關(guān)東龍，虎婭敏，邱祥玉，吳施國

（云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500）

小柴胡湯出自于張仲景《傷寒論》的少陽病篇第96條，用于治療少陽經(jīng)腑受邪，樞機(jī)不利證。小柴胡湯中柴胡疏散少陽經(jīng)邪，疏理少陽氣郁；黃芩清少陽膽腑郁火；半夏、生姜既助柴胡行氣散郁，又可降逆止嘔；人參、大棗、炙甘草扶正祛邪，補(bǔ)脾氣，以防肝病傳脾[1]。小柴胡湯作為“和解劑”的代表方，其臨床運(yùn)用十分廣泛，對(duì)于消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病、腫瘤等均有較好的療效。其中消化系統(tǒng)疾病主要包括胃炎、消化性潰瘍、消化不良、功能性便秘、慢性肝炎等；呼吸系統(tǒng)疾病主要包括咳嗽、咳嗽變異性哮喘、肺部感染等；心腦血管疾病主要包括冠心病、高血壓、中風(fēng)等；內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病主要包括糖尿病、甲狀腺炎等[2]?，F(xiàn)代藥理研究表明小柴胡湯具有抗肝纖維化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、抗腫瘤等作用[3]。本研究擬通過文獻(xiàn)計(jì)量分析與可視化分析，歸納整理小柴胡湯研究的相關(guān)文獻(xiàn)，探究小柴胡湯的研究熱點(diǎn)及趨勢，旨在為相關(guān)研究提供研究方向和研究基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究以中國知網(wǎng)（CNKI）、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）為檢索數(shù)據(jù)庫。CNKI檢索方式：“主題=小柴胡湯”；維普數(shù)據(jù)庫檢索方式：“任意字段=小柴胡湯”；萬方數(shù)據(jù)庫選擇期刊論文進(jìn)行全部精準(zhǔn)檢索；CBM選擇文獻(xiàn)檢索進(jìn)行全部字段智能檢索。檢索各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年12月26日的文獻(xiàn)，排除英文文獻(xiàn)、學(xué)位論文、會(huì)議、報(bào)紙、古籍、特色期刊后，CNKI、萬方、維普、CBM數(shù)據(jù)庫分別收錄文獻(xiàn)5 277篇、5 860篇、4 349篇、5 273篇。根據(jù)標(biāo)題、作者和摘要進(jìn)行文獻(xiàn)去重[4]，得到11 625篇文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)處理 文獻(xiàn)檢索結(jié)果以Refworks格式導(dǎo)出文獻(xiàn)的題錄并保存，使用Excel和Citespace.5.8.R3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。小柴胡湯首篇文獻(xiàn)發(fā)表于CNKI的時(shí)間為1954年，且發(fā)表時(shí)間最早。因此時(shí)間限定為1954年至2021年，時(shí)間切片為3，分析和計(jì)算的節(jié)點(diǎn)設(shè)置為作者（Author）、機(jī)構(gòu)（Institution）、關(guān)鍵詞（Keyword），閾值設(shè)置（Selection Criteria）：Top N=50。

2 結(jié) 果

2.1 年發(fā)文量 1954—1986年，小柴胡湯相關(guān)研究的發(fā)文量＜100篇，說明小柴胡湯的研究處于起步階段；1987—2021年，小柴胡湯的研究處于發(fā)展階段，表明小柴胡湯越來越受研究者的關(guān)注，于2020年發(fā)文量到達(dá)頂峰，為1 289篇；2021年發(fā)文量略微下降，就總體趨勢而言，小柴胡湯的研究依舊是研究者的研究熱點(diǎn)。（見圖1）

圖1 1954—2021 年發(fā)文數(shù)量趨勢圖

2.2 作者分析 11 625篇文獻(xiàn)，涉及1 320名作者。發(fā)文量≥18篇的作者共有23名。其中發(fā)文量最高的作者為劉中景，發(fā)文46篇。發(fā)文≥24篇的作者見表1。根據(jù)普萊斯定律[5]，M=，計(jì)算得出核心作者最少發(fā)文量取整數(shù)為5篇，共有439名核心作者，發(fā)文共計(jì)3 837篇，不足11 625篇的50%，故小柴胡湯的相關(guān)研究尚未形成顯著的核心作者群。文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示共有1 320名作者，形成了1 403組合作關(guān)系，網(wǎng)絡(luò)密度（Density）為0.001 6，表明研究者之間存在交流與合作關(guān)系，形成了多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)。（見圖2）

