李奕璇 ,江旭 ,秦梓通 ,李輝 ,劉行 ,王予迪 ,劉曉菲

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院MED-X 研究院再生與重建醫(yī)學(xué)研究所,陜西西安 710061;2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部,陜西西安 710061)

糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或者生物作用受損產(chǎn)生的以高血糖為特征的代謝性疾病,是世界范圍內(nèi)的高發(fā)疾病。其中我國(guó)患者人數(shù)最多,截至2021年4月,我國(guó)糖尿病患者數(shù)約為1.3億,且仍有逐漸增加的趨勢(shì)[1]。糖尿病發(fā)展過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、慢性傷口等多種并發(fā)癥,其中慢性傷口易累及足部,導(dǎo)致糖尿病足(圖1)的發(fā)生。如今,已經(jīng)有25%的糖尿病患者患上足部潰瘍[2-3],糖尿病慢性傷口已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

圖1 水凝膠處理糖尿病足示意圖Fig.1 Schematic diagram of diabetic foot treatment

與普通傷口相比,糖尿病慢性傷口具有發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、感染概率高、恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)、復(fù)發(fā)可能性大的特點(diǎn)[4],嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。正常情況下,皮膚損傷后,通過(guò)止血、炎癥、增殖、重塑四個(gè)階段促進(jìn)其愈合。而糖尿病慢性傷口在炎癥階段,炎癥細(xì)胞功能受損,凋亡異常,炎癥介質(zhì)增加,極易引發(fā)傷口感染;在傷口增殖期,胰島素抵抗、氧化應(yīng)激水平升高導(dǎo)致傷口難以愈合;在傷口重塑期,細(xì)胞凋亡異常和膠原、蛋白生成轉(zhuǎn)化減少及糖尿病神經(jīng)、血管病變導(dǎo)致患者傷口易發(fā)生感染,愈合困難,成為慢性傷口,甚至?xí)?dǎo)致截肢等嚴(yán)重后果[5-7]。因此,尋找糖尿病傷口的合理治療手段,促進(jìn)傷口愈合,減輕患者痛苦并提高患者生活質(zhì)量已成為全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)面臨的重大挑戰(zhàn)[8]。

目前已有多種醫(yī)用敷料用于糖尿病慢性傷口治療,早期常見(jiàn)的傳統(tǒng)敷料包括醫(yī)用脫脂棉紗布、繃帶等,傳統(tǒng)敷料能吸收創(chuàng)面滲透物,保持傷口干燥,避免細(xì)菌感染,具有一定保護(hù)創(chuàng)面的作用。但傳統(tǒng)敷料無(wú)法與創(chuàng)面發(fā)生反應(yīng),無(wú)法持續(xù)提供藥物并抑制細(xì)菌繁殖,因此創(chuàng)口容易發(fā)生感染,甚至有傷口粘連的風(fēng)險(xiǎn),愈合效率低下[9-10]。因此,已逐漸轉(zhuǎn)向應(yīng)用人工合成敷料。

人工合成敷料主要以高分子材料為原料,經(jīng)過(guò)物理共混或化學(xué)改性等方法制備而成,具有溫度、p H響應(yīng)性等,能依據(jù)傷口環(huán)境的變化而變化,有利于傷口愈合[11-13]。目前有多孔泡沫、生物相容性膜、功能性水凝膠等人工合成敷料應(yīng)用于糖尿病慢性傷口的治療,并取得了顯著的治療效果[14-16],其中水凝膠是一種新型的生物材料。與傳統(tǒng)敷料和其他合成敷料相比,水凝膠具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),較強(qiáng)的吸水性能,保持創(chuàng)面的濕潤(rùn)環(huán)境,降低感染率優(yōu)勢(shì)從而加速傷口愈合;水凝膠具有較高的孔隙率和柔軟程度,將功能性聚合物或生物活性物質(zhì)引入水凝膠的特殊網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中,可以實(shí)現(xiàn)對(duì)慢性傷口微環(huán)境的精確調(diào)控,同時(shí)水凝膠可以降低傷口表面溫度,起到一定的鎮(zhèn)痛作用。這些優(yōu)異性為水凝膠應(yīng)用于糖尿病慢性傷口治療有巨大優(yōu)勢(shì),受到了研究者的廣泛關(guān)注[17-19]。

