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        瘦素與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

        2022-11-26 16:24:31丁夢(mèng)凱顧振鵬崔金秀孫政李麗雯
        癌癥進(jìn)展 2022年18期
        關(guān)鍵詞:信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)瘦素受體

        丁夢(mèng)凱,顧振鵬,崔金秀,孫政,李麗雯

        1濱州醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濱州 256603

        2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科,山東 濱州 256600

        瘦素是一種含167個(gè)氨基酸的肽激素,主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生,少量亦可由胃、骨骼組織和胎盤(pán)產(chǎn)生。瘦素的主要作用是通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激能量消耗,降低食欲。瘦素與瘦素受體結(jié)合,促進(jìn)各種細(xì)胞和組織的增殖,并在調(diào)節(jié)能量代謝、免疫反應(yīng)、創(chuàng)傷修復(fù)和血管生成中發(fā)揮重要作用[1]。隨著肥胖與惡性腫瘤之間的關(guān)系被諸多研究證實(shí),人們發(fā)現(xiàn)瘦素與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。然而近年來(lái)也有研究報(bào)道了瘦素可能存在的抗腫瘤作用[2],瘦素似乎在惡性腫瘤進(jìn)展中呈現(xiàn)雙面性效果。本文對(duì)瘦素與惡性腫瘤的關(guān)系及分子機(jī)制進(jìn)行綜述。

        1 瘦素和瘦素受體

        瘦素受體分布廣泛,主要分布在下丘腦、胰島細(xì)胞、肝、腎、肺、骨骼肌和骨髓中。瘦素量及其循環(huán)水平主要受胰島素、糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺的調(diào)節(jié)。空腹?fàn)顟B(tài)下,瘦素表達(dá)降低與β-腎上腺素能激動(dòng)劑和噻唑烷二酮有關(guān)。糖尿病基因編碼的瘦素受體可以通過(guò)剪接形成從Ob-Ra到Ob-Rf的6個(gè)亞型,其中Ob-Rb是瘦素發(fā)揮生物作用的主要亞型,通過(guò)激活 Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription,STAT)通路,進(jìn)而激活多條下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,包括Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 3(signal transduction and activator of transcription 3,STAT3)、磷脂酰肌醇-3-羥激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB,又稱(chēng)AKT)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)以及c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)等,從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和侵襲。細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3,SOCS3)是一種由瘦素誘導(dǎo)的抑制因子,可阻斷Ob-R介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而形成瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)反饋機(jī)制[3]。瘦素可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)[4],并促使輔助性 T 細(xì)胞(help T cell,Th)平衡向Th1表型轉(zhuǎn)變,這一功能尤其體現(xiàn)在肥胖個(gè)體中。代謝綜合征患者的這種低級(jí)別炎癥反過(guò)來(lái)又增加了肥胖相關(guān)疾病和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。與循環(huán)瘦素水平相比,通過(guò)自分泌和旁分泌途徑產(chǎn)生的局部瘦素是更好的致癌預(yù)測(cè)因子。

