蔡秋晗，胡思源，鐘成梁，郭圣璇

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心臨床試驗中心，天津 300381）

1 背景

2019年11月，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布了E9（R1）：《臨床試驗中的估計目標與敏感性分析》[1]，引入估計目標（Estimands）的概念，并構(gòu)建了基于估計目標的臨床試驗計劃、設計、實施、分析和解釋的結(jié)構(gòu)化框架。2021年1月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會指導原則的公告》[2]，提出12個月后啟動的藥物臨床研究適用E9（R1）的要求。2021年10月，ICH 發(fā)布了E8（R1）《臨床研究的一般考慮》[3]，進一步強調(diào)了規(guī)范設立估計目標、識別和處理伴發(fā)事件的重要性。為適應這些新變化，國家藥品審評中心于2021年12月修訂了《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析計劃指導原則》[4]。

自E9（R1）發(fā)布以來，已有 TransCelerate、美國食品藥品監(jiān)督管理局/美國國立衛(wèi)生研究院（NIH/FDA）、ICH[5-7]等跨行業(yè)學術(shù)組織/機構(gòu)著手融入估計目標理念的臨床試驗方案模板的制定工作。其中，TransCelerate于2021年率先共享了最新版本的方案模板及配套文件。為在中藥新藥臨床試驗設計、實施和分析中更好地應用估計目標及其結(jié)構(gòu)性框架，文章從估計目標及其結(jié)構(gòu)性框架、中藥臨床試驗常見的伴發(fā)事件及處理策略、敏感性分析和補充分析、引入估計目標的臨床試驗方案設計等方面，對估計目標和敏感性分析及其在中藥臨床試驗設計中的應用進行了探討。

2 估計目標及其結(jié)構(gòu)性框架

2.1 估計目標 估計目標是對治療效應的精準描述，反映了既定試驗目的提出的臨床問題，在群體層面匯總同一批患者在不同治療條件下比較的結(jié)果[8]。既往，筆者常在試驗方案中的“試驗目的”項下，列出主、次要目的及其觀察指標，意即構(gòu)成這個試驗方案的基本框架。但方案中對于各主、次要指標的描述，還不是十分精確、系統(tǒng)，給新藥監(jiān)管決策帶來了一定的不確定性，也妨礙了研究數(shù)據(jù)的二次應用。因此，在1項臨床試驗中設立針對試驗目的和臨床問題的估計目標，精準描述干預措施的治療效應，非常必要。

為精準描述治療效應，E9（R1）提出了估計目標的五大屬性，即治療（處理）、人群、變量（或終點）、其他伴發(fā)事件（ICEs）和群體層面匯總。1）治療，可以是單獨的干預措施、同時進行的干預措施組合（如加載治療）或一個復雜干預序列的整體方案。2）人群，即臨床問題所針對的患者人群，可以是整個試驗人群、按某種基線特征定義的亞組或基于ICEs定義的“主層”。3）變量，為解決臨床問題從每位患者中獲得的變量，可以包括或不包括ICEs。4）其他ICEs，指通過治療、人群和變量的精確說明即可得到解決的事件以外的一些事件，需要選擇合適的處理策略（如療法策略）予以解決。5）群體層面匯總，即規(guī)定群體層面的匯總統(tǒng)計量，如率差、均數(shù)差、風險比、危險比、比值比等，為不同治療之間的比較提供基礎(chǔ)。

2.2 基于估計目標的結(jié)構(gòu)性框架 為協(xié)調(diào)臨床試驗的目的與實施的一致性，促進申辦方和監(jiān)管機構(gòu)關(guān)于試驗目的、試驗設計、數(shù)據(jù)收集、分析、結(jié)果解讀的思考和交流，E9（R1）提出了一個基于估計目標的結(jié)構(gòu)化框架。這個結(jié)構(gòu)化框架，包括試驗目的、估計目標、主估計方法和主估計值以及一種或多種敏感性分析、補充分析幾部分：1）試驗目的，應針對感興趣的臨床問題，定義并明確治療效應。2）估計目標，應合理定義，以指導試驗的實施、分析和結(jié)果解讀。3）主估計方法和主估計值，應依據(jù)估計目標，考慮不同數(shù)據(jù)類型，選擇合適主估計方法，如卡方檢驗、Logistic回歸模型、協(xié)方差/秩協(xié)方差、重復測量混合效應模型（MMRM）、對數(shù)秩檢驗（Log-rank）、Cox比例風險回歸分析等，計算主估計值。4）敏感性分析，因主估計方法往往基于某些統(tǒng)計假設，建議進行一種或多種敏感性分析來評估偏離假設時主估計方法的穩(wěn)健性。5）補充分析，即主估計方法和敏感性分析之外的分析，可以提供對治療效應更全面的了解，但在解釋研究結(jié)果方面的作用通常較小。通過上述結(jié)構(gòu)化框架，可以在一定程度上“程式化”整個思考和交流的過程。