本文系統(tǒng)介紹了抗炎和抗菌水凝膠在糖尿病慢性傷口愈合中的作用,為促進(jìn)糖尿病慢性傷口愈合新的突破提供依據(jù)。

1 抗炎水凝膠在慢性傷口中的應(yīng)用

炎癥反應(yīng)是生物體對(duì)外部刺激的主動(dòng)防御反應(yīng),但在慢性傷口中,反復(fù)的組織損傷會(huì)引起細(xì)胞因子過(guò)度釋放、不斷刺激和招募免疫細(xì)胞至損傷部位,導(dǎo)致過(guò)度活躍的炎癥反應(yīng),阻礙傷口愈合[20-21]。對(duì)于常見(jiàn)的抗炎水凝膠,根據(jù)抗炎材料的選擇,可以分為負(fù)載抗炎藥物的水凝膠、基于抗炎材料的水凝膠和負(fù)載生物成分的水凝膠(圖2)。

圖2 抗炎水凝膠組成成分的分類(lèi)示意圖Fig.2 Schematic classification of anti-inflammatory hydrogel composition

1.1 載有抗炎藥的水凝膠

非甾體類(lèi)抗炎藥(non-steroid anti-inflammatory drug,NSAID)主要通過(guò)抑制免疫細(xì)胞聚集和血小板聚集來(lái)發(fā)揮抗炎作用,在臨床上廣泛用于鎮(zhèn)痛和炎癥控制[22],但過(guò)量使用NSAID 會(huì)導(dǎo)致消化性潰瘍、肝臟損傷等副作用。通過(guò)將NSAID 載入水凝膠,可以使其在局部病灶組織中達(dá)到有效的藥物濃度,同時(shí)降低全身藥物濃度,減小副作用[23],控制NSAID 的用量,提高患者依從性[24-25]。

布洛芬是一種常見(jiàn)的NSAID。研究發(fā)現(xiàn),它可以被載入水凝膠中并形成一種可控且高效的抗炎水凝膠。但布洛芬水溶性極低,易于產(chǎn)生結(jié)晶,對(duì)其在醫(yī)用敷料中廣泛應(yīng)用有很大限制。為解決這一問(wèn)題,CHEN 等[26]構(gòu)建了一種局部輸送布洛芬的水凝膠,并利用體外實(shí)驗(yàn)評(píng)估了該類(lèi)水凝膠通過(guò)皮膚輸送布洛芬的能力,有望成為局部遞送布洛芬的給藥載體。VELASCO 等[27]針對(duì)布洛芬的載體開(kāi)發(fā)了一種對(duì)pH 敏感的聚合物水凝膠。當(dāng)pH 發(fā)生變化時(shí),凝膠中羧基的解離程度也隨之變化,導(dǎo)致凝膠的體積發(fā)生不同程度的溶脹或收縮,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)布洛芬釋放的精確控制。同時(shí),水凝膠還可以完全防止布洛芬的結(jié)晶化,提高載入布洛芬緩釋的穩(wěn)定性[28]。為進(jìn)一步簡(jiǎn)化布洛芬在水凝膠中的釋放以及提高藥效,MAURI等[29]通過(guò)酯化反應(yīng)將布洛芬共價(jià)結(jié)合到水凝膠基質(zhì)上,這種酯鍵可以在生理?xiàng)l件被破壞,克服了以往依賴(lài)溶解度來(lái)遞送藥物的難題。在保持布洛芬生物活性的前提下,創(chuàng)新構(gòu)建了一種抗炎控釋體系的水凝膠,該體系通過(guò)物理、化學(xué)等方法改變結(jié)構(gòu),使藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)自動(dòng)按某一速度釋放并作用于器官或特定靶組織,使藥物濃度較長(zhǎng)時(shí)間恒定地維持在有效濃度范圍。

這表明水凝膠可實(shí)現(xiàn)藥物持續(xù)的局部控釋,達(dá)到用藥劑量小、局部濃度高、降低副作用等優(yōu)勢(shì),為糖尿病慢性傷口的原位治療提供了新的方向。

1.2 基于抗炎材料的水凝膠

基于抗炎材料的水凝膠由天然多糖、蜂蜜等具有抗炎效果的材料合成,這類(lèi)水凝膠可直接與傷口微環(huán)境接觸并發(fā)生反應(yīng),為傷口提供保護(hù)和支持環(huán)境,同時(shí)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞在促炎和抗炎之間的極化趨勢(shì),促進(jìn)抗炎因子的表達(dá),調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng),使傷口從抗炎階段有序過(guò)渡到增殖階段,利于傷口愈合。與負(fù)載抗炎藥物的水凝膠相比,基于抗炎材料合成的水凝膠不會(huì)產(chǎn)生耐藥性且過(guò)敏反應(yīng)等副作用更小,具有良好的生物相容性等更多潛在優(yōu)勢(shì)[30]。

