杜育如，黃燕，鄭秒玲，陳澤元，張理強(qiáng)，黃志敏

（湛江市第三人民醫(yī)院精神二科，廣東 湛江 524000）

在雙相情感障礙（bipolar affective disorder，BAD）中，興奮激越和抑郁抑制交替進(jìn)行，在一段時間里，患者會處于興奮狀態(tài)，甚至激越，在另外一段時間里，患者又表現(xiàn)為沉默抑郁，無任何動力[1]。情感狀態(tài)在消極（抑郁）和積極（躁狂）兩極間周期性波動。雙相情感障礙的發(fā)病率高達(dá)2%，雙相情感障礙患者自殺風(fēng)險(xiǎn)是普通人的100倍[2]。其與下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸活動異常有關(guān)，其病理生理作用尚不明確。HPA軸是參與應(yīng)激反應(yīng)的主要生物系統(tǒng)之一，其主要副產(chǎn)物皮質(zhì)醇在對環(huán)境刺激的反應(yīng)中對認(rèn)知和情感過程產(chǎn)生基本的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和適應(yīng)穩(wěn)態(tài)效應(yīng)，最終在機(jī)體中塑造中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）結(jié)構(gòu)。最近的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙與皮質(zhì)醇水平的顯著增加有關(guān)[3]；此外，有研究表明，HPA軸失調(diào)可能是雙相情感障礙發(fā)病機(jī)制和病理生理的關(guān)鍵因素：HPA軸功能與雙相情感障礙癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)[4]；靶向HPA軸的藥物可改善雙相情感障礙癥狀[5]。基于此，本研究旨在探究奧卡西平和丙戊酸鈉與碳酸鋰治療女性雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者的療效及對內(nèi)分泌功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2020年3—9月于本院就診的150例女性雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字法分為奧卡西平組、丙戊酸鈉組、碳酸鋰組，每組50例。奧卡西平組年齡27～68歲，平均（52.35±10.25）歲；身高151～170 cm，平均（160.58±8.25）cm；體質(zhì)量42～80 kg，平均（56.38±10.24）kg。丙戊酸鈉組年齡29～68歲，平均（54.29±12.38）歲；身高151～168 cm，平均（158.76±10.28）cm；體質(zhì)量43～59 kg，平均（56.38±10.24）kg。碳酸鋰組年齡17～70歲，平均（54.48±12.35）歲；身高148～170 cm，平均（161.28±10.09）cm；體質(zhì)量42～81 kg，平均（54.49±12.28）kg。3組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國際疾病分類（international classification of diseases，ICD）-10中雙相情感障礙躁狂發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲；貝克拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsdn mania rating scale，BRMS）總分≥22分；患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重軀體疾病者；精神活性物質(zhì)濫用者；妊娠期或哺乳期女性；對本研究藥物過敏者。

1.3 方法奧卡西平組給予奧卡西平（湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20040191）治療，起始量為每天0.3 g，最高劑量為每天2.1 g。丙戊酸鈉組予丙戊酸鈉緩釋片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991395）治療，起始劑量為每天0.5 g，最高劑量為每天2 g。碳酸鋰組給予碳酸鋰（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H43020372）治療，起始劑量為每天0.5 g，最高劑量為每天1.75 g。

1.4 觀察指標(biāo)①采用BRMS評估3組治療前及治療1、3、6、12個月的臨床療效。共13項(xiàng)，每項(xiàng)分值0～4分。0～5分為無明顯躁狂癥狀；6～10分為肯定躁狂癥狀；＞22分為嚴(yán)重躁狂癥狀。②采用副反應(yīng)（treatment emergent symptom scale，TESS）量表評估3組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包含中毒性意識模糊、感情抑郁、興奮或激越、嗜睡、血象異常、靜坐不能等34個不良反應(yīng)，每個不良反應(yīng)分5級，即0級為無；1級為可以或極輕；2級為輕度；3級為中度；4級為重度。2～4級表明患者存在不良反應(yīng)。③分別于治療1、3、6、12個月采用電化學(xué)發(fā)光免疫測定法檢測3組游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、促 甲 狀 腺 素（thyrotropin，TSH）、睪酮（testosterone，T）、雌二醇（estradiol，E2）、催乳素（prolactin，PRL）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組BRMS評分比較治療1個月，3組BRMS量表評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3、6、12個月，3組BRMS量表評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），奧卡西平組BRMS量表評分明顯低于丙戊酸鈉組與碳酸鋰組（P＜0.05），丙戊酸鈉組與碳酸鋰組BRMS量表評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 3組BRMS評分比較（±s）Table 1 Comparison of BRMS scores among the three groups(±s)

表1 3組BRMS評分比較（±s）Table 1 Comparison of BRMS scores among the three groups(±s)

注：與奧卡西平組比較，aP＜0.05

組別奧卡西平組丙戊酸鈉組碳酸鋰組F值P值例數(shù)50 50 50 1個月25.38±5.52 27.38±6.61a 26.68±5.58a 0.568 0.875 3個月18.76±4.88 22.76±5.38a 23.36±4.47a 4.089 0.039 6個月13.96±4.38 18.83±5.17a 17.86±8.96a 5.785 0.027 12個月11.96±4.38 15.83±5.17a 14.86±8.96a 6.744 0.014