3 中藥臨床試驗常見的ICEs及處理策略

3.1 ICEs及處理策略 ICEs指治療開始后發(fā)生的事件，可影響與臨床問題相關(guān)的觀測結(jié)果的解釋或存在[8]。影響結(jié)果解釋的ICEs，包括終止治療、使用額外/其他治療（如基礎(chǔ)治療、補救藥物和禁用藥物）；影響結(jié)果存在的ICEs，主要包括終末事件（如死亡、截肢），且這些事件不是變量的一部分。在構(gòu)建估計目標時需要考慮ICEs。與缺失數(shù)據(jù)不同，ICEs不應被認為是臨床試驗中需要避免的缺陷，退出研究及其他缺失數(shù)據(jù)的原因（如生存結(jié)局試驗中的數(shù)據(jù)管理性刪失）本身都不屬于ICEs。常見ICEs的分類和表現(xiàn)形式，見表1。

表1 常見ICEs的分類和表現(xiàn)形式Tab.1 Classifications and manifestations of common ICEs

ICEs是治療過程中自然發(fā)生的事件，無法通過隨機避免，應在研究設計早期階段考慮并明確其處理策略。E9（R1）中推薦了5種ICEs的處理策略，包括療法策略、假想策略、復合變量策略、在治策略、主層策略[8]。不同的處理策略在解釋臨床問題、適用場景、數(shù)據(jù)處理方式等方面均有不同。例如，ICEs被視為治療方案的一部分（如改變基礎(chǔ)治療、使用補救藥物或禁用藥物），療法策略是最容易被接受的方法。ICEs為治療方案違背，若可以定義到結(jié)局指標之中（如因缺乏療效的終止治療），則傾向于采用復合變量策略；若為其他混雜，可結(jié)合估計目標的其他因素，選擇假想策略（如ICEs為因不可接受毒性反應的終止治療）、主層策略（如ICEs為預防重癥研究中的接種疫苗后的仍然感染）、在治策略（如ICEs為緩解癥狀研究中因死亡所致的終止對癥治療）等[9]。基于ITT原則，使用基于療法策略的估計目標來描述獲益效應以支持監(jiān)管決策，可能更被普遍接受。ICEs各處理策略及特點[8-11]，見表2。

表2 ICEs的處理策略及特點Tab.2 Treatment strategy and characteristics of ICEs

3.2 中藥臨床試驗常見的ICEs 因缺少公認有效、同類可比的“陽性藥”，多數(shù)中藥臨床試驗采用安慰劑/低劑量對照設計，或標準治療基礎(chǔ)上的加載試驗設計。在此類研究中，發(fā)生“因缺乏療效的終止治療”“改變基礎(chǔ)治療”“使用禁用藥物”等情況，在所難免，因其可能影響研究結(jié)果的解釋，應考慮判定為ICEs。例如，在“中藥聯(lián)合阿奇霉素治療支原體肺炎研究”中，因不能忍受阿奇霉素的不良反應，改變基礎(chǔ)治療藥物-阿奇霉素為其他抗支原體藥物（如紅霉素、喹諾酮類）；在“中藥治療急性缺血性腦梗死臨床研究”中，違禁使用腦細胞保護劑（如依達拉奉注射液）等。

根據(jù)中藥不同的主治病證/目標適應癥，可能出現(xiàn)“復發(fā)（癥狀或疾病）”“并發(fā)癥或合并癥”“死亡”等健康狀態(tài)變化，以及需要使用“補救藥物”等情況，均可判定為ICEs。例如，“中藥縮短兒童流感病程研究”中發(fā)生并發(fā)癥、使用解熱鎮(zhèn)痛藥補救治療，都是必然要發(fā)生的事件；“中藥改善晚期腫瘤患者生存質(zhì)量研究”中的死亡事件，可影響生存質(zhì)量結(jié)果的解釋等。此外，中藥一般作用和緩，安全性較好，因不可接受的不良反應導致的終止治療，比較少見。

