王琳，寧紹爽，張俸萁，李國(guó)文，劉新奎

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院1放療二科，4病案管理科，鄭州 450052

2南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校醫(yī)學(xué)技術(shù)系，河南 南陽(yáng) 473000

3河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，河南 洛陽(yáng) 471000

髓母細(xì)胞瘤（medu lloblastoma，MB）常發(fā)生于小腦或第四腦室，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的12%～25%[1]。給予MB患者更大范圍的手術(shù)切除后，患者的生存期能夠延長(zhǎng)。1953年P(guān)ATERSON和FARR[2]證明顱腦放療可以顯著提高M(jìn)B患者的生存率。研究表明，多模式的有效治療可使MB患者長(zhǎng)期生存，標(biāo)危組患者的5年生存率可達(dá)70%以上，高危組患者的5年生存率可達(dá)60%[3]。Rolland和Aquilina[4]的研究納入581例復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤（recurrent medulloblastoma，rMB）患者，復(fù)發(fā)后中位總生存期（overall survival，OS）為18.5個(gè)月。Dunkel等[5]研究報(bào)道了25例rMB患者的5年生存率約為24%。目前針對(duì)rMB患者的治療方法包括二次手術(shù)切除、再程放療、自體外周血干細(xì)胞移植支持下大劑量化療、低劑量口服依托泊苷、使用生物靶向藥物或上述模式的組合[6]。本研究對(duì)rMB患者的病歷資料進(jìn)行分析，探討rMB患者預(yù)后的影響因素，旨在為其臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2018年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理檢查確診且經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)復(fù)發(fā)的rMB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為MB；②增強(qiáng)MRI或正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）/CT檢查證實(shí)復(fù)發(fā)；③病歷資料完整，隨訪未中斷；④患者死于原發(fā)腫瘤進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性MB；②二次手術(shù)后病理結(jié)果為非MB。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入56例患者。記錄患者的病歷資料，包括病理分型、危險(xiǎn)度、復(fù)發(fā)部位及復(fù)發(fā)后是否手術(shù)、化療、放療等[7]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

復(fù)發(fā)后治療方法包括手術(shù)、放療及化療。再程放療時(shí)，需根據(jù)患者具體情況，盡量給予全腦30 Gy、全脊髓26 Gy、復(fù)發(fā)部位44 Gy的放療劑量?；煼桨福悍暖熼_(kāi)始第1天，給予順鉑75 mg/（m2·d）+洛莫司汀80 mg/（m2·d）+長(zhǎng)春新堿1 mg/（m2·d）連續(xù)2～3天的治療，6周為1個(gè)治療周期，共治療4～6個(gè)周期?；蛘呓o予卡鉑200 mg/（m2·d）+長(zhǎng)春新堿1 mg/（m2·d）連續(xù)2～3天的治療，6周為1個(gè)治療周期，共治療4～6個(gè)周期?；熃Y(jié)束后，條件允許的患者，可繼續(xù)口服替莫唑胺鞏固及維持治療，定期復(fù)查血常規(guī)。脊髓轉(zhuǎn)移的患者，接受氨甲蝶呤10 mg+阿糖胞苷40 mg+地塞米松5 mg加入10 ml生理鹽水中緩慢鞘內(nèi)注射，每周1次，連續(xù)9次。

1.3 療效評(píng)價(jià)

采用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：治療后腫瘤病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：治療后腫瘤體積縮小≥50%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：治療后腫瘤體積縮?。?0%或增大＜25%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：治療后腫瘤體積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶。有效率（response rate，RR）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪方法

治療完成后，對(duì)患者進(jìn)行電話(huà)隨訪及門(mén)診隨訪，隨訪截止時(shí)間為2021年5月，期間進(jìn)行MRI檢查，記錄患者的復(fù)發(fā)和生存情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示；采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析rMB患者OS的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究納入的56例rMB患者中，34例（60.71%）為經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤（classic medulloblastoma，CMB），16例（28.57%）為促纖維增生/結(jié)節(jié)型髓母細(xì)胞瘤（desmoplastic/nodular medulloblastoma，DMB），6例（10.71%）為大細(xì)胞/間變型髓母細(xì)胞瘤（large cell/anaplastic medulloblastoma，LC/A MB）。40例（71.43%）標(biāo)?；颊?，16例（28.57%）高危患者。腫瘤局限在大腦原發(fā)部位12例（21.43%），播散到大腦其他部位8例（14.29%），播散到脊髓14例（25.00%），廣泛轉(zhuǎn)移22例（39.29%）。

2.2 復(fù)發(fā)后治療方法及效果

復(fù)發(fā)后接受手術(shù)8例（14.29%），再程放療18例（32.14%），化療50例（89.29%）。56例rMB患者的OS為1～66個(gè)月，中位OS為12.85個(gè)月。其中，接受化療的患者有效率為54%。

2.3 rMB患者OS 影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，病理分型、危險(xiǎn)度、復(fù)發(fā)后再程放療、復(fù)發(fā)后化療可能不是rMB患者OS的影響因素（P＞0.05）；復(fù)發(fā)部位、復(fù)發(fā)后手術(shù)均可能是rMB患者OS的影響因素（P＜0.01）。（表1）