表1 發(fā)文量≥24 篇的作者

圖2 作者網(wǎng)絡(luò)視圖

2.3 研究機(jī)構(gòu) 納入的文獻(xiàn)涉及900家研究機(jī)構(gòu)，發(fā)文量≥24篇的研究機(jī)構(gòu)有10家。發(fā)文量前3的研究機(jī)構(gòu)分別是天津中醫(yī)藥大學(xué)（57篇）、北京中醫(yī)藥大學(xué)（47篇）和南京中醫(yī)藥大學(xué)（47篇）。（見表2）參與小柴胡湯研究的機(jī)構(gòu)以這3家研究機(jī)構(gòu)為代表。研究機(jī)構(gòu)可視化圖譜中有900個(gè)節(jié)點(diǎn)，1條連線。（見圖3）表明研究小柴胡湯的機(jī)構(gòu)之間很少有合作關(guān)系，為提高研究效率和營造良好的研究環(huán)境，應(yīng)增加科研機(jī)構(gòu)間的合作與交流。

圖3 研究機(jī)構(gòu)的合作圖譜

表2 主要研究機(jī)構(gòu)相關(guān)信息表（發(fā)文量≥24 篇）

2.4 關(guān)鍵詞

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn) 關(guān)鍵詞是對(duì)研究內(nèi)容的高度總結(jié)和概括，可反映文章的核心內(nèi)容。頻數(shù)≥100的關(guān)鍵詞有35個(gè)，除去主題詞外，出現(xiàn)頻數(shù)最高的關(guān)鍵詞是《傷寒論》（380次），其次是臨床運(yùn)用（357次）。自1954年研究小柴胡湯開始，小柴胡湯及其臨床運(yùn)用就備受研究者重視。（見表3）研究小柴胡湯的關(guān)鍵詞共計(jì)1 258個(gè)，而關(guān)鍵詞之間建立關(guān)聯(lián)關(guān)系的有3 136組，網(wǎng)絡(luò)密度（Density）為0.004，表明關(guān)鍵詞之間的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。（見圖4）小柴胡湯的研究熱點(diǎn)是小柴胡湯、小柴胡湯的臨床應(yīng)用、少陽病等，同時(shí)《傷寒論》和經(jīng)方也是一大研究熱點(diǎn)。

表3 頻數(shù)前10 的關(guān)鍵詞

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類 關(guān)鍵詞聚類圖譜顯示，聚類模塊性指數(shù)Q值＞0.3（Modularity Q=0.582 6），說明此聚類圖譜所劃分出的聚類結(jié)構(gòu)非常顯著；聚類輪廓性指數(shù)S值＞0.7（Mean Silhouette S=0.841 1），表明此聚類圖譜是合理的[6]。（見圖5）聚類標(biāo)簽按照聚類規(guī)模由大到小進(jìn)行排序，從0#開始排序。通過LLR算法得出16個(gè)關(guān)鍵詞聚類，代表著研究方向，并對(duì)其進(jìn)行歸類。#0聚類為小柴胡湯的臨床應(yīng)用，主要為小柴胡湯治療內(nèi)科雜病的相關(guān)研究，如胃炎、免疫疾病和梅尼埃病等；#1、#2、#3、#4聚類是經(jīng)方的探討、小柴胡湯的病機(jī)和治法研究、少陽病的探究；#5聚類是小柴胡湯類方研究及小柴胡湯治療呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究。（見表4）

表4 關(guān)鍵詞聚類標(biāo)簽列表

圖5 關(guān)鍵詞聚類圖譜

2.5 研究熱點(diǎn)可視化 關(guān)鍵詞時(shí)間線圖顯示，小柴胡湯的研究熱點(diǎn)主要集中在小柴胡湯的臨床應(yīng)用、理論探討、現(xiàn)代研究方面。小柴胡湯的臨床應(yīng)用相關(guān)研究主要包括熱入血室、少陽病、慢性胃炎及小柴胡湯治療后的不良反應(yīng)等；理論探討包括小柴胡湯的治法，如和解少陽，以及《傷寒論》中大柴胡湯和桂枝湯等相關(guān)經(jīng)方的研究；小柴胡湯的現(xiàn)代研究主要為應(yīng)用大鼠進(jìn)行藥理和代謝研究，如小柴胡湯的抗腫瘤作用研究。（見圖6）