一些天然來(lái)源的材料,如蜂蜜、天然多糖、聚葛根素、車(chē)前子等因其優(yōu)異的生物相容性和環(huán)保性而備受關(guān)注。其中天然多糖具有出色的抗炎作用,并兼具良好的安全性和保濕性,在傷口保護(hù)和愈合方面擁有廣闊的應(yīng)用前景[31-32]。研究表明,sacran水凝膠膜可以改善皮膚屏障功能,調(diào)節(jié)抗炎細(xì)胞因子達(dá)到抗炎作用。WATHONI等[33]使用天然多糖sacran制備了物理交聯(lián)的水凝膠薄膜敷料,該敷料可以維持濕潤(rùn)的傷口環(huán)境,減少特異性皮炎模型小鼠中各種細(xì)胞因子(如IL-5、IFN-γ和TNF-α)的產(chǎn)生,促進(jìn)傷口加速愈合。除了天然多糖,蜂蜜作為一種高黏度和高滲透性的天然材料,能夠維持適宜的傷口環(huán)境并吸收傷口滲出液,同時(shí)也具有潛在的抗炎作用[34-36]。ZOHDI等[37]在水凝膠基質(zhì)中加入了Gelam 蜂蜜,在不同階段的傷口處觀察到促炎因子和炎癥反應(yīng)均減少,表明蜂蜜凝膠在傷口愈合的各個(gè)時(shí)期都有抗炎作用。天然酚類(lèi)可以猝滅自由基。HUBER 等[38]利用來(lái)自嗜熱毀絲霉 (MTL) 的漆酶合成了一種與天然酚類(lèi)交聯(lián)的生物活性O(shè)-羧甲基殼聚糖 (CMCS) 水凝膠用于傷口敷料,不僅能夠控制ROS水平,抑制ROS激活促炎系統(tǒng),還可以防止水凝膠的微生物定植,有利于加速傷口愈合。與殼聚糖相比,季銨化殼聚糖較殼聚糖具有較高的水溶性,兼具抗菌、抗腫瘤和止血的特性;基質(zhì)凝膠具有促進(jìn)血管生成的特性;聚丙烯酰胺具有精確可控的彈性,可以模擬組織的彈性環(huán)境。XUE等[39]設(shè)計(jì)出多功能季銨化殼聚糖-基質(zhì)膠-聚丙烯酰胺(QCS-M-PAM)水凝膠,該水凝膠通過(guò)上調(diào)抗炎因子和下調(diào)促炎因子可顯著促進(jìn)傷口愈合、膠原沉積并誘導(dǎo)皮膚附件再生。除上述抗炎水凝膠外,一些水凝膠還可通過(guò)化學(xué)合成或離子間的交聯(lián)反應(yīng)制成水凝膠基質(zhì),具有明顯的抗炎潛力,其中部分兩性離子材料由于具有優(yōu)異的抗炎特性,在傷口愈合方面的應(yīng)用已受到關(guān)注。WU 等[40]合成用于傷口治療的兩性離子硫酸化聚水凝膠,可顯著降低炎癥反應(yīng)并調(diào)節(jié)炎癥巨噬細(xì)胞,實(shí)驗(yàn)表明,兩性離子材料可防止大分子有害物質(zhì)的黏附,而加速傷口愈合。這類(lèi)型水凝膠具有較高的滲透性、保濕性,直接與傷口接觸,可調(diào)節(jié)傷口處細(xì)胞因子的表達(dá),抑制促炎因子,提升傷口的抗炎能力,為傷口提供愈合的微環(huán)境,加速傷口愈合,且其耐藥性小,安全性高。但是,由于天然材料提取過(guò)程中其純度較低,導(dǎo)致抗炎材料的水凝膠抗炎活性有限,相較于載有抗炎成分的水凝膠,其抗炎能力較弱,因此,可與一些抗炎成分結(jié)合,以促進(jìn)傷口愈合。