4 關(guān)于敏感性分析和補充分析

敏感性分析是基于估計目標的結(jié)構(gòu)性框架的重要組成部分，指針對假設的偏離和數(shù)據(jù)的局限性，探索主估計方法統(tǒng)計推斷的穩(wěn)健性的一系列分析。其針對同一個估計目標下的主估計方法進行，可以有一項或多項，目的在于考察主估計方法中統(tǒng)計模型假設的穩(wěn)健性和對缺失數(shù)據(jù)處理假設的穩(wěn)健性。例如，以卡方檢驗為估計目標的主估計方法，如果2×2列聯(lián)表的理論頻數(shù)過小時，采用Fisher精確檢驗的敏感性分析；針對連續(xù)型變量或二分類變量數(shù)據(jù)缺失進行的臨界點分析[12]，或針對多種缺失機制共存的定量縱向缺失數(shù)據(jù)的基于對照的模式混合模型（PMM）[主要包括參照跳轉(zhuǎn)（J2R）、參照替代（CR）、參照增量替代（CIR）]進行的敏感性分析[13-14]。無論何種缺失，在選擇敏感性分析時，建議一次考慮一個假設，避免同時改變多個方面的假設而使得難以確定到底哪些假設導致了結(jié)果的差異。

補充分析泛指針對同一個估計目標，除主估計方法和敏感性分析之外的其他分析。例如，對ICEs采用不同的處理策略進行的分析等。補充分析在結(jié)果評估中優(yōu)先級最低，通常不被優(yōu)先考量。

5 引入估計目標的臨床試驗方案設計

估計目標在臨床試驗方案中的呈現(xiàn)，主要體現(xiàn)在研究目的與觀察指標、統(tǒng)計分析兩部分。前者強調(diào)估計目標與研究目的/臨床問題的一致性，為總體設計和試驗實施提供指導；后者突出對統(tǒng)計學考慮、結(jié)果解釋的預先約定，為統(tǒng)計分析計劃和實施提供明確思路。

5.1 研究目的與觀察指標 建議將標題完善為“研究目的、觀察指標與估計目標”。應分別描述主要、次要和探索性估計目標，所呈現(xiàn)的內(nèi)容均包括估計目標擬解決的主要臨床問題和估計目標的屬性兩部分。擬解決的臨床問題，可以單列標題表達，或以引言的形式呈現(xiàn)。一般通過PICO原則提出，包括人群（P）、干預措施（I）、對照（C）、結(jié)局指標（O），以便更好地與估計目標屬性相呼應。

應按照主、次和探索性估計目標，分別表達其5種屬性。1）人群，一般指受試人群，應與方案的入選標準一致，可簡要描述為具有某種疾病或健康狀態(tài)的人群。2）治療，應與方案的治療部分相呼應，可精煉為干預措施與療程。3）變量，應至少包括結(jié)局變量、定義和評價時點。4）ICEs，內(nèi)容至少包括ICEs類型、處理策略和處理策略的考慮3部分，相同ICEs在不同估計目標下可能有不同的處理策略則需分別描述，可以通過列表同時對多個估計目標的ICEs和處理策略進行匯總。5）群體層面匯總，需根據(jù)結(jié)局變量的數(shù)據(jù)屬性予以定義。

5.2 統(tǒng)計分析 一項臨床試驗，需要起草一份單獨的統(tǒng)計分析計劃（SAP），以對統(tǒng)計分析內(nèi)容和方法的細節(jié)做進一步描述。在本章節(jié)中，應概述其主要內(nèi)容，一般包括統(tǒng)計假設、分析集、統(tǒng)計分析和期中分析4部分。其中，統(tǒng)計分析是核心內(nèi)容，又分為一般考慮、主要估計目標分析、次要估計目標分析、三級/探索性/其他估計目標分析、安全性分析、其他分析等。

5.2.1 統(tǒng)計假設 應至少明確主要目的的統(tǒng)計假設，次要目的的統(tǒng)計假設可在SAP中體現(xiàn)。應針對研究目的，給出與估計目標相關(guān)的待檢驗的零假設和備擇假設。對于確證性研究，若存在多重性檢驗問題，如多個終點、多組間的比較、亞組分析、期中分析等，需事先約定相應的調(diào)整方法與策略，例如采用Bonferron法、O’BrienFleming法等調(diào)整檢驗水準，控制總的I類錯誤[15]。