圖6 關(guān)鍵詞時(shí)間線圖

突現(xiàn)詞可展示歷年研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[7]，在一定程度上預(yù)測小柴胡湯未來的研究趨勢。持續(xù)至今的臨床研究熱點(diǎn)有小柴胡湯的臨床驗(yàn)案、不良反應(yīng)等，理論研究熱點(diǎn)有數(shù)據(jù)挖掘、經(jīng)方研究、六經(jīng)辨證等。（見圖7）

圖7 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖

3 討 論

小柴胡湯為“和解”第一方，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，臨床運(yùn)用廣泛。目前臨床研究多以臨床觀察和個(gè)案報(bào)道為主，樣本量較少；有研究者使用動(dòng)物模型探究其藥理作用，但藥物來源、劑量和煎服法尚未統(tǒng)一[8]。故本研究通過文獻(xiàn)計(jì)量的方法，梳理小柴胡湯的研究歷程和知識(shí)結(jié)構(gòu)，展示小柴胡湯的研究熱點(diǎn)及前沿。

3.1 小柴胡湯的研究現(xiàn)狀 本次研究文獻(xiàn)的起止時(shí)間為1954—2021年，時(shí)間跨度較大。1954—1978年，年發(fā)文量不超過5篇，之后有所提升。1994年以來，小柴胡湯的研究進(jìn)入快速發(fā)展時(shí)期，每年發(fā)文量幾乎都超過100篇，意味著該研究受到研究者的重視，但目前研究者之間的交流合作并不緊密，沒有形成核心作者群。研究機(jī)構(gòu)之間的交流合作稀少，不利于該領(lǐng)域的發(fā)展和進(jìn)步，故建議各研究機(jī)構(gòu)之間加強(qiáng)交流與合作，形成廣泛的科研合作團(tuán)隊(duì)群[9]。

3.2 小柴胡湯的研究熱點(diǎn)

3.2.1 理論研究 關(guān)鍵詞共現(xiàn)顯示，“小柴胡湯”頻數(shù)最高。小柴胡湯的理論研究一直是研究的重點(diǎn)。研究者主要通過數(shù)據(jù)挖掘、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)等方法進(jìn)行理論研究。小柴胡湯出自《傷寒論》的少陽病篇，故而少陽病也是小柴胡湯相關(guān)研究的重點(diǎn)。目前對(duì)少陽病的研究大致分為兩大派別，經(jīng)絡(luò)臟腑派認(rèn)為少陽病為足少陽膽和手少陽三焦病變，而表里八綱派認(rèn)為少陽病為半表半里病變[10]。此外，小柴胡湯的另一大研究方向?yàn)椤秱摗?、?jīng)方的探討，包括大柴胡湯、桂枝湯及柴胡類方。其治法為和法，是中醫(yī)最具特色的治法。和法以“和其不和”為要，采用非攻非補(bǔ)之法，使人體氣血通暢、陰陽平和、機(jī)體運(yùn)轉(zhuǎn)[11]。小柴胡湯功用為和樞機(jī)，解少陽。李澤龍等[12]從“一氣周流”理論闡述了小柴胡湯的功用，認(rèn)為小柴胡湯可通過和解少陽、運(yùn)達(dá)樞機(jī)、疏泄相火以解肺胃之病?？诳唷⒀矢?、目眩、寒熱往來、胸脅苦滿等出現(xiàn)頻數(shù)較高的關(guān)鍵詞為《傷寒論》中小柴胡湯證的證候特點(diǎn)。小柴胡湯證的證候特點(diǎn)研究體現(xiàn)了其應(yīng)用于臨床的價(jià)值。

