蔡秋晗，胡思源，鐘成梁，郭圣璇

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心臨床試驗(yàn)中心，天津 300381）

1 背景

2019年11月，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布了E9（R1）：《臨床試驗(yàn)中的估計(jì)目標(biāo)與敏感性分析》[1]，引入估計(jì)目標(biāo)（Estimands）的概念，并構(gòu)建了基于估計(jì)目標(biāo)的臨床試驗(yàn)計(jì)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和解釋的結(jié)構(gòu)化框架。2021年1月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會指導(dǎo)原則的公告》[2]，提出12個月后啟動的藥物臨床研究適用E9（R1）的要求。2021年10月，ICH 發(fā)布了E8（R1）《臨床研究的一般考慮》[3]，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了規(guī)范設(shè)立估計(jì)目標(biāo)、識別和處理伴發(fā)事件的重要性。為適應(yīng)這些新變化，國家藥品審評中心于2021年12月修訂了《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃指導(dǎo)原則》[4]。

自E9（R1）發(fā)布以來，已有 TransCelerate、美國食品藥品監(jiān)督管理局/美國國立衛(wèi)生研究院（NIH/FDA）、ICH[5-7]等跨行業(yè)學(xué)術(shù)組織/機(jī)構(gòu)著手融入估計(jì)目標(biāo)理念的臨床試驗(yàn)方案模板的制定工作。其中，TransCelerate于2021年率先共享了最新版本的方案模板及配套文件。為在中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析中更好地應(yīng)用估計(jì)目標(biāo)及其結(jié)構(gòu)性框架，文章從估計(jì)目標(biāo)及其結(jié)構(gòu)性框架、中藥臨床試驗(yàn)常見的伴發(fā)事件及處理策略、敏感性分析和補(bǔ)充分析、引入估計(jì)目標(biāo)的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)等方面，對估計(jì)目標(biāo)和敏感性分析及其在中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用進(jìn)行了探討。

2 估計(jì)目標(biāo)及其結(jié)構(gòu)性框架

2.1 估計(jì)目標(biāo) 估計(jì)目標(biāo)是對治療效應(yīng)的精準(zhǔn)描述，反映了既定試驗(yàn)?zāi)康奶岢龅呐R床問題，在群體層面匯總同一批患者在不同治療條件下比較的結(jié)果[8]。既往，筆者常在試驗(yàn)方案中的“試驗(yàn)?zāi)康摹表?xiàng)下，列出主、次要目的及其觀察指標(biāo)，意即構(gòu)成這個試驗(yàn)方案的基本框架。但方案中對于各主、次要指標(biāo)的描述，還不是十分精確、系統(tǒng)，給新藥監(jiān)管決策帶來了一定的不確定性，也妨礙了研究數(shù)據(jù)的二次應(yīng)用。因此，在1項(xiàng)臨床試驗(yàn)中設(shè)立針對試驗(yàn)?zāi)康暮团R床問題的估計(jì)目標(biāo)，精準(zhǔn)描述干預(yù)措施的治療效應(yīng)，非常必要。

為精準(zhǔn)描述治療效應(yīng)，E9（R1）提出了估計(jì)目標(biāo)的五大屬性，即治療（處理）、人群、變量（或終點(diǎn)）、其他伴發(fā)事件（ICEs）和群體層面匯總。1）治療，可以是單獨(dú)的干預(yù)措施、同時進(jìn)行的干預(yù)措施組合（如加載治療）或一個復(fù)雜干預(yù)序列的整體方案。2）人群，即臨床問題所針對的患者人群，可以是整個試驗(yàn)人群、按某種基線特征定義的亞組或基于ICEs定義的“主層”。3）變量，為解決臨床問題從每位患者中獲得的變量，可以包括或不包括ICEs。4）其他ICEs，指通過治療、人群和變量的精確說明即可得到解決的事件以外的一些事件，需要選擇合適的處理策略（如療法策略）予以解決。5）群體層面匯總，即規(guī)定群體層面的匯總統(tǒng)計(jì)量，如率差、均數(shù)差、風(fēng)險比、危險比、比值比等，為不同治療之間的比較提供基礎(chǔ)。