表1 rMB患者OS影響因素的單因素分析

2.4 rMB患者OS 影響因素的多因素分析

多因素分析結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)部位、復(fù)發(fā)后手術(shù)均是rMB患者OS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。其中，局限于原發(fā)部位、播散到脊髓及復(fù)發(fā)后手術(shù)切除的患者預(yù)后較好。（表2）

表2 rMB患者OS影響因素的多因素分析

3 討論

2016年WHO根據(jù)組織病理學(xué)的差異，將MB分為4種組織學(xué)類(lèi)型：CMB、LC/A MB、DMB和廣泛結(jié)節(jié)型髓母細(xì)胞瘤（medulloblastoma with extensive nodularity，MBEN）。本研究中CMB、DMB和LC/A MB患者所占比例分別為60.71%、28.57%和10.71%，無(wú)MBEN。DMB和MBEN預(yù)后較好，LC/A MB預(yù)后較差[8]。本研究中，CMB、DMB和LC/A MB復(fù)發(fā)患者的中位OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。國(guó)際上將年齡＜3歲、M1～4期和（或）術(shù)后殘留腫瘤體積≥1.5 cm2視為高危因素。年齡≥3歲、M0期和（或）術(shù)后殘留腫瘤體積＜1.5 cm2視為標(biāo)危因素[7]。本研究結(jié)果表明，初次確診時(shí)的危險(xiǎn)度對(duì)rMB患者的預(yù)后無(wú)顯著影響。

研究表明，局部復(fù)發(fā)的rMB患者預(yù)后較好，而廣泛轉(zhuǎn)移的rMB患者生存期較短[9]。本研究結(jié)果表明，復(fù)發(fā)部位局限于原發(fā)部位、播散到大腦其他部位、播散到脊髓、廣泛轉(zhuǎn)移的rMB患者的中位OS分別為16.53、3.84、13.91、12.25個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），與上述研究報(bào)道的結(jié)果相符。MB可以通過(guò)腦脊液播散轉(zhuǎn)移，臨床上對(duì)于一般狀況較好、占位效應(yīng)明顯的局部復(fù)發(fā)腫瘤推薦手術(shù)治療[10-11]。本研究結(jié)果表明，復(fù)發(fā)后手術(shù)和未手術(shù)患者的中位OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），復(fù)發(fā)后手術(shù)患者的中位OS更長(zhǎng)。Rolland和Aquilina[4]研究rMB患者的生存情況，結(jié)果表明，在條件允許的情況下，復(fù)發(fā)后手術(shù)的患者具有較長(zhǎng)的中位OS，由此可見(jiàn)，手術(shù)對(duì)于rMB患者預(yù)后具有重要作用。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)重視術(shù)后患者的綜合性管理干預(yù)，以改善腫瘤切除術(shù)后患者的預(yù)后[12]。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)后再程放療和未再程放療患者的中位OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)于MB患者來(lái)說(shuō)，再次放療具有挑戰(zhàn)性，累積的神經(jīng)毒性可能帶來(lái)不良預(yù)后[13]。Thompson等[14]研究認(rèn)為，與高危組相比，標(biāo)危組MB患者全腦全脊髓照射時(shí)需要的劑量較小。Tarbell等[15]研究214例高危MB患者，給予全腦全脊髓較高放療劑量的同時(shí)輔助化療，可使患者獲得較好的生存獲益。體部立體定向放療能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行適形度高的大劑量放療，是rMB患者的優(yōu)選治療方法，可以有效控制脊髓的復(fù)發(fā)病灶[16]。碳離子放射治療（carbon ion radiotherapy，CIRT）具有優(yōu)越的生物特性和物理特性，治療發(fā)生在腦干附近的MB時(shí)，可在保證腫瘤區(qū)高劑量的同時(shí)，使腫瘤周?chē)＜捌鞴俚妮椛鋭┝考眲∷p，起到保護(hù)腦干的作用[17]。

本研究中50例rMB患者接受化療，有效率為54%，說(shuō)明以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合化療確實(shí)可使rMB患者獲益，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似[18]。但是，復(fù)發(fā)后再程化療和未再程化療患者的中位OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。也有研究報(bào)道，伊立替康、替莫唑胺、長(zhǎng)春新堿治療MB可顯著降低整體腫瘤負(fù)擔(dān)，對(duì)兒童腫瘤的療效尤為明顯[19]。Gupta等[20]一項(xiàng)小樣本量的研究表明，給予rMB患者鉑類(lèi)化療聯(lián)合二次放療后，2年無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率分別為46%和51%。Bokun等[21]研究表明，放化療聯(lián)合治療可降低MB患者的復(fù)發(fā)率，是患者預(yù)后的保護(hù)因素。

綜上所述，rMB患者的OS較短，且與復(fù)發(fā)部位、復(fù)發(fā)后是否手術(shù)相關(guān)，應(yīng)重視首次治療，盡可能控制疾病復(fù)發(fā)。一旦復(fù)發(fā)，在條件允許的情況下盡可能手術(shù)。