張雪 于瑩 陳正超 劉凱波

世界衛(wèi)生組織(WHO)估計，截止2019年全球約有2.96億人感染慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B,HBV)，HBV感染不僅通過引起肝臟損傷直接影響患者健康，并且由于肝功能異常導致的高血壓、高血糖等代謝綜合征和免疫系統(tǒng)疾病及HBV感染潛在的污名化，導致HBV感染對患者身體功能及心理健康均存在多方面影響[1]。妊娠婦女由于激素水平和血液循環(huán)系統(tǒng)的變化增加了負面情緒和代謝相關并發(fā)癥的發(fā)生風險，合并HBV感染不僅增加了HBV感染帶來的負面影響，更由于對HBV母嬰傳播的擔憂進一步增加孕產婦心理與生理健康的發(fā)生風險。

預防HBV母嬰傳播技術進展迅速，目前國內外圍產期預防HBV母嬰傳播的有效干預措施已基本達成共識[2]，世界衛(wèi)生組織也明確提出了消除HBV母嬰傳播目標要求[3]，但HBV感染對孕產婦健康狀況特別是心理健康狀況的影響仍有待進一步研究。本研究采用回顧性研究方法對“北京市圍產保健管理登記卡”登記的孕產婦臨床資料進行分析，探討HBV感染對孕產婦孕期及產后健康狀況的影響，為加強感染孕產婦孕期心理及相關并發(fā)癥管理提供參考。

資料與方法

一、資料來源

收集2020年“北京市圍產保健管理登記卡”中填報了HBV表面抗原結果的孕產婦臨床資料，共有155 970例，其中HBV表面抗原陽性的孕產婦4 246例，HBV表面抗原陰性的孕產婦151 724例。

4 246名HBV感染孕產婦平均年齡為(31.7±4.2)歲，主要為大學及以上學歷(3 367例，79.3%)，在?；蛟诼毴藛T(3 808例，89.7%)。其中2 114例(49.8%)夫妻均為外地戶籍，875例(20.6%)孕婦為外地戶籍但其丈夫為本市戶籍，1 257(29.6%)例夫妻雙方均為外地戶籍。本研究納入在北京市建立母子健康檔案并在北京市分娩的孕產婦，排除在北京市產檢，但是沒有在北京市分娩無法獲得孕產結局的孕產婦。

二、方法

1.基本研究設計：采用隊列研究設計，對4 246例HBV表面抗原陽性孕婦及151 724例對照孕婦的一般社會經濟學資料、孕產期心理健康情況、重要孕產期并發(fā)癥發(fā)生情況進行分析，探討HBV感染對孕產婦心理及生理健康可能的影響。

2.評價指標:

(1)乙型肝炎病毒感染。

將所有HBV表面抗原陽性情況定義為HBV感染，包括乙型肝炎病毒E抗原(HBeAg)陽性與陰性，包括肝功能正常與異常，包括乙型肝炎病毒量(HBV DNA)≥2×105IU/mL和<2×105IU/mL。

(2)孕產期心理評估指標。

孕期心理評估采用抑郁自評量表(Patient Health Questionnaire PHQ-9)量表[4-5]，本研究納入孕產婦孕早期、孕中期或孕晚期任意一次得分最高的評分，將孕期心理狀況分為“未見異?！?0～4分)和“可疑高危或抑郁可能性大”(5分及以上)。

產后心理評估采用愛丁堡產后抑郁量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale EPDS)量表[5]，將產后心理狀況分為“未見異?！?0～8分)和“可疑高?；蛞钟艨赡苄源蟆?9分及以上)。

(3)重要孕產期并發(fā)癥指標。

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、妊娠高血壓綜合征(不包括妊娠合并慢性高血壓及慢性高血壓并發(fā)子癇前期)、妊娠期糖尿病(不包括糖尿病合并妊娠)、妊娠合并免疫系統(tǒng)疾病。

3.統(tǒng)計學處理:采用stata14.0軟件對數(shù)據進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料用頻率及百分率表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、HBV感染孕產婦孕期及產后心理健康狀況

106 883名孕婦填寫PHQ-9量表，其中HBV感染孕婦2 583例，未感染孕婦104 300例。孕期心理狀況評分為“可疑高?；蛞钟艨赡苄源蟆钡脑袐D中，HBV感染孕婦有612例，發(fā)生率為23.7%(612/2 583)，未感染HBV孕婦21 298例，發(fā)生率為20.4%(21 298/104 300)，兩者差異有統(tǒng)計學意義。