2.2 基于估計(jì)目標(biāo)的結(jié)構(gòu)性框架 為協(xié)調(diào)臨床試驗(yàn)的目的與實(shí)施的一致性，促進(jìn)申辦方和監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、分析、結(jié)果解讀的思考和交流，E9（R1）提出了一個基于估計(jì)目標(biāo)的結(jié)構(gòu)化框架。這個結(jié)構(gòu)化框架，包括試驗(yàn)?zāi)康?、估?jì)目標(biāo)、主估計(jì)方法和主估計(jì)值以及一種或多種敏感性分析、補(bǔ)充分析幾部分：1）試驗(yàn)?zāi)康?，?yīng)針對感興趣的臨床問題，定義并明確治療效應(yīng)。2）估計(jì)目標(biāo)，應(yīng)合理定義，以指導(dǎo)試驗(yàn)的實(shí)施、分析和結(jié)果解讀。3）主估計(jì)方法和主估計(jì)值，應(yīng)依據(jù)估計(jì)目標(biāo)，考慮不同數(shù)據(jù)類型，選擇合適主估計(jì)方法，如卡方檢驗(yàn)、Logistic回歸模型、協(xié)方差/秩協(xié)方差、重復(fù)測量混合效應(yīng)模型（MMRM）、對數(shù)秩檢驗(yàn)（Log-rank）、Cox比例風(fēng)險回歸分析等，計(jì)算主估計(jì)值。4）敏感性分析，因主估計(jì)方法往往基于某些統(tǒng)計(jì)假設(shè)，建議進(jìn)行一種或多種敏感性分析來評估偏離假設(shè)時主估計(jì)方法的穩(wěn)健性。5）補(bǔ)充分析，即主估計(jì)方法和敏感性分析之外的分析，可以提供對治療效應(yīng)更全面的了解，但在解釋研究結(jié)果方面的作用通常較小。通過上述結(jié)構(gòu)化框架，可以在一定程度上“程式化”整個思考和交流的過程。

3 中藥臨床試驗(yàn)常見的ICEs及處理策略

3.1 ICEs及處理策略 ICEs指治療開始后發(fā)生的事件，可影響與臨床問題相關(guān)的觀測結(jié)果的解釋或存在[8]。影響結(jié)果解釋的ICEs，包括終止治療、使用額外/其他治療（如基礎(chǔ)治療、補(bǔ)救藥物和禁用藥物）；影響結(jié)果存在的ICEs，主要包括終末事件（如死亡、截肢），且這些事件不是變量的一部分。在構(gòu)建估計(jì)目標(biāo)時需要考慮ICEs。與缺失數(shù)據(jù)不同，ICEs不應(yīng)被認(rèn)為是臨床試驗(yàn)中需要避免的缺陷，退出研究及其他缺失數(shù)據(jù)的原因（如生存結(jié)局試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)管理性刪失）本身都不屬于ICEs。常見ICEs的分類和表現(xiàn)形式，見表1。

表1 常見ICEs的分類和表現(xiàn)形式Tab.1 Classifications and manifestations of common ICEs

ICEs是治療過程中自然發(fā)生的事件，無法通過隨機(jī)避免，應(yīng)在研究設(shè)計(jì)早期階段考慮并明確其處理策略。E9（R1）中推薦了5種ICEs的處理策略，包括療法策略、假想策略、復(fù)合變量策略、在治策略、主層策略[8]。不同的處理策略在解釋臨床問題、適用場景、數(shù)據(jù)處理方式等方面均有不同。例如，ICEs被視為治療方案的一部分（如改變基礎(chǔ)治療、使用補(bǔ)救藥物或禁用藥物），療法策略是最容易被接受的方法。ICEs為治療方案違背，若可以定義到結(jié)局指標(biāo)之中（如因缺乏療效的終止治療），則傾向于采用復(fù)合變量策略；若為其他混雜，可結(jié)合估計(jì)目標(biāo)的其他因素，選擇假想策略（如ICEs為因不可接受毒性反應(yīng)的終止治療）、主層策略（如ICEs為預(yù)防重癥研究中的接種疫苗后的仍然感染）、在治策略（如ICEs為緩解癥狀研究中因死亡所致的終止對癥治療）等[9]。基于ITT原則，使用基于療法策略的估計(jì)目標(biāo)來描述獲益效應(yīng)以支持監(jiān)管決策，可能更被普遍接受。ICEs各處理策略及特點(diǎn)[8-11]，見表2。