3.2.2 臨床應(yīng)用 小柴胡湯治療病證涉及膽腑、三焦、半表半里等方面，作用范圍廣泛，符合少陽樞機(jī)不利病機(jī)的病證均適用。郝云等[13]從小柴胡湯的方證、配伍、加減，以及少陽與太陽、陽明、厥陰的關(guān)系辨析樞機(jī)原理，探討了小柴胡湯治療特發(fā)性水腫、膽汁反流性胃炎和小兒腸系膜淋巴結(jié)炎的效果與機(jī)理，發(fā)現(xiàn)少陽的樞機(jī)作用與水液代謝、胃腸運(yùn)動(dòng)及腸系膜淋巴結(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)。小兒體質(zhì)為生生之氣旺盛、陽氣稚嫩，其生理特點(diǎn)與少陽相符，故稱小兒體稟少陽。李澤龍等[12]根據(jù)小兒體質(zhì)辨識(shí)，采用小柴胡湯治療小兒咳嗽取得了良好療效。李燕萍等[14]認(rèn)為少陽型高血壓病機(jī)為少陽、肝膽之經(jīng)氣不利，膽木失榮或郁而化火，痰熱上擾，故采用小柴胡湯加減治療少陽型高血壓。陳霞波認(rèn)為可從三焦氣化論治糖尿病，故采用小柴胡湯加減治療糖尿病，以疏利三焦水道，恢復(fù)氣機(jī)升降[15]。詹欽波等[16]研究認(rèn)為小柴胡湯加減聯(lián)合化療治療乳腺癌具有較好療效，且能改善患者血清腫瘤標(biāo)志物。汪永國[17]研究認(rèn)為小柴胡湯聯(lián)合甘草制劑治療慢性乙型肝炎有較好療效，且能改善患者肝功能。

3.2.3 實(shí)驗(yàn)研究 現(xiàn)代藥理研究顯示，小柴胡湯中柴胡具有解熱、鎮(zhèn)咳、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等作用[18]；黃芩具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗纖維化等作用[19]。盛雄等[20]研究發(fā)現(xiàn)采用小柴胡湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化，可提高療效，改善肝功能及T細(xì)胞免疫狀態(tài)，抑制乙肝病毒。吳山永等[21]研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可改善脂代謝，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂。此外，有研究[22-23]發(fā)現(xiàn)小柴胡湯能直接作用于吞噬細(xì)胞，間接作用于庫普弗細(xì)胞，使雌二醇受體量增加，提高NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群功能，增加IL-1β、IL-6、GM-CSF和TNF-α含量，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和多克隆抗體，共同發(fā)揮免疫激活作用。吳芙蓉等[24]研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可降低四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠血清中ALT和AST的含量，減輕肝組織病理學(xué)損傷，抑制膠原纖維產(chǎn)生，降低α-SMA、Collagen I mRNA和蛋白表達(dá)。趙怡等[25]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯的抗腫瘤作用機(jī)制為抑制ErbB信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、VEGF信號(hào)通路。

小柴胡湯的抗抑郁研究是近4年的熱點(diǎn)。許二平等[26]研究表明小柴胡湯加味的抗抑郁作用可能與興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)；蘇麗娟等[27]研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯能維持抑郁癥患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡，調(diào)節(jié)雌激素水平。

3.3 總結(jié) 小柴胡湯的研究整體仍處于較高水平。近十年來，小柴胡湯的理論研究熱點(diǎn)主要為探究經(jīng)方和柴胡類方，通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，挖掘名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、驗(yàn)案，加深對(duì)小柴胡湯的認(rèn)識(shí)；在臨床應(yīng)用方面，研究熱點(diǎn)主要為小柴胡湯治療失眠、抑郁、慢性胃炎、糖尿病、乳腺癌等疾病的相關(guān)研究；在實(shí)驗(yàn)研究方面，研究熱點(diǎn)主要側(cè)重于通過免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及信號(hào)通路來探討小柴胡湯抗腫瘤、抗肝纖維化、抗免疫等作用機(jī)制。

4 不足與展望

本次研究納入中國知網(wǎng)（CNKI）、維普、萬方和CBM數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)，未納入英文文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)可能不全面。此外，CiteSpace軟件不能對(duì)文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行分析，使研究結(jié)果具有一定的局限性。因此，希望之后的研究中，能使用多個(gè)軟件進(jìn)行交叉互補(bǔ)，使得研究更具客觀性與完整性。期待不同研究團(tuán)隊(duì)及機(jī)構(gòu)加強(qiáng)交流與合作，整合優(yōu)勢資源，更好地發(fā)展中醫(yī)藥。