46 219名產婦填寫EPDS量表，其中HBV感染產婦812例，未感染孕婦45 407例。產后心理狀況評分為“可疑高?；蛞钟艨赡苄源蟆钡漠a婦中，HBV感染產婦133例，發(fā)生率為16.4%(133/812)；未感染HBV產婦7 053例，發(fā)生率為15.5%(7 053/45 407)，兩者差異沒有統(tǒng)計學意義。

考慮可能影響孕期心理的其他社會經濟學影響因素(學歷，年齡，戶籍，就業(yè)情況)進行多因素分析顯示，HBV感染是孕產婦孕期發(fā)生抑郁的危險因素，同時孕婦年齡低、學歷低、孕婦及配偶為外地戶籍和無業(yè)及失業(yè)均為孕婦孕期發(fā)生抑郁的危險因素，見表1。

表1 孕期心理影響因素多因素分析

但是針對產后抑郁的多因素分析顯示，差異沒有統(tǒng)計學意義(OR=1.05, 95%CI：0.87～1.27,P=0.608)。

三、HBV感染孕產婦孕產期并發(fā)癥情況

1.ICP：單因素分析顯示，HBV感染孕產婦發(fā)生ICP發(fā)生率為0.8%(33/4 246),未感染孕產婦發(fā)生率為0.2%(224/151 724)，差異有統(tǒng)計學意義。考慮北京市部分HBV感染孕產婦在傳染病?？漆t(yī)院接診，此類醫(yī)院同時為處理肝臟及皮膚疾病技術水平較高醫(yī)療機構，因此，針對產婦建檔分娩醫(yī)療機構是否為?？漆t(yī)院進行分層分析，同時考慮其他可能影響ICP發(fā)生的影響因素進行多因素分析，在非傳染病?？漆t(yī)院中，HBV感染、多胎妊娠、高血壓是發(fā)生ICP的危險因素(見表2)。

表2 ICP多因素分析 - 非傳染病專科醫(yī)院建檔分娩

在傳染病?？漆t(yī)院中HBV感染不增加其發(fā)生風險，差異沒有統(tǒng)計學意義(OR=0.77，95%CI：0.36～1.64，P=0.494)。

2.其他常見孕期并發(fā)癥：單因素分析顯示，HBV感染孕產婦妊娠期糖尿病發(fā)生率為16.1%(682/4 246)、免疫系統(tǒng)疾病發(fā)生率為0.4%(16/4 246)，未感染孕婦妊娠期糖尿病發(fā)生率為16.2%(24 579/151 724)、免疫系統(tǒng)疾病發(fā)生率為0.4%(568/151 724)，兩者差異沒有統(tǒng)計學意義。HBV感染孕產婦妊娠期高血壓綜合征發(fā)病率為2.2%(95/4 246)，未感染孕婦發(fā)生率分別為3.3%(4 998/151 724)，差異有統(tǒng)計學意義。HBV感染孕產婦妊娠期高血壓發(fā)生率較未感染孕婦低。

進一步考慮影響妊娠期高血壓發(fā)生的其他因素進行多因素分析顯示，HBV感染對孕產婦妊娠期高血壓綜合征發(fā)生沒有影響(OR=0.83，95%CI=0.65～1.07，P=0.148)，見表3。

表3 妊娠高血壓綜合征多因素分析

討 論

一、乙型肝炎病毒感染增加孕婦孕期發(fā)生抑郁的風險

國內外研究均發(fā)現(xiàn)，HBV對患者身體功能與心理健康方面都會產生負面影響；且不僅慢性乙型肝炎患者，HBV表面抗原攜帶者相比健康人群更有可能患有心理疾病[6-8]。慢性HBV感染可能從多個方面影響孕期婦女心理健康，首先，與HBV潛在的污名化有關，HBV感染者在生活、工作、婚育等各方面，均有可能受到“歧視”、“區(qū)別對待”等，使其產生病恥感，產生負面心理情緒[9]。其次、HBV患者與抑郁癥發(fā)生存在炎癥和應激上的共同機制[10]。最重要的一方面，因擔心母嬰傳播風險，HBV感染孕婦對胎兒健康的憂慮從而影響自身心理健康, 研究表明，采用了預防母嬰傳播措施后，產婦的負面情緒得到明顯改善[11]。本研究顯示，HBV感染增加了孕婦孕期抑郁發(fā)生的風險，但并不增加產后抑郁的發(fā)生風險。本研究對象為HBV表面抗原陽性孕婦，并不僅為慢性乙型肝炎孕婦，該人群孕期抑郁的主要原因并不是肝臟疾病本身帶來的，而是孕婦對胎兒健康的憂慮；分娩后，預防母嬰傳播獲得成功，新生兒未感染乙型肝炎，感染產婦不再存在比普通產婦更多的負面情緒；本研究結果也充分說明了這點。研究提示[12-14]，應加強對HBV感染孕婦健康宣教，使其正確認識孕產期接受規(guī)范預防母嬰干預后母嬰傳播風險極低，消除孕產婦對兒童感染的焦慮情緒；加強孕期健康教育和家庭、社會、醫(yī)務人員的社會支持力度后，HBV感染孕婦焦慮和抑郁程度更低,心理健康狀態(tài)更佳。本研究發(fā)現(xiàn)，孕婦年齡低、學歷低、孕婦及配偶為外地戶籍和無業(yè)及失業(yè)均為孕婦孕期發(fā)生抑郁情緒的危險因素，對這部分HBV感染人群應更加關注妊娠期心理健康狀況。

