李萌 郭紅燕 高妍 楊菁 周延 吳郁 李圓

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(endometrial stromal sarcoma，ESS)是僅次于子宮平滑肌肉瘤的第二常見(jiàn)子宮肉瘤，占子宮肉瘤的7%～25%[1]。2014年WHO將子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤分為四類(lèi)，即子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)、低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(low grade endometrial stromal sarcoma，LGESS)、高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和未分化子宮肉瘤[2]。其中LGESS是一種生長(zhǎng)緩慢的低度惡性腫瘤，預(yù)后良好，但晚期有復(fù)發(fā)可能。該疾病復(fù)發(fā)率為23%～59%，復(fù)發(fā)后死亡率達(dá)15%至25%，目前報(bào)道總死亡率不足10%[3]。由于臨床缺乏特異性表現(xiàn)，術(shù)前影像學(xué)診斷困難，最終需依靠術(shù)后病理診斷，往往容易造成誤診、漏診[4]。該疾病罕見(jiàn)，缺乏大樣本的臨床報(bào)道，本研究通過(guò)回顧及追蹤21例LGESS患者資料，分析其臨床特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病理特征、治療方式及疾病預(yù)后，以期為臨床提供參考。

資料與方法

1.一般資料：2010年1月至2020年10月北京大學(xué)第三醫(yī)院婦科收治的LGESS患者共21例，收集其資料，包括患者的年齡、期別、臨床癥狀、影像學(xué)檢查、冰凍病理、石蠟病理、手術(shù)方式、術(shù)后輔助治療、復(fù)發(fā)情況及生存狀態(tài)。采取門(mén)診復(fù)查或電話(huà)隨訪(fǎng)的方式了解患者目前狀態(tài)，隨訪(fǎng)時(shí)間截止2021年1月31日。年齡范圍17～79歲，平均發(fā)病年齡為(42.1±15.4)歲，術(shù)后隨訪(fǎng)10～205個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為85個(gè)月，平均隨訪(fǎng)時(shí)間(85.7±51.7)個(gè)月。

2.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示。兩組間率比較采用卡方檢驗(yàn)，理論頻數(shù)小于5采取Fisher精確檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

21例LGESS患者診斷期別大多為早期，Ⅰ-Ⅱ期(80.9%)。臨床表現(xiàn)分別為月經(jīng)量增多或陰道不規(guī)則出血(42.8%)、無(wú)癥狀(33.3%)、盆腔包塊(14.2%)、下腹痛(9.5%)。術(shù)前檢查盆腔B超多提示子宮肌瘤或子宮腺肌癥。僅有1例患者盆腔B超及MRI均提示肉瘤可能。術(shù)前盆腔核磁資料較少，多為術(shù)后或復(fù)發(fā)后檢查。21例患者中有7例患者術(shù)中進(jìn)行了冰凍檢查，僅有1例提示LGESS。12例清掃淋巴結(jié)的患者中僅有1例患者病理提示腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，而盆腔淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移，隨訪(fǎng)8年10個(gè)月，并未復(fù)發(fā)。截止隨訪(fǎng)時(shí)間，有10例患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)部位主要為盆腔，復(fù)發(fā)間隔19～84個(gè)月，平均復(fù)發(fā)時(shí)間(48.5±22.5)個(gè)月，5例保留卵巢及1例僅切除子宮病灶患者均復(fù)發(fā)，僅切除子宮病灶患者術(shù)后成功完成生育，但剖宮產(chǎn)同時(shí)切除子宮及雙附件。10例復(fù)發(fā)患者中3例已因本疾病死亡，其中2例分期為Ⅲ期，1例保留卵巢。

21例LGESS患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況及影響因素：5例保留卵巢的復(fù)發(fā)率為100%，與切除卵巢者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。淋巴結(jié)清掃對(duì)比未淋巴結(jié)清掃，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余因素比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 21例LGESS患者各種影響因素的術(shù)后復(fù)發(fā)情況