1.3 基于生物成分的水凝膠

由于一些生物成分具有出色的抗炎、抗氧化、維持細(xì)胞活性及誘導(dǎo)細(xì)胞和組織再生的能力,負(fù)載生物成分的水凝膠近年備受矚目。在眾多生物成分中,來(lái)自人體的生物成分與其他抗炎、抗氧化藥物相比具有更高的生物相容性,如果對(duì)這些生物成分進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎?可以得到抗炎抗氧化能力更強(qiáng)、生物相容性更好、副作用更小的水凝膠材料,該材料可直接與組織進(jìn)行相互作用,從而達(dá)到預(yù)期的臨床作用。ZHANG等[41]在水凝膠中負(fù)載纖維蛋白、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及核酸物質(zhì),證明負(fù)載有生物成分的水凝膠可以減少炎癥反應(yīng)、促進(jìn)慢性傷口恢復(fù),是一種慢性傷口的理想醫(yī)用敷料。KREIMENDAHL 等[42-43]設(shè)計(jì)了纖維蛋白交聯(lián)形成多孔纖維網(wǎng)絡(luò)制成的纖維蛋白水凝膠,可作為支架促進(jìn)抗炎巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和聚合,增強(qiáng)血管生成,減少炎癥反應(yīng),促進(jìn)傷口再生。TANAKA等[44]將纖維蛋白水凝膠與巨噬細(xì)胞補(bǔ)充劑SEW2871相結(jié)合,通過(guò)該補(bǔ)充劑促進(jìn)抗炎巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)和再生,實(shí)現(xiàn)抗炎作用。RUSTAD 等[45-49]制作的水凝膠可以有效促進(jìn)抗炎巨噬細(xì)胞的聚集,是巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)再生治療的理想生物材料。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)可以分化為傷口愈合所需的細(xì)胞(成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞等)并分泌生長(zhǎng)因子,在糖尿病傷口治療中具有潛在優(yōu)勢(shì),可以進(jìn)一步增強(qiáng)抗炎水凝膠在臨床治療中的作用。目前CHEN 等[50]研發(fā)出一種由熱敏水凝膠制成的多功能交聯(lián)劑[51],該交聯(lián)劑可攜帶BMSCs以治療糖尿病傷口,促進(jìn)BMSC的黏附和分化,利于傷口愈合,并可改善糖尿病傷口炎癥微環(huán)境。此外,還有許多研究證明了核酸物質(zhì)在糖尿病傷口治療中擁有良好效果,而納米藥物及其遞送系統(tǒng)的發(fā)展可為這些核酸物質(zhì)提供穩(wěn)定而準(zhǔn)確的傳遞途徑[52]。增加miR-223 micro RNAs(miRNAs)會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的極化,進(jìn)一步增強(qiáng)抗炎作用?；谠撔?yīng),SALEH 等[53]研發(fā)了一種負(fù)載miRNA 納米顆粒的黏性水凝膠,它可黏附在傷口上進(jìn)行局部免疫調(diào)節(jié),在減少促炎標(biāo)志物方面具有顯著效果。組織學(xué)分析和定量聚合酶鏈反應(yīng)(qPCR)分析表明,裝載有miRNA 的納米黏性水凝膠具有促進(jìn)傷口良好愈合的潛力。

隨著抗炎水凝膠在傷口愈合中的廣泛應(yīng)用,進(jìn)一步改進(jìn)抗炎水凝膠的制備工藝、減少抗炎相關(guān)副作用并實(shí)現(xiàn)持續(xù)抗炎作用可能成為水凝膠未來(lái)的主要研究趨勢(shì)之一。

2 抗菌水凝膠在慢性傷口中的應(yīng)用

糖尿病慢性傷口與普通皮膚傷口不同,糖尿病患者傷口處的高血糖環(huán)境為細(xì)菌定植、生長(zhǎng)提供了條件,容易引起多源性的混合細(xì)菌感染[54]。在臨床上,細(xì)菌感染通常會(huì)使糖尿病患者的傷口化膿、愈合時(shí)間延長(zhǎng),甚至誘發(fā)敗血癥[55-56];且隨著病原菌耐藥性的增加,對(duì)感染的治療難度也隨之增加。因此,開(kāi)發(fā)一種能夠降低細(xì)菌耐藥性、調(diào)節(jié)抗菌藥物毒性且安全可控的給藥系統(tǒng)迫在眉睫?？咕z敷料具有抗菌或抑菌作用,能有效抑制有害微生物的生長(zhǎng),抵抗有害微生物的感染,降低患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)水凝膠敷料的抗菌機(jī)制和攜帶抗菌藥物的不同,水凝膠可分為承載抗生素的水凝膠、基于抗菌材料的水凝膠及載有無(wú)機(jī)納米顆粒的水凝膠(圖3)。

圖3 抗菌水凝膠的分類(lèi)示意圖Fig.3 Schematic classification diagram of antibacterial hydrogels