根據原始效度研究PHQ-9量表可細分為5個嚴重程度(0～4分,5～9分,10～14分,15～19分)[5]，本研究為提高孕期抑郁發(fā)現(xiàn)的靈敏度，將截斷值設置抑郁風險最低的>5分為存在抑郁發(fā)生風險，此時靈敏度可達0.97；為更好的評估產后抑郁情況，本研究采用產后抑郁專用量表EPDS[5]，通常采用截斷值9～10分為篩查產后抑郁陽性標準，本研究采用截斷值9，此時靈敏度為0.85[15]。由于產后量表EPDS填寫復雜，且靈敏度較孕期PHQ-9略低，也可能為未發(fā)現(xiàn)HBV感染增加產后抑郁發(fā)生風險原因之一。國內已有研究發(fā)現(xiàn)，在產后人群中，PHQ-9 和 EPDS 量表具有良好的同質信度，相較于EPDS，PHQ-9填寫簡便,易于理解[16]，在未來研究中可以考慮產后與孕期同樣采用PHQ-9評估，以便更科學地比較分娩前后的心理健康變化。

二、HBV感染增加ICP發(fā)生風險

文獻報道對HBV感染是否增加ICP發(fā)生風險并不一致[17-19]。本研究結果顯示，在非傳染病?？漆t(yī)院分娩的孕婦乙型肝炎感染增加ICP發(fā)病風險，而在傳染病專科醫(yī)院，未發(fā)現(xiàn)乙型肝炎感染增加ICP的發(fā)病風險，考慮可能原因為?？漆t(yī)院對肝臟疾病診斷更加明確，ICP為排除性診斷[20]，在傳染病專科醫(yī)院皮膚瘙癢、肝功能受損等癥狀及其他膽汁淤積性疾病更容易給予明確的專科診斷。

ICP為妊娠期較嚴重的并發(fā)癥，容易發(fā)生一系列不良妊娠結局[21]。研究表明，乙型肝炎E抗原(HBeAg)攜帶者的ICP風險高于未攜帶HBeAg孕婦，HBeAg通過免疫反應增加HBV對膽汁酸代謝的影響，從而增加ICP的風險[17]，不良妊娠結局的發(fā)生率與患者膽汁酸水平密切相關[22]。本研究還發(fā)現(xiàn)高血壓及多胎妊娠也同樣為ICP發(fā)生的高危因素，應重視HBV感染特別是HBeAg陽性合并多胎妊娠及妊娠期高血壓疾病孕婦皮膚瘙癢的主訴，監(jiān)測此人群血清膽汁酸水平[20]，發(fā)現(xiàn)異常后監(jiān)測胎兒生長發(fā)育情況、降低血清膽汁酸水平、選擇最佳終止妊娠時機，從而降低母嬰并發(fā)癥和改善母兒妊娠結局。

三、HBV感染未增加其他妊娠期并發(fā)癥發(fā)病風險

本研究并未發(fā)現(xiàn)HBV感染增加免疫系統(tǒng)疾病、妊娠期糖尿病和妊娠高血壓綜合征的發(fā)生風險。文獻報道對HBV感染是否增加上述三種疾病風險并不一致[23-25]，有文獻報道，HBV感染者妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病的發(fā)病風險與乙型肝炎糖代謝異常與肝炎嚴重程度及是否發(fā)生肝硬化相關[26]，肝功能異常增加高血壓患病風險[27]。本研究的研究對象為所有HBV表面抗原陽性孕產婦,其他研究發(fā)現(xiàn)人群中慢性HBV感染者患慢性乙型肝炎的比例大約為1/3[28]，因此，本研究未顯示出增加上述三種妊娠期并發(fā)癥發(fā)病風險，也提示HBV感染孕婦加強孕期管理，控制病毒載量，將肝功能控制在正常范圍內，并不增加常見妊娠期并發(fā)癥發(fā)生風險。進一步研究需詳細探討不同病毒載量和肝功能狀態(tài)的HBV感染對妊娠期并發(fā)癥的影響。