        2 瘦素在惡性腫瘤中的負(fù)向作用

        在過(guò)去的幾十年里,瘦素及其受體的發(fā)現(xiàn),以及它們與肥胖和炎癥的關(guān)系,為更好地理解包括惡性腫瘤在內(nèi)的許多疾病機(jī)制開(kāi)辟了新的研究途徑。瘦素可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境來(lái)抑制T細(xì)胞反應(yīng)。在肥胖個(gè)體中,脂肪因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2表型,在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage,TAM)中占主導(dǎo)地位,并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]。此外,瘦素間接改善了骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)的作用,使腫瘤微環(huán)境中積累大量異質(zhì)性未成熟髓系細(xì)胞,包括粒細(xì)胞和單核細(xì)胞前體[6]。瘦素通過(guò)γ干擾素增強(qiáng)髓系抑制因子功能,調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)程序性死亡受體配體 1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也稱(chēng)PD-L1),導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡[7]。此外,在高脂肪飲食的4T1荷瘤小鼠中,Ob-R阻斷已被證明可減少循環(huán)髓系抑制因子[8]。瘦素可以通過(guò)人脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的缺氧誘導(dǎo)因子-1α在缺氧條件下的血管重構(gòu)中發(fā)揮作用,還可以通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和IL-6調(diào)節(jié)血管生成,通過(guò)B細(xì)胞淋巴瘤-2基因依賴(lài)機(jī)制抑制凋亡,并作為包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的許多不同類(lèi)型細(xì)胞的有絲分裂原或遷移因子。此外,瘦素信號(hào)可通過(guò)腫瘤干細(xì)胞表型促進(jìn)腫瘤發(fā)生[9]。瘦素在腫瘤逃逸和轉(zhuǎn)移中的潛在作用也可以通過(guò)涉及腫瘤進(jìn)展和遷移的不同機(jī)制來(lái)解釋?zhuān)@些機(jī)制不僅包括信號(hào)通路,還包括與腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞、VEGF和TAM等[10]。此外,已有研究證明,結(jié)合瘦素/Ob-Rb可通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)-細(xì)胞相互作用和上皮細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)腫瘤進(jìn)展及間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[11]。

        2.1 瘦素與乳腺癌(breast cancer,BC)

        BC是女性惡性腫瘤的最主要死因[12]。肥胖和BC之間的關(guān)系已明確,與正常體重的女性患者相比,肥胖患者局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[13],而在肥胖BC患者中血清瘦素水平被證實(shí)較高。循環(huán)瘦素及其基因表達(dá)與BC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展以及BC細(xì)胞的存活、增殖有廣泛的相關(guān)性[14-16]。高血清瘦素、腫瘤內(nèi)瘦素mRNA和腫瘤內(nèi)Ob-R異構(gòu)體mRNA水平已被觀察到是BC患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。此外,瘦素免疫染色已被認(rèn)為是一種可支持生物分子組織類(lèi)型、分期、分級(jí)、淋巴結(jié)受累、復(fù)發(fā)和預(yù)后的有效技術(shù)[17]。一些研究表明,肥胖女性患者的脂聯(lián)素/瘦素比值可能較低[18],因?yàn)檠逯械退降闹?lián)素已被發(fā)現(xiàn)與BC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此,瘦素及其受體有望成為克服腫瘤免疫抑制的治療靶點(diǎn)。

        2.2 瘦素與結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)

        瘦素在CRC中過(guò)表達(dá),從正常黏膜、單純腺瘤伴低級(jí)別不典型增生、腺瘤伴高級(jí)別不典型增生到腺癌的發(fā)展進(jìn)程中,其表達(dá)逐漸增加。有研究報(bào)道,結(jié)腸切除術(shù)后血清瘦素水平降低[19],這支持了瘦素與結(jié)腸癌之間的關(guān)聯(lián)。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)的表達(dá)也與CRC中瘦素的表達(dá)密切相關(guān)[20]。然而,也有報(bào)道稱(chēng),瘦素和PPAR增加可以預(yù)測(cè)大腸癌的良好預(yù)后、無(wú)痛病程和更長(zhǎng)生存期。PPAR-γ是與腫瘤發(fā)生相關(guān)的瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能性拮抗劑,可激活細(xì)胞因子誘導(dǎo)的JAK/STAT通路。PPAR-γ配體和瘦素產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng),通過(guò)下調(diào)/上調(diào)ERK1/2信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的造血干細(xì)胞增殖[21],從而參與CRC進(jìn)程。但瘦素和PPAR-γ在CRC發(fā)展中的具體機(jī)制仍有待確定。

        2.3 瘦素與甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer,PTC)