2.1 載有抗生素的水凝膠

水凝膠具有表面積和體積較大的特殊三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),可在其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中負(fù)載藥物分子;同時(shí),水凝膠可緩慢穩(wěn)定釋放負(fù)載物,因此,將抗生素與高分子材料制備為抗生素-高分子復(fù)合抗菌水凝膠可有效延長(zhǎng)抗生素的作用時(shí)間[57]。負(fù)載抗生素的水凝膠易于在理想位置緩慢穩(wěn)定釋放抗生素,將足夠濃度的抗生素直接輸送到感染部位,從而達(dá)到在局部治愈創(chuàng)傷的同時(shí),克服細(xì)菌耐藥性增加的問(wèn)題[58-59]。

環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,CIP)、慶大霉素(gentamicin,GEN)以及萬(wàn)古霉素(vancomycin intermediate S.aureus,VISA)都是常用的抗生素,其中CIP因其廣譜抗菌作用常被應(yīng)用于治療皮膚傷口感染。但過(guò)量的CIP也會(huì)損傷組織。水凝膠作為一種優(yōu)良的控釋系統(tǒng),可以很好地控制組織中CIP的用量,達(dá)到適量利用CIP治療傷口感染的目的。MANJU 等[60]發(fā)現(xiàn),在聚乙烯醇條件下聚合氨基苯基硼酸形成的水凝膠可用于裝載CIP,使水凝膠具備更強(qiáng)的抗菌能力。隨著對(duì)抗菌水凝膠的不斷研究,水凝膠中納米結(jié)構(gòu)的引入使其具有高效給藥的優(yōu)勢(shì)[61]。MARCHESAN等[62]制備了一種由CIP和疏水三肽組成的自組裝納米水凝膠,實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí),CIP 三肽自組裝水凝膠對(duì)革蘭氏陰性菌具有一定的抗菌作用,且對(duì)正常成纖維細(xì)胞具有較低毒性。光響應(yīng)水凝膠的應(yīng)用也為智能抗菌水凝膠的發(fā)展提供了新的思路。SHI等[63]開(kāi)發(fā)了一種光響應(yīng)水凝膠,可通過(guò)光刺激智能觸發(fā)CIP的釋放,高效液相色譜檢測(cè)表明釋放的CIP對(duì)金黃色葡萄球菌有明顯的抑制作用,對(duì)傷口抗菌有積極作用。

與CIP 相同,GEN 同樣具有顯著的抗菌作用。GEZGIN 等[64]制備了含有蜂膠的乙醇提取物和GEN 的三維熱敏水凝膠,并利用其三維結(jié)構(gòu)模擬創(chuàng)傷微環(huán)境,以評(píng)估抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌在藥物作用下的生物學(xué)活性,結(jié)果表明,蜂膠的乙醇提取物和GEN 對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有聯(lián)合抗菌作用。除CIP 與GEN外,VISA 對(duì)于慢性傷口也有不可或缺的作用。在臨床上,VISA 一直被公認(rèn)為是對(duì)抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的首選藥物。LIAO 等[65]將VISA 摻入氧化透明質(zhì)酸和己二酸二酰肼中,并評(píng)估了在該水凝膠中的藥物釋放和抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生物活性,結(jié)果顯示,經(jīng)過(guò)細(xì)胞存活率分析,0.01%～1%的VISA 凝膠顯示出較強(qiáng)的抗生物膜活性,具有顯著的藥物釋放能力、體外抗菌活性和較小的細(xì)胞毒性。為了保持這種安全可控的給藥系統(tǒng)局部遞送抗生素的有效性,LAKES等[66]通過(guò)將VISA 與聚乙二醇單體偶聯(lián)反應(yīng),從而設(shè)計(jì)出結(jié)構(gòu)骨架與VISA 共價(jià)結(jié)合的水凝膠以防止創(chuàng)面的感染。這兩種載有VISA 的水凝膠都有效地避免了病原體對(duì)機(jī)體創(chuàng)面的感染,或在生物醫(yī)療方面具有巨大的實(shí)用潛能。

雖然抗生素的抗菌效果很好,承載抗生素的水凝膠對(duì)糖尿病慢性傷口具有顯著的治療效果,但由于近年抗生素的廣泛化使用以及濫用,細(xì)菌耐藥性逐年增強(qiáng),在制備承載抗生素的水凝膠時(shí),或需引進(jìn)其他抗菌物質(zhì),進(jìn)而對(duì)傷口起協(xié)同抗菌效果。