表2 ICEs的處理策略及特點(diǎn)Tab.2 Treatment strategy and characteristics of ICEs

3.2 中藥臨床試驗(yàn)常見的ICEs 因缺少公認(rèn)有效、同類可比的“陽性藥”，多數(shù)中藥臨床試驗(yàn)采用安慰劑/低劑量對照設(shè)計(jì)，或標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上的加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在此類研究中，發(fā)生“因缺乏療效的終止治療”“改變基礎(chǔ)治療”“使用禁用藥物”等情況，在所難免，因其可能影響研究結(jié)果的解釋，應(yīng)考慮判定為ICEs。例如，在“中藥聯(lián)合阿奇霉素治療支原體肺炎研究”中，因不能忍受阿奇霉素的不良反應(yīng)，改變基礎(chǔ)治療藥物-阿奇霉素為其他抗支原體藥物（如紅霉素、喹諾酮類）；在“中藥治療急性缺血性腦梗死臨床研究”中，違禁使用腦細(xì)胞保護(hù)劑（如依達(dá)拉奉注射液）等。

根據(jù)中藥不同的主治病證/目標(biāo)適應(yīng)癥，可能出現(xiàn)“復(fù)發(fā)（癥狀或疾病）”“并發(fā)癥或合并癥”“死亡”等健康狀態(tài)變化，以及需要使用“補(bǔ)救藥物”等情況，均可判定為ICEs。例如，“中藥縮短兒童流感病程研究”中發(fā)生并發(fā)癥、使用解熱鎮(zhèn)痛藥補(bǔ)救治療，都是必然要發(fā)生的事件；“中藥改善晚期腫瘤患者生存質(zhì)量研究”中的死亡事件，可影響生存質(zhì)量結(jié)果的解釋等。此外，中藥一般作用和緩，安全性較好，因不可接受的不良反應(yīng)導(dǎo)致的終止治療，比較少見。

4 關(guān)于敏感性分析和補(bǔ)充分析

敏感性分析是基于估計(jì)目標(biāo)的結(jié)構(gòu)性框架的重要組成部分，指針對假設(shè)的偏離和數(shù)據(jù)的局限性，探索主估計(jì)方法統(tǒng)計(jì)推斷的穩(wěn)健性的一系列分析。其針對同一個估計(jì)目標(biāo)下的主估計(jì)方法進(jìn)行，可以有一項(xiàng)或多項(xiàng)，目的在于考察主估計(jì)方法中統(tǒng)計(jì)模型假設(shè)的穩(wěn)健性和對缺失數(shù)據(jù)處理假設(shè)的穩(wěn)健性。例如，以卡方檢驗(yàn)為估計(jì)目標(biāo)的主估計(jì)方法，如果2×2列聯(lián)表的理論頻數(shù)過小時，采用Fisher精確檢驗(yàn)的敏感性分析；針對連續(xù)型變量或二分類變量數(shù)據(jù)缺失進(jìn)行的臨界點(diǎn)分析[12]，或針對多種缺失機(jī)制共存的定量縱向缺失數(shù)據(jù)的基于對照的模式混合模型（PMM）[主要包括參照跳轉(zhuǎn)（J2R）、參照替代（CR）、參照增量替代（CIR）]進(jìn)行的敏感性分析[13-14]。無論何種缺失，在選擇敏感性分析時，建議一次考慮一個假設(shè)，避免同時改變多個方面的假設(shè)而使得難以確定到底哪些假設(shè)導(dǎo)致了結(jié)果的差異。

補(bǔ)充分析泛指針對同一個估計(jì)目標(biāo)，除主估計(jì)方法和敏感性分析之外的其他分析。例如，對ICEs采用不同的處理策略進(jìn)行的分析等。補(bǔ)充分析在結(jié)果評估中優(yōu)先級最低，通常不被優(yōu)先考量。

5 引入估計(jì)目標(biāo)的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

估計(jì)目標(biāo)在臨床試驗(yàn)方案中的呈現(xiàn)，主要體現(xiàn)在研究目的與觀察指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)分析兩部分。前者強(qiáng)調(diào)估計(jì)目標(biāo)與研究目的/臨床問題的一致性，為總體設(shè)計(jì)和試驗(yàn)實(shí)施提供指導(dǎo)；后者突出對統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、結(jié)果解釋的預(yù)先約定，為統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和實(shí)施提供明確思路。