討論

1.臨床特點(diǎn):LGESS發(fā)病年齡大多為40～55歲的女性[4]，本研究中患者的平均發(fā)病年齡為(42.1±15.4)歲，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。其臨床癥狀不具有特異性，往往表現(xiàn)為異常陰道出血、腹痛，也有一部分患者無(wú)癥狀。

2.影像學(xué)表現(xiàn):LGESS超聲影像表現(xiàn)多變，腫塊通常位于子宮肌層，有時(shí)也可伸入宮腔，并有彌漫性肌層增厚，腫塊內(nèi)多發(fā)性囊性變性，不易與子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病相鑒別[5]。MRI影像表現(xiàn)不一，缺乏典型的影像，表現(xiàn)為息肉樣子宮內(nèi)膜腫塊或類(lèi)似平滑肌瘤伴囊性變的肌層腫塊，邊界清楚或者邊界不規(guī)則[6]。向?qū)m腔生長(zhǎng)者需要與息肉和內(nèi)膜癌、宮頸癌鑒別；肌壁間生長(zhǎng)者需要與子宮肌瘤變性鑒別。侵犯肌層者往往表現(xiàn)為蠕蟲(chóng)樣或結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)，邊界不清。由于子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤易侵犯血管，MRI可表現(xiàn)為蠕蟲(chóng)樣結(jié)節(jié)沿子宮靜脈蔓延。需與靜脈內(nèi)平滑肌瘤相鑒別[7]。

3.病理特征:LGESS肉眼觀腫瘤呈黃色蠕蟲(chóng)樣。鏡下表現(xiàn)為舌狀浸潤(rùn)肌層生長(zhǎng)，細(xì)胞小而圓，核分裂象少，周?chē)梢?jiàn)螺旋動(dòng)脈樣的小血管均勻分布，類(lèi)似于正常的增生期子宮內(nèi)膜，?？梢?jiàn)淋巴血管侵犯。免疫組化常見(jiàn)ER、PR、CDl0陽(yáng)性,融合基因JAZF1 FISH具有特異性[8]。往往需與子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)及平滑肌源性腫瘤相鑒別。LGESS的冰凍診斷有一定難度，本研究中僅1例冰凍與石蠟病理一致，難點(diǎn)在于(1)冰凍切片中腫瘤生長(zhǎng)的邊界難以全面評(píng)估，而LGESS的診斷需要全面評(píng)估腫瘤的邊界[8]；(2)子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤鏡下形態(tài)學(xué)與平滑肌源性腫瘤具有相似性，而冰凍切片中的假象會(huì)進(jìn)一步增加診斷的難度；(3)LGESS的診斷需要依據(jù)臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)、生長(zhǎng)方式、免疫組化及分子檢測(cè)等多方面情況綜合分析。

4.治療:LGESS治療方式以手術(shù)為主，輔以?xún)?nèi)分泌治療或放化療。但目前治療尚存在爭(zhēng)議，主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面。

(1)手術(shù)是否切除淋巴結(jié)的問(wèn)題。Barney等[9]對(duì)1 010例ESS患者進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃并不會(huì)改變患者的生存率。Signorelli等[10]研究隨訪(fǎng)64例LGESS，19例淋巴結(jié)清掃患者僅有3名淋巴結(jié)受累，16例早期LGESS中僅有1名淋巴結(jié)受累(5%)，認(rèn)為沒(méi)有跡象表明可以對(duì)早期LGESS進(jìn)行系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃術(shù)。目前，NCCN指南已不推薦淋巴結(jié)清掃。Chan等[11]對(duì)831例ESS研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃的患者中有近10%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其生存率明顯低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(35.3% vs 80.1%)。本研究12例淋巴結(jié)清掃患者中僅有1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后隨訪(fǎng)8年10個(gè)月仍未復(fù)發(fā)。鑒于LGESS淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，不建議常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，術(shù)前影像學(xué)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者除外。本研究中清掃淋巴結(jié)較未清掃淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與其他研究不一樣，考慮樣本量小，可能存在誤差偏倚。