2.2 3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療1、3、6、12個月，3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Table 2 Comparison of the incidence of adverse reactions among the three groups[n(%)]

2.3 3 組甲狀腺功能比較治療1、3、6、12個月，奧卡西平組與丙戊酸鈉組FT3、FT4、TSH水平，組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3、6、12個月，碳酸鋰組FT3及FT4水平均低于治療1個月，TSH水平高于治療1個月，（P＜0.05）；治療6、12個月，碳酸鋰組FT3及FT4水平均低于治療3個月，TSH水平高于治療3個月（P＜0.05）；治療12個月，碳酸鋰組FT3及FT4水平均低于治療6個月，TSH水平高于治療6個月（P＜0.05）。見表3。

表3 3組甲狀腺功能比較（±s）Table 3 Comparison of thyroid function among the three groups(±s)

表3 3組甲狀腺功能比較（±s）Table 3 Comparison of thyroid function among the three groups(±s)

注：FT3，游離甲狀腺素；FT4，血清游離甲狀腺素；TSH，促甲狀腺素。與本組治療1個月比較，aP＜0.05；與本組治療3個月比較，bP＜0.05；與本組治療6個月比較，cP＜0.05

組別奧卡西平組丙戊酸鈉組碳酸鋰組時間治療1個月治療3個月治療6個月治療12個月治療1個月治療3個月治療6個月治療12個月治療1個月治療3個月治療6個月治療12個月例數(shù)50 50 50 FT3（mg/L）4.67±0.70 4.65±0.69 4.53±0.72 4.49±0.87 4.68±0.72 4.74±0.56 4.54±0.52 4.69±0.81 4.70±0.66 3.82±0.57a 2.41±1.02ab 2.27±0.73abc FT4（μmol/L）16.86±0.49 15.83±0.31 16.97±0.46 16.47±0.41 16.12±0.20 16.26±0.42 16.18±0.31 16.80±0.29 15.30±0.57 13.82±0.21a 10.98±0.33ab 10.21±0.49abc TSH（μmol/L）2.74±0.16 2.95±0.45 2.91±0.59 2.26±0.64 2.78±0.43 2.80±0.62 2.66±0.36 2.68±0.66 2.05±0.52 2.74±0.43a 2.88±0.53ab 2.99±0.11abc

2.4 3 組性激素比較治療1、3、6、12個月，3組PRL與E2水平，組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；奧卡西平組、碳酸鋰組的T水平，組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3、6、12個月，丙戊酸鈉組T水平明顯高于治療1個月（P＜0.05）；治療6、12個月，丙戊酸鈉組T水平明顯高于治療3個月（P＜0.05）；治療12個月，丙戊酸鈉組T水平明顯高于治療6個月（P＜0.05）。見表4。

表4 3組性激素比較（±s）Table 4 Comparison of sex hormones among the three groups(±s)

表4 3組性激素比較（±s）Table 4 Comparison of sex hormones among the three groups(±s)

注：T，睪酮；E2，雌二醇；PRL，催乳素。與本組治療1個月比較，aP＜0.05；與本組治療3個月比較，bP＜0.05；與本組治療6個月比較，cP＜0.05。

組別奧卡西平組丙戊酸鈉組碳酸鋰組時間治療1個月治療3個月治療6個月治療12個月治療1個月治療3個月治療6個月治療12個月治療1個月治療3個月治療6個月治療12個月例數(shù)50 50 50 T（μmol/L）1.89±0.29 1.79±0.18 1.64±0.21 1.65±0.12 1.61±0.22 3.91±0.27a 5.87±0.61ab 7.91±0.15abc 1.56±0.18 1.52±0.17 1.44±0.37 1.47±0.10 E2（mg/L）40.76±8.81 38.79±8.78 39.64±8.84 38.50±9.04 41.07±9.11 40.71±8.78 39.87±8.86 39.91±8.68 40.82±8.97 40.90±8.88 39.71±8.72 39.10±9.01 PRL（μmol/L）23.59±5.81 24.76±5.89 24.81±5.96 24.30±5.73 22.92±5.95 24.36±5.82 24.91±5.99 24.55±6.02 23.44±5.93 24.03±5.83 24.43±5.67 25.20±5.82