5.1 研究目的與觀察指標(biāo) 建議將標(biāo)題完善為“研究目的、觀察指標(biāo)與估計(jì)目標(biāo)”。應(yīng)分別描述主要、次要和探索性估計(jì)目標(biāo)，所呈現(xiàn)的內(nèi)容均包括估計(jì)目標(biāo)擬解決的主要臨床問題和估計(jì)目標(biāo)的屬性兩部分。擬解決的臨床問題，可以單列標(biāo)題表達(dá)，或以引言的形式呈現(xiàn)。一般通過PICO原則提出，包括人群（P）、干預(yù)措施（I）、對照（C）、結(jié)局指標(biāo)（O），以便更好地與估計(jì)目標(biāo)屬性相呼應(yīng)。

應(yīng)按照主、次和探索性估計(jì)目標(biāo)，分別表達(dá)其5種屬性。1）人群，一般指受試人群，應(yīng)與方案的入選標(biāo)準(zhǔn)一致，可簡要描述為具有某種疾病或健康狀態(tài)的人群。2）治療，應(yīng)與方案的治療部分相呼應(yīng)，可精煉為干預(yù)措施與療程。3）變量，應(yīng)至少包括結(jié)局變量、定義和評價時點(diǎn)。4）ICEs，內(nèi)容至少包括ICEs類型、處理策略和處理策略的考慮3部分，相同ICEs在不同估計(jì)目標(biāo)下可能有不同的處理策略則需分別描述，可以通過列表同時對多個估計(jì)目標(biāo)的ICEs和處理策略進(jìn)行匯總。5）群體層面匯總，需根據(jù)結(jié)局變量的數(shù)據(jù)屬性予以定義。

5.2 統(tǒng)計(jì)分析 一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，需要起草一份單獨(dú)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP），以對統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容和方法的細(xì)節(jié)做進(jìn)一步描述。在本章節(jié)中，應(yīng)概述其主要內(nèi)容，一般包括統(tǒng)計(jì)假設(shè)、分析集、統(tǒng)計(jì)分析和期中分析4部分。其中，統(tǒng)計(jì)分析是核心內(nèi)容，又分為一般考慮、主要估計(jì)目標(biāo)分析、次要估計(jì)目標(biāo)分析、三級/探索性/其他估計(jì)目標(biāo)分析、安全性分析、其他分析等。

5.2.1 統(tǒng)計(jì)假設(shè) 應(yīng)至少明確主要目的的統(tǒng)計(jì)假設(shè)，次要目的的統(tǒng)計(jì)假設(shè)可在SAP中體現(xiàn)。應(yīng)針對研究目的，給出與估計(jì)目標(biāo)相關(guān)的待檢驗(yàn)的零假設(shè)和備擇假設(shè)。對于確證性研究，若存在多重性檢驗(yàn)問題，如多個終點(diǎn)、多組間的比較、亞組分析、期中分析等，需事先約定相應(yīng)的調(diào)整方法與策略，例如采用Bonferron法、O’BrienFleming法等調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)，控制總的I類錯誤[15]。

5.2.2 分析集 一般分為全分析數(shù)據(jù)集（FAS）和安全性數(shù)據(jù)集（SS）。FAS可定義為“所有隨機(jī)入組的受試者”，也可稍加限制，定義為“正確隨機(jī)的受試者”“符合納排標(biāo)準(zhǔn)的所有隨機(jī)受試者”或“至少服用1次研究藥物的隨機(jī)受試者”等。SS一般定義為“接受研究干預(yù)的所有受試者”。目前常用的符合方案數(shù)據(jù)集（PPS），因其結(jié)果可能會產(chǎn)生嚴(yán)重偏倚，E9（R1）不推薦采用，但在過渡階段，可以作為補(bǔ)充分析之一。此外，還可能需要對數(shù)據(jù)時點(diǎn)做出規(guī)定，即明確該估計(jì)目標(biāo)下的分析應(yīng)包括哪些時點(diǎn)的數(shù)據(jù)。

5.2.3 統(tǒng)計(jì)分析 1）一般考慮，包括檢驗(yàn)水準(zhǔn)、不同數(shù)據(jù)類型的統(tǒng)計(jì)描述方法，以及所用軟件及版本等。2）主要估計(jì)目標(biāo)分析，包括終點(diǎn)的定義、主要估計(jì)方法、敏感性分析和補(bǔ)充分析。其中，應(yīng)明確主要估計(jì)方法采用的統(tǒng)計(jì)方法/模型，針對假設(shè)的偏離和數(shù)據(jù)的局限性，設(shè)計(jì)一種或多種敏感性分析，并考慮必要的補(bǔ)充分析。3）次要和探索性估計(jì)目標(biāo)分析，其內(nèi)容與主要估計(jì)目標(biāo)分析相同，但可適當(dāng)簡化，如敏感性分析和補(bǔ)充分析。4）安全性分析，包括暴露的程度、不良事件，以及額外的安全性評估。5）其他分析，主要包括其他變量和/或參數(shù)的分析、亞組分析等。