5.2.2 分析集 一般分為全分析數(shù)據(jù)集（FAS）和安全性數(shù)據(jù)集（SS）。FAS可定義為“所有隨機入組的受試者”，也可稍加限制，定義為“正確隨機的受試者”“符合納排標準的所有隨機受試者”或“至少服用1次研究藥物的隨機受試者”等。SS一般定義為“接受研究干預的所有受試者”。目前常用的符合方案數(shù)據(jù)集（PPS），因其結(jié)果可能會產(chǎn)生嚴重偏倚，E9（R1）不推薦采用，但在過渡階段，可以作為補充分析之一。此外，還可能需要對數(shù)據(jù)時點做出規(guī)定，即明確該估計目標下的分析應包括哪些時點的數(shù)據(jù)。

5.2.3 統(tǒng)計分析 1）一般考慮，包括檢驗水準、不同數(shù)據(jù)類型的統(tǒng)計描述方法，以及所用軟件及版本等。2）主要估計目標分析，包括終點的定義、主要估計方法、敏感性分析和補充分析。其中，應明確主要估計方法采用的統(tǒng)計方法/模型，針對假設的偏離和數(shù)據(jù)的局限性，設計一種或多種敏感性分析，并考慮必要的補充分析。3）次要和探索性估計目標分析，其內(nèi)容與主要估計目標分析相同，但可適當簡化，如敏感性分析和補充分析。4）安全性分析，包括暴露的程度、不良事件，以及額外的安全性評估。5）其他分析，主要包括其他變量和/或參數(shù)的分析、亞組分析等。

5.3 對于其他章節(jié)的影響

5.3.1 樣本量 引入估計目標的樣本量估算，仍按常規(guī)方法執(zhí)行。是否需要額外增加樣本量，一般應考慮ICEs處理策略和分析集定義兩方面因素的影響。當所有受試者均能為分析提供信息，且在目標效應量和預期方差中已考慮了相應的策略來反映，則通常不需要，但若存在一定比例的未進入分析集的受試者，則需考慮相應增加。

5.3.2 退出試驗標準與終止治療 在意向性分析（ITT）原則下，提前終止治療受試者的后續(xù)試驗數(shù)據(jù)仍可能具有分析價值，需針對主要估計目標，明確是否繼續(xù)收集這些數(shù)據(jù)。應詳細記錄退出研究的原因，如缺乏療效、不良事件、異地搬遷、撤回知情同意等，因為退出研究本身并非ICEs，但導致退出研究的原因可能是ICEs，并能進一步判斷數(shù)據(jù)缺失類型[完全隨機缺失（MCAR）、隨機缺失（MAR）、非隨機缺失（MNAR）]。

5.3.3 治療方案 也稱“研究干預”，包括用藥方案、基礎(chǔ)治療、合并用藥/治療的規(guī)定（補救藥物/治療、允許或禁用藥物/治療）等。為明確判斷ICEs，對于用藥方案，除明確用法用量和療程外，對于可能發(fā)生的、允許的方案調(diào)整也應予以說明；對于基礎(chǔ)治療、合并用藥/治療，均應盡可能明確方案允許使用的藥物品種和用藥時點，并規(guī)定詳細記錄使用原因、藥物種類、劑量和療程等信息。

5.3.4 有效性評價 因終點指標的定義可能受ICEs及其處理策略影響，在復合變量策略下，應詳細描述指標定義的內(nèi)容，保持與估計目標的一致性。必要時，也可圍繞ICEs定義額外的結(jié)局指標，如合并用藥率、ICEs時間分布、某主層患者比例等。

5.3.5 方案的執(zhí)行文件 為詳細記錄ICEs，必要時，應在病歷/病例報告表中，細化終止治療（臨時或永久停用試驗用藥）及改變試驗用藥（劑量或療程）、基礎(chǔ)治療（藥物或劑量）內(nèi)容，設計專門的表格記錄。

6 小結(jié)

自ICH E9（R1）適用以來，國內(nèi)外學者已從多個角度對估計目標的理論和應用展開了討論[16-21]。目前，中藥臨床研究對估計目標的實踐尚處于探索階段，僅有幾項新啟動的新藥確證性隨機對照試驗在嘗試應用，但在對框架的理解和設計實施方面仍存在諸多不足。文章圍繞ICEs這一關(guān)鍵屬性，重點探討了基于估計目標的結(jié)構(gòu)性框架及其在中藥臨床試驗設計中的應用，具體呈現(xiàn)在“研究目的、觀察指標與估計目標”“統(tǒng)計分析”及其他章節(jié)之中，以供同道在中藥臨床研究設計時參考和借鑒。需要指出，無論確證性或探索性試驗，均可以引入估計目標，但新藥確證性試驗是目前監(jiān)管要求的應用情景。此外，不限于隨機對照試驗，估計目標對于觀察性研究、單臂試驗、二次分析等其他類型研究，也具有非常重要的指導價值。