        研究表明,PTC患者的血清瘦素水平顯著高于對(duì)照組,且與體重指數(shù)無(wú)關(guān)[22]。在另一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn),PTC中Ob-R表達(dá)增加可增加腫瘤的侵襲性,使腫瘤更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,且易向晚期發(fā)展,預(yù)后不良[23],這可能與X連鎖凋亡抑制蛋白表達(dá)增加有關(guān)[24]。瘦素治療可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng),抑制凋亡,調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞遷移。

        2.4 瘦素與食管癌(esophageal carcinoma,ESCA)

        肥胖和血清瘦素是Barrett食管的重要危險(xiǎn)因素[25],而B(niǎo)arrett食管是ESCA的癌前病變。瘦素及Ob-R的表達(dá)被發(fā)現(xiàn)具有致癌作用[26],因?yàn)槭菟丶癘b-R的結(jié)合通過(guò)多種阿托伐他汀敏感小G蛋白激活ESCA細(xì)胞AKT信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),抑制凋亡。在胃食管腺癌中,腫瘤組織中的瘦素表達(dá)也與化療抵抗有關(guān),這提示瘦素可能是細(xì)胞毒性化療抵抗的預(yù)測(cè)標(biāo)志物,并且是胃食管腺癌治療的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物[27]。

        2.5 瘦素與卵巢癌(ovarian cancer,OC)

        OC是女性三大生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一,此前有許多學(xué)者進(jìn)行過(guò)OC與瘦素間相關(guān)性的探討。Kumar等[28]發(fā)現(xiàn),瘦素通過(guò)與OC細(xì)胞特定受體結(jié)合,激活下游JAK2/STAT3通路,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞完成遷移,同時(shí)可以促進(jìn)卵巢腺癌細(xì)胞系(HEY3和SKOV3)增殖。另有研究報(bào)道,基質(zhì)金屬蛋白酶7(matrix metalloproteinase 7,MMP7)與瘦素介導(dǎo)的OC細(xì)胞系(SKOV3、OVCAR3)的侵襲性有關(guān),瘦素通過(guò)激活JAK/MEK/ERK1/ERK2和JAK/JNK1/JNK2信號(hào)通路使MMP7表達(dá)增加。通常細(xì)胞外基質(zhì)可抑制腫瘤的侵襲性,而MMP7可降解細(xì)胞外基質(zhì)的基底膜和纖連蛋白等,也就是說(shuō)MMP7可通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)這一途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲[29]。Ptak等[30]報(bào)道瘦素可通過(guò)上調(diào)細(xì)胞增殖誘導(dǎo)基因[細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1,CCND1)、細(xì)胞周期蛋白 A2(cyclin A2,CCNA2)等]、下調(diào)細(xì)胞增殖抑制基因[如P21CIP1、P27KIP1]等的表達(dá),促使細(xì)胞從G1期向S期發(fā)展。

        2.6 瘦素與子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)

        EC是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤,近年來(lái)發(fā)病率逐年上升。有研究表明,瘦素濃度降低與EC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)[31]。此外,瘦素及其受體的表達(dá)也與EC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),可誘導(dǎo)惡性結(jié)局[32]。在EC細(xì)胞株An3Ca、SK-UT2和Ishikawa中,瘦素通過(guò)激活JAK2/PI3K/ERK/雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin kinase,MTOR)通路調(diào)控促血管生成因子如VEGF、IL-1β、白血病抑制因子及其相應(yīng)受體的表達(dá)。瘦素在調(diào)節(jié)與EC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的細(xì)胞因子及其受體中起著核心作用。與良性子宮內(nèi)膜細(xì)胞相比,在EC細(xì)胞中瘦素受體(Ob-Rb和短亞型)表達(dá)水平更高。其中在ECC1和Ishikawa EC細(xì)胞中,瘦素通過(guò)JAK2/STAT3、PI3K、ERK2和環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲[33];而在11Z、12Z和22B EC細(xì)胞中,瘦素通過(guò)MMP2、JAK2/STAT3和ERK2信號(hào)通路的活性促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲[34]。