2.2 基于抗菌生物材料的水凝膠

一些生物材料具有固有抗菌性能,能直接與細(xì)菌作用,發(fā)揮抗菌作用。殼聚糖(chitosan,CS)是一種具有抗菌性能的生物材料。由于CS具有優(yōu)良的生物相容性、生物降解性、天然抗菌性,基于CS的水凝膠在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景廣闊。然而,由氣態(tài)氨合成的CS 在力學(xué)性能與抗菌性方面還有待改進(jìn)。LI等[67]簡(jiǎn)化了CS的合成過(guò)程,制備了一種CS物理水凝膠,顯著提升了其機(jī)械性能。研究顯示,與單純CS水凝膠相比,該水凝膠對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌的抗菌性能均更強(qiáng)。此外,已證實(shí)CS與其他高分子化合物的交聯(lián)可增強(qiáng)水凝膠的機(jī)械性能、生物相容性和抗菌能力。VIEZZER 等[68]提出了一種以CS和可降解聚酯酰胺為原料,在嵌段共聚物網(wǎng)絡(luò)中制備的水凝膠。結(jié)果表明,該水凝膠具有較低的細(xì)胞毒性,能促進(jìn)傷口愈合。此外,CS衍生物往往具有比CS更好的物理或化學(xué)性能,因此也被用于抗菌水凝膠的開(kāi)發(fā)。CHEN 等[69]通過(guò)羧基-甲基CS與其他化合物的反應(yīng),提出了一種微球復(fù)合水凝膠敷料,該水凝膠具有抗菌和降解性能,并對(duì)大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌具有明顯的抑制作用。研究結(jié)果表明,CS衍生物制備的復(fù)合水凝膠在抗菌處理方面具有良好的應(yīng)用前景。

石墨烯是一種僅有單個(gè)碳原子厚度的二維碳納米材料,氧化石墨烯(graphene oxide,GO)是指石墨經(jīng)過(guò)氧化作用后剝離出來(lái)的石墨烯,抗菌性是石墨烯類(lèi)材料的基本性能之一。由于石墨烯類(lèi)材料抗菌性能較溫和,不足以在較短時(shí)間內(nèi)有效殺滅細(xì)菌,因此需要對(duì)其進(jìn)行改性以提高抗菌活性。GO 可通過(guò)共價(jià)/非共價(jià)結(jié)合的方式與無(wú)機(jī)納米材料、小分子物質(zhì)、聚合物大分子等進(jìn)行復(fù)合,達(dá)到改性目的。改性后的GO/無(wú)機(jī)納米復(fù)合材料具有較大的比表面積,同時(shí)擁有來(lái)源于納米顆粒的多種活性位點(diǎn),在表面處理、水處理、生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域顯示出廣闊應(yīng)用前景。DARABDHARA 等[70]開(kāi)發(fā)了一種使用抗壞血酸作為還原劑,可將金納米負(fù)載于GO 上的方法,該復(fù)合材料對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌均顯示強(qiáng)抗菌活性,兼具良好的生物相容性。有機(jī)小分子可通過(guò)π-π共軛相互作用的方式對(duì)GO 進(jìn)行功能化。YE 等[71]選用了兩種季銨鹽小分子,分別在π-π共軛相互作用下負(fù)載到GO 表面。與單純季銨鹽相比,制備出的復(fù)合材料不僅具有細(xì)胞相容性,還獲得了持久的緩釋抗菌活性。聚合物大分子可通過(guò)共價(jià)結(jié)合方式對(duì)GO 進(jìn)行功能化。LI等[72]通過(guò)GO 上的環(huán)氧基開(kāi)環(huán)反應(yīng)將聚乙二醇與胍聚合物接枝到GO 表面,發(fā)現(xiàn)聚乙二醇的存在極大提高了材料的抗菌性能。碳量子點(diǎn)同樣是一種新型碳納米材料,其經(jīng)過(guò)有機(jī)分子表面鈍化處理之后,形成以碳為核心,鈍化官能團(tuán)為殼的核-殼納米結(jié)構(gòu)。SATTARAHMADY 等[73]以抗壞血酸、水和醋酸銅為原料,通過(guò)水熱法制備出的碳量子點(diǎn)對(duì)金黃色葡萄球菌具有很好的近紅外光激發(fā)抗菌活性。石墨烯作為一種新興的抗菌碳納米材料擁有優(yōu)良的物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì),應(yīng)用前景廣泛。然而,由于石墨烯材料對(duì)生物體內(nèi)大分子、細(xì)胞、組織器官均有不同程度的毒性,生物安全性尚難保證,且由于制備方法的多樣,不同尺寸、表面電荷、官能團(tuán)均影響石墨烯的抗菌性能,這些問(wèn)題亟待科學(xué)界的進(jìn)一步探索。