5.3 對于其他章節(jié)的影響

5.3.1 樣本量 引入估計(jì)目標(biāo)的樣本量估算，仍按常規(guī)方法執(zhí)行。是否需要額外增加樣本量，一般應(yīng)考慮ICEs處理策略和分析集定義兩方面因素的影響。當(dāng)所有受試者均能為分析提供信息，且在目標(biāo)效應(yīng)量和預(yù)期方差中已考慮了相應(yīng)的策略來反映，則通常不需要，但若存在一定比例的未進(jìn)入分析集的受試者，則需考慮相應(yīng)增加。

5.3.2 退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)與終止治療 在意向性分析（ITT）原則下，提前終止治療受試者的后續(xù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍可能具有分析價值，需針對主要估計(jì)目標(biāo)，明確是否繼續(xù)收集這些數(shù)據(jù)。應(yīng)詳細(xì)記錄退出研究的原因，如缺乏療效、不良事件、異地搬遷、撤回知情同意等，因?yàn)橥顺鲅芯勘旧聿⒎荌CEs，但導(dǎo)致退出研究的原因可能是ICEs，并能進(jìn)一步判斷數(shù)據(jù)缺失類型[完全隨機(jī)缺失（MCAR）、隨機(jī)缺失（MAR）、非隨機(jī)缺失（MNAR）]。

5.3.3 治療方案 也稱“研究干預(yù)”，包括用藥方案、基礎(chǔ)治療、合并用藥/治療的規(guī)定（補(bǔ)救藥物/治療、允許或禁用藥物/治療）等。為明確判斷ICEs，對于用藥方案，除明確用法用量和療程外，對于可能發(fā)生的、允許的方案調(diào)整也應(yīng)予以說明；對于基礎(chǔ)治療、合并用藥/治療，均應(yīng)盡可能明確方案允許使用的藥物品種和用藥時點(diǎn)，并規(guī)定詳細(xì)記錄使用原因、藥物種類、劑量和療程等信息。

5.3.4 有效性評價 因終點(diǎn)指標(biāo)的定義可能受ICEs及其處理策略影響，在復(fù)合變量策略下，應(yīng)詳細(xì)描述指標(biāo)定義的內(nèi)容，保持與估計(jì)目標(biāo)的一致性。必要時，也可圍繞ICEs定義額外的結(jié)局指標(biāo)，如合并用藥率、ICEs時間分布、某主層患者比例等。

5.3.5 方案的執(zhí)行文件 為詳細(xì)記錄ICEs，必要時，應(yīng)在病歷/病例報告表中，細(xì)化終止治療（臨時或永久停用試驗(yàn)用藥）及改變試驗(yàn)用藥（劑量或療程）、基礎(chǔ)治療（藥物或劑量）內(nèi)容，設(shè)計(jì)專門的表格記錄。

6 小結(jié)

自ICH E9（R1）適用以來，國內(nèi)外學(xué)者已從多個角度對估計(jì)目標(biāo)的理論和應(yīng)用展開了討論[16-21]。目前，中藥臨床研究對估計(jì)目標(biāo)的實(shí)踐尚處于探索階段，僅有幾項(xiàng)新啟動的新藥確證性隨機(jī)對照試驗(yàn)在嘗試應(yīng)用，但在對框架的理解和設(shè)計(jì)實(shí)施方面仍存在諸多不足。文章圍繞ICEs這一關(guān)鍵屬性，重點(diǎn)探討了基于估計(jì)目標(biāo)的結(jié)構(gòu)性框架及其在中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用，具體呈現(xiàn)在“研究目的、觀察指標(biāo)與估計(jì)目標(biāo)”“統(tǒng)計(jì)分析”及其他章節(jié)之中，以供同道在中藥臨床研究設(shè)計(jì)時參考和借鑒。需要指出，無論確證性或探索性試驗(yàn)，均可以引入估計(jì)目標(biāo)，但新藥確證性試驗(yàn)是目前監(jiān)管要求的應(yīng)用情景。此外，不限于隨機(jī)對照試驗(yàn)，估計(jì)目標(biāo)對于觀察性研究、單臂試驗(yàn)、二次分析等其他類型研究，也具有非常重要的指導(dǎo)價值。