        3 瘦素在惡性腫瘤中的正向作用

        此前肥胖也已被證明在腫瘤發(fā)生及良好預(yù)后方面能夠起到有利的作用,這一學(xué)說(shuō)被稱(chēng)為“肥胖悖論”,“肥胖悖論”已經(jīng)在許多惡性腫瘤如肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤中得到證實(shí)。同樣,隨著研究深入,人們發(fā)現(xiàn)瘦素與惡性腫瘤間似乎也存在雙重作用。近年來(lái),免疫療法通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞功能從而改善臨床療效,是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一次飛躍。在這方面,Rivadeneira等[35]在2019年證實(shí),瘦素是一種有效的代謝重編程劑,可促進(jìn)侵襲性黑色素瘤的抗腫瘤反應(yīng)。該研究報(bào)道,通過(guò)設(shè)計(jì)溶瘤病毒表達(dá)瘦素,促進(jìn)溶瘤病毒誘導(dǎo)的免疫浸潤(rùn)中的記憶反應(yīng),荷瘤小鼠的T細(xì)胞功能與溶瘤控制相比抗腫瘤反應(yīng)得到了明顯增強(qiáng)。在Mia-PaCa和panc1胰腺細(xì)胞中首次報(bào)道了瘦素對(duì)人腫瘤細(xì)胞的抑制作用[36]。此外,有研究報(bào)道,瘦素可能也與BC、CRC、OC患者良好轉(zhuǎn)歸有關(guān)[37-39],其通過(guò)p38 MAPK依賴(lài)的信號(hào)通路抑制體外肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[40]。自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞已被證實(shí)具有抗腫瘤的強(qiáng)效細(xì)胞溶解活性,而瘦素可增加NK細(xì)胞的毒性[41]。瘦素在體外刺激T細(xì)胞增殖,并激活樹(shù)突狀細(xì)胞,從而促進(jìn)腫瘤免疫周期。此外,瘦素缺乏癥與血液中CD4+T細(xì)胞水平低有關(guān),可以使用重組人瘦素逆轉(zhuǎn)這一趨勢(shì)。瘦素可以增強(qiáng)B細(xì)胞的增殖并激活其分泌細(xì)胞因子,還能降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育[42],而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與多種惡性腫瘤(包括BC、OC、前列腺癌、肺癌等)的不良預(yù)后和低生存率有關(guān)。

        4 小結(jié)與展望

        瘦素在醫(yī)療方面的一些應(yīng)用潛力正在逐漸被挖掘出來(lái)。瘦素療法作為一項(xiàng)新興療法已被應(yīng)用于某些疾病的治療。美曲普汀(一種重組人瘦素)已被證實(shí)可通過(guò)結(jié)合Ob-R和激活JAK/STAT信號(hào)通路,在脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、下丘腦閉經(jīng)和先天性瘦素缺乏患者中發(fā)揮作用[43-44]。胰淀素在瘦素敏感和瘦素抵抗的受試者中都能增強(qiáng)瘦素信號(hào),因此瘦素和胰淀素的聯(lián)合應(yīng)用可能用于肥胖患者。此外,瘦素已被用作對(duì)抗小鼠馬紅球菌的黏膜疫苗佐劑。

        瘦素與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及腫瘤微環(huán)境的調(diào)控密切相關(guān),瘦素作為一種潛在生物標(biāo)志物具有不可忽視的價(jià)值,這種價(jià)值不僅僅局限于惡性腫瘤中,在多種疾病中均得到了證實(shí)。然而,瘦素在各種惡性腫瘤中的具體機(jī)制還尚未明確。了解瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制對(duì)惡性腫瘤的防治具有重要意義,期待未來(lái)可根據(jù)其作用機(jī)制,研究藥物的作用靶點(diǎn),從中間環(huán)節(jié)降低其對(duì)惡性腫瘤的負(fù)向作用,激發(fā)其正向作用。當(dāng)前尚需更多實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí),以期為惡性腫瘤的預(yù)防和藥物治療提供更有力的佐證。

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