此外,抗菌肽是一類(lèi)天然抗微生物分子,天然抗菌肽序列冗長(zhǎng)、穩(wěn)定性差、成本高,由抗菌肽和功能性聚合物人工耦合形成的抗菌肽類(lèi)聚合物兼?zhèn)淇咕牡目咕院途酆衔锏墓δ苄?并可降低其細(xì)胞毒性、提高其在人體內(nèi)的穩(wěn)定性。由抗菌肽類(lèi)聚合物制備的高分子水凝膠具有生物相容性和可降解性良好、吸水性好、交聯(lián)速度快、黏附性強(qiáng)、廣譜抗菌性能好、不引起細(xì)菌耐藥性等優(yōu)點(diǎn)[74-76]。ZHU 等[77]先制備了聚(酯酰胺)(苯乙胺)基水凝膠敷料,通過(guò)酰胺化反應(yīng)將陽(yáng)離子抗菌多肽連接到水凝膠表面制得抗菌水凝膠敷料,該水凝膠在小鼠肝損傷模型中具有較好的血細(xì)胞和血小板黏附能力,止血時(shí)間短;在其他測(cè)試中表明,該水凝膠具有優(yōu)異的吸水能力、強(qiáng)大的機(jī)械強(qiáng)度、酶促生物降解、良好的血液相容性和細(xì)胞相容性。REBECCA 等[78]用雙羧酸交聯(lián)的聚ε-賴(lài)氨酸合成出表面具有許多游離胺的水凝膠,隨后再與AMPs反應(yīng),制得抗菌水凝膠,該水凝膠可有效減少體外黏附的銅綠假單胞菌數(shù)量,抑制其生長(zhǎng)繁殖。然而,抗菌肽尚存在體外不穩(wěn)定性、鹽敏感性以及對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞毒性等問(wèn)題,這限制了其臨床應(yīng)用。

2.3 負(fù)載無(wú)機(jī)納米粒子的水凝膠

由于具有強(qiáng)大的殺菌能力、較低的細(xì)胞毒性和廣譜的抗菌性能等優(yōu)良特性,無(wú)機(jī)納米粒子近年來(lái)備受關(guān)注[79]。隨著納米藥物遞送系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用,各種納米材料已被嘗試用于控制微生物感染和加速傷口愈合[80-82]。Ag、Au、Zn、ZnO 等金屬及金屬氧化物納米粒子具有良好的抗菌性能、耐熱性和耐藥性[83],是可用于制備抗菌水凝膠的主要無(wú)機(jī)抗菌材料。其中應(yīng)用最為廣泛的是具有抗菌、抗癌、促進(jìn)傷口愈合、毒性低等多種優(yōu)勢(shì)的銀納米粒子[84]。

研究表明,將納米銀包裹在水凝膠中可以實(shí)現(xiàn)抗菌效果,但是單一的納米銀釋放水凝膠在抗菌性能上受到限制。為了提高抗菌性能,MAO 等[85]將Ag/Ag@AgCl/Zn O 混合納米結(jié)構(gòu)嵌入水凝膠中,制備的水凝膠在可見(jiàn)光照射下表現(xiàn)出較高的抗菌效率,可加速傷口愈合。傷口受到感染后,細(xì)菌的新陳代謝會(huì)引起傷口環(huán)境的變化,這為金屬納米顆粒的可控釋放提供了思路[86];THAKUR 等[87]開(kāi)發(fā)了一種pH 響應(yīng)控制藥物釋放的水凝膠,其在p H=7.0時(shí)能持續(xù)釋放銀納米顆粒(silver nanoparticles,Ag NPs)和藥物。此外,Ag NPs負(fù)載的水凝膠珠比單一的水凝膠珠表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性和更強(qiáng)的藥物釋放能力。一直以來(lái),納米顆粒具有高表面能而傾向于聚集,影響了維持AgNP分散體的穩(wěn)定性。為了減少銀納米顆粒的聚集,PORTER等[88]首次根據(jù)凝膠聚合物的結(jié)構(gòu)和典型的交聯(lián)機(jī)制預(yù)制納米顆粒,預(yù)先合成的AgNPs含有可與聚合物基質(zhì)交聯(lián)的表面配體,然后在形成海藻酸鈣凝膠的過(guò)程中將其摻入其中,最終制備的Ag NPs藻酸鹽凝膠具有更多優(yōu)點(diǎn),如防止Ag NP聚集、抗菌性能優(yōu)良及材料強(qiáng)度更高等。導(dǎo)電水凝膠因結(jié)合了濕組織的優(yōu)良電子性能和柔軟性而成為近年來(lái)的熱門(mén)話(huà)題,但通過(guò)室溫下的快速制備工藝開(kāi)發(fā)導(dǎo)電水凝膠仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。HAO 等[89]在常溫下合成了具有良好拉伸性能、高導(dǎo)電性、可重復(fù)自黏性、高效抗菌性能等多功能的水凝膠,將為新一代柔性電子器件開(kāi)辟?gòu)V闊的發(fā)展道路。