(2)保留卵巢與保留生育問(wèn)題。LGESS屬雌激素依賴(lài)腫瘤，保留卵巢影響疾病復(fù)發(fā)，《2021NCCN子宮腫瘤臨床實(shí)踐指南》[12]建議切除卵巢，但有研究表明保留卵巢并不影響生存率，年輕女性能否保留卵巢？一項(xiàng)涉及17項(xiàng)研究LGESS的meta分析[13]表明，保留卵巢組比切除卵巢組腫瘤復(fù)發(fā)率顯著增加(46.8% vs 24.2%)，而兩組死亡率卻沒(méi)有差異(5.9% vs 7.0%)。一項(xiàng)納入831名ESS患者的研究[11]發(fā)現(xiàn)，Ⅰ-Ⅱ期年輕女性切除卵巢與保留卵巢的患者5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為早期ESS的年輕患者可以考慮保留卵巢。本研究中有5例患者切除子宮保留卵巢，術(shù)后均復(fù)發(fā)(100%)，且其中1例死亡，因此仍建議切除卵巢。

Bai等[14]回顧性研究中19例LGESS進(jìn)行了子宮病灶切除，其中5名患者術(shù)后成功完成生育，認(rèn)為L(zhǎng)GESS可行保留生育能力的手術(shù)，但平均復(fù)發(fā)間隔僅為20.5個(gè)月，建議完成生育后盡早切除子宮。本研究中1例僅切除子宮病灶的患者成功完成生育，但剖宮產(chǎn)同時(shí)切除子宮及雙附件，因此對(duì)于有強(qiáng)烈生育愿望的女性來(lái)說(shuō)或許可行保留生育功能的手術(shù)。

(3)內(nèi)分泌治療。文獻(xiàn)報(bào)道[15]，30年前LGESS病死率可高達(dá)19%～50%，而最近的研究顯示，病死率不足10%，有學(xué)者認(rèn)為這歸結(jié)于內(nèi)分泌治療的應(yīng)用。而多項(xiàng)研究表明，內(nèi)分泌治療并不能提高生存率，但可以降低復(fù)發(fā)或延緩復(fù)發(fā)。Barney等[9]對(duì)1 010例ESS患者進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，輔助性激素治療與提高任何期別、分級(jí)的存活率不相關(guān)。Comert等[16]回顧性分析37例LGESS患者的資料，認(rèn)為任何期別LGESS術(shù)后激素治療均可降低復(fù)發(fā)率。本研究中進(jìn)行內(nèi)分泌治療與未進(jìn)行內(nèi)分泌治療比較，復(fù)發(fā)率并無(wú)顯著差異。由于樣本量小，存在偏倚誤差，需更多的樣本資料進(jìn)一步分析證實(shí)。

(4)放療與化療。Bai等[14]追蹤153例LGESS的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，初治手術(shù)后接受輔助治療(放療、激素治療、 化療)的患者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(放療者92.0%、激素治療者77.7%、 化療者74.2%)均高于術(shù)后未做放化療及激素治療等輔助治療的觀察者(54.8%)，復(fù)發(fā)患者再次手術(shù)后接受輔助治療(放療、激素治療、 化療)的5年生存率(放療者94.1%,激素治療者96.0%,化療者94.4%)均高于術(shù)后未做放化療及激素治療等輔助治療的觀察者(78.6% )，認(rèn)為術(shù)后輔助治療有一定益處。本研究中因放化療樣本例數(shù)少，有待大樣本進(jìn)一步考證。

綜上所述，盡管LGESS臨床診斷困難，但總結(jié)病例仍有一些特征可循。本研究認(rèn)為L(zhǎng)GESS有易侵犯肌層及脈管的特點(diǎn)，在影像學(xué)上可表現(xiàn)為蠕蟲(chóng)樣或結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)，邊界不清，及沿子宮靜脈蔓延的特征；治療方式上，認(rèn)為保留卵巢是影響預(yù)后的重要因素，建議切除卵巢；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，不建議常規(guī)淋巴結(jié)清掃。術(shù)后輔助治療對(duì)復(fù)發(fā)的影響今后需更多的樣本資料進(jìn)一步證實(shí)。