3 討論

雙相情感障礙是一類既有躁狂發(fā)作或輕躁狂發(fā)作又有抑郁發(fā)作的精神障礙?；颊邥霈F(xiàn)至少一次輕躁狂、躁狂或混合發(fā)作。雙相情感障礙終身患病率約為2.4%，且女性患病率明顯高于男性。雙相情感障礙復(fù)發(fā)率較高并顯著高于單相抑郁障礙，嚴(yán)重影響患者日常生活和社會功能。雙相情感障礙是精神科臨床的治療難點(diǎn)和重點(diǎn)，其臨床表現(xiàn)多樣，治療難度大，需根據(jù)患者病情提供個體化的治療方案，加上該病具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，藥物治療不系統(tǒng)，病情易波動，反復(fù)發(fā)作。5%的患者會出現(xiàn)自殺現(xiàn)象，心血管疾病導(dǎo)致的病死率也隨之升高，因此，雙相情感障礙患者的預(yù)期生存期減少10年或以上[5-7]。雙相情感障礙于12～30歲的育齡女性中達(dá)到頂峰，這也增加了懷孕期間和分娩后出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，分娩的女性因雙相情感障礙住院率是其他女性的23倍[8]。分娩導(dǎo)致的雙相情感障礙可能是由于激素變化、睡眠模式改變、睡眠剝奪或分娩后的其他變化。分娩后激素的變化可能導(dǎo)致雙相情感障礙，而這些情緒癥狀可能由于月經(jīng)周期而惡化。此外，更年期的激素和其他變化導(dǎo)致45～55歲女性更易抑郁發(fā)作[9-10]。易受激素變化影響的女性通常會產(chǎn)生更嚴(yán)重的癥狀、頻繁的復(fù)發(fā)和對治療的不良反應(yīng)。

雙相情感障礙呈反復(fù)發(fā)作特點(diǎn)，而患者由于自知力恢復(fù)差、藥物不良反應(yīng)等，反復(fù)停藥，導(dǎo)致復(fù)發(fā)、復(fù)燃，導(dǎo)致疾病逐漸趨于慢性化，導(dǎo)致高致殘率、高病死率，對雙相心境障礙的治療合理的臨床選擇藥物具有重要意義[11-13]。奧卡西平片是一種新型抗癲癇藥，無肝酶誘導(dǎo)作用，生物利用度高（96%），蛋白結(jié)合率低（40%），其臨床療效顯著，不良反應(yīng)少。奧卡西平片除在抗癲癇治療中廣泛應(yīng)用外，還運(yùn)用于雙相心境障礙的治療，然而服用奧卡西平通常伴隨血管神經(jīng)性水腫，多器官過敏（可表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)病、奧卡西平肝功能檢查異常、嗜酸性細(xì)胞增多癥和關(guān)節(jié)痛）等不良反應(yīng)[14]。丙戊酸鈉緩釋片為臨床抗癲癇一線用藥，作用于氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致其代謝減少而提高腦內(nèi)γ-氨基丁酸的含量，服藥者出現(xiàn)消化不良及腹瀉的現(xiàn)象，還可導(dǎo)致腸道及胃部痙攣。女性服用該藥物易引發(fā)月經(jīng)改變，甚至導(dǎo)致女性月經(jīng)不調(diào)，服藥者可能出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀[15]。此外，碳酸鋰已成為臨床廣為認(rèn)可的心境穩(wěn)定劑，對抑郁和躁狂癥具有較好的預(yù)防及治療作用。使用碳酸鋰治療的不良反應(yīng)包括神經(jīng)系統(tǒng)損害及消化道反應(yīng)，患者易嗜睡，嚴(yán)重時甚至威脅其生命安全，而使用碳酸鋰治療雙相心境障礙時，有效用量與可致中毒量非常相近，因此，該藥物使用的安全性有限，需實(shí)時監(jiān)測血鋰濃度[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療3、6、12個月，3組BRMS量表評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），奧卡西平組BRMS量表評分明顯低于丙戊酸鈉組與碳酸鋰組（P＜0.05）；治療1、3、6、12個月，奧卡西平組與丙戊酸鈉組FT3、FT4、TSH水平，組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3、6、12個月，碳酸鋰組FT3及FT4水平均低于治療1個月，TSH水平高于治療1個月，（P＜0.05）；治療6、12個月，碳酸鋰組FT3及FT4水平均低于治療3個月，TSH水平高于治療3個月（P＜0.05）；治療12個月，碳酸鋰組FT3及FT4水平均低于治療6個月，TSH水平高于治療6個月（P＜0.05）。治療1、3、6、12個月，3組PRL與E2水平，組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；奧卡西平組、碳酸鋰組的T水平，組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3、6、12個月，丙戊酸鈉組T水平明顯高于治療1個月（P＜0.05）；治療6、12個月，丙戊酸鈉組T水平明顯高于治療3個月（P＜0.05）；治療12個月，丙戊酸鈉組T水平明顯高于治療6個月（P＜0.05）。表明奧卡西平長期用藥不影響甲狀腺激素水平與性激素水平，而碳酸鋰會導(dǎo)致甲狀腺激素水平降低，可誘發(fā)甲狀腺功能減退，長期使用療效不佳，丙戊酸鈉易損傷肝功能，減緩雄激素代謝，導(dǎo)致高雄激素血癥，誘發(fā)多囊卵巢綜合征，但因本研究樣本量有限，本研究結(jié)果可能存在偏移，重復(fù)性的驗(yàn)證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，奧卡西平、丙戊酸鈉與碳酸鋰藥物的不良反應(yīng)相當(dāng)，奧卡西平治療雙相情感障礙臨床療效顯著，更適合女性雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者。