3 結(jié)論與展望

糖尿病慢性傷口是一種嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥,患者局部組織特殊的代謝和炎癥改變導(dǎo)致其容易受到細(xì)菌感染、氧化應(yīng)激水平增加且恢復(fù)與治療困難。醫(yī)用水凝膠敷料的應(yīng)用為糖尿病慢性傷口的治療提供了新的思路。本文重點(diǎn)探討了抗炎和抗菌水凝膠在糖尿病慢性傷口愈合中的作用,強(qiáng)調(diào)了水凝膠在糖尿病慢性傷口中的應(yīng)用潛力,為未來(lái)糖尿病慢性傷口的治療提供系統(tǒng)的理論支持。

相較于傳統(tǒng)醫(yī)用敷料,水凝膠具有較強(qiáng)的吸水性能,能夠持續(xù)保持創(chuàng)面的濕潤(rùn)環(huán)境;由殼聚糖、多肽類(lèi)等制備得到的水凝膠還可被及時(shí)降解,以避免更換敷料時(shí)造成二次損傷。水凝膠與傷口的直接接觸可以保持傷口濕潤(rùn),為細(xì)胞增殖提供了穩(wěn)定良好的生長(zhǎng)環(huán)境。水凝膠在抗炎、抗菌方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),通過(guò)自身結(jié)構(gòu)中的特殊成分或者負(fù)載具有抗炎、抗菌作用的功能性聚合物或生物活性物質(zhì)等,可在傷口愈合的各個(gè)過(guò)程中發(fā)揮促進(jìn)作用?？寡姿z可以有效控制炎癥反應(yīng),加速傷口愈合從炎癥階段過(guò)渡到增殖階段;抗菌水凝膠可以抑制細(xì)菌繁殖,預(yù)防和控制傷口感染,促進(jìn)傷口愈合。此外,水凝膠有較高的孔隙率和柔軟程度,在透氣性、生物相容性、載藥能力和藥物連續(xù)控釋方面也有明顯優(yōu)勢(shì)。這些優(yōu)異性能為水凝膠應(yīng)用于糖尿病傷口治療帶來(lái)了巨大優(yōu)勢(shì),受到了研究者的廣泛關(guān)注。

根據(jù)糖尿病慢性傷口的特點(diǎn),常用的水凝膠敷料可分為抗炎水凝膠、抗菌水凝膠、抗氧化水凝膠、促組織生成水凝膠、降糖水凝膠、多功能水凝膠等。特別是多功能水凝膠,其具有多種治療功能,能滿(mǎn)足傷口多階段愈合而受到廣泛關(guān)注。對(duì)于不同的糖尿病患者、不同的傷口愈合階段和狀態(tài)選擇不同類(lèi)型的水凝膠敷料,進(jìn)行水凝膠敷料的個(gè)性化定制,可以極大地提高糖尿病慢性傷口治療的效率和準(zhǔn)確性。隨著診斷技術(shù)和治療需求的增加,多功能智能水凝膠不僅可以調(diào)節(jié)傷口的微環(huán)境變化,還可結(jié)合手機(jī)等電子平臺(tái)實(shí)時(shí)監(jiān)控傷口,從而實(shí)現(xiàn)精確多功能組合療法,在未來(lái)具有重要應(yīng)用價(jià)值。

雖然水凝膠在糖尿病傷口治療方面取得了一定的研究進(jìn)展,有望在糖尿病慢性傷口治療中得到廣泛應(yīng)用,但其仍然存在部分技術(shù)問(wèn)題有待進(jìn)一步完善。改進(jìn)水凝膠的制備工藝、改善材料結(jié)構(gòu)可以增強(qiáng)水凝膠的功能性質(zhì),聯(lián)合使用抗炎、抗菌物質(zhì)可以提高水凝膠的生物活性,減少相關(guān)副作用,此類(lèi)改性將有可能成為未來(lái)水凝膠的研究重點(diǎn)。