14 d比較，R-GDP組治療后14 d WBC、PLT水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示GDP方案或RTX聯(lián)合GDP方案治療NHL均能降低患者的WBC、PLT水平，隨著時(shí)間的推移，兩組患者的WBC、PLT水平可有所回升，但RTX聯(lián)合GDP方案治療時(shí)，其回升速度較單獨(dú)使用GDP快，降低了患者在危險(xiǎn)期的感染、出血等風(fēng)險(xiǎn)。另外，本研究?jī)山M患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但兩組患者隨訪5年的總生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示RTX聯(lián)合GDP方案治療不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)，卻可提高患者的生存率。

綜上所述，RTX聯(lián)合GDP方案治療NHL，在增加臨床療效的同時(shí)不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)，在臨床實(shí)踐中，選擇合適的藥物與治療手段，減輕患者痛苦仍是研究的重點(diǎn)。