孟華，蘇馨雅，陸雯雯，王興甜，梁沛楓

非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）指沒有瓣膜性心臟病的心房顫動(dòng)，其是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2010年歐洲心臟病協(xié)會提出CHA2DS2-VASc評分，并在瑞典心房顫動(dòng)隊(duì)列研究中證實(shí)其可有效評估腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［1］?！吨袊X卒中防治指導(dǎo)規(guī)范（2021年版）》［2］推薦，使用CHA2DS2-VASc評分對NVAF患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層以指導(dǎo)抗栓治療，但是該評分的大多數(shù)證據(jù)來源于西方人群，腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能存在種族差異，故CHA2DS2-VASc評分對中國NVAF患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值仍需要更多證據(jù)支持。本研究旨在對應(yīng)用CHA2DS2-VASc評分評估中國NVAF患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為中國NVAF患者預(yù)防腦卒中的發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象為中國NVAF患者，中文或英文文獻(xiàn)；（2）研究類型為隊(duì)列研究或病例對照研究；（3）隊(duì)列研究結(jié)局指標(biāo)為腦卒中發(fā)生率；（4）可獲取基線資料；（5）組間具有可比性。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象為其他類型心房顫動(dòng)患者文獻(xiàn)；（2）觀察終點(diǎn)為腦卒中死亡文獻(xiàn)；（3）綜述、會議論文；（4）不可獲取全文或重復(fù)文獻(xiàn)；（5）無法提供有效數(shù)據(jù)文獻(xiàn)；（6）質(zhì)量較差文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限從建庫至2022-03-10。同時(shí)，追蹤參考文獻(xiàn)并檢索搜狗學(xué)術(shù)、百度學(xué)術(shù)中符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞為：心房顫動(dòng)、房顫、心房纖顫、腦卒中、中風(fēng)、腦梗死、腦出血、腦血管病、CHA2DS2-VASc；英文檢索詞為：atrial fibrillation、stroke、hemorrhage、ischemic、incidence、CHA2DS2-VASc。以PubMed為例，檢索式為：（（（（（（atrial fibrillation［MeSH Terms］） OR （atrial fibrillation［Title］）） AND （stroke［Title］）） OR（hemorrhagic［Title］）） OR （ischemic［Title］））AND （CHA2DS2-VASc［Title/Abstract］）） AND（china［Affiliation］）。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方法。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取 由兩名研究者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，并進(jìn)行交叉核對，意見不一致時(shí)先相互商量決定，若仍不能達(dá)成一致，由第3名研究者共同討論協(xié)商裁定。使用自制電子表格提取資料，隊(duì)列研究包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、CHA2DS2-VASc評分、隨訪時(shí)間、腦卒中發(fā)生率、是否使用抗凝劑；病例對照研究包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、CHA2DS2-VASc評分。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［3］進(jìn)行評價(jià)，包括研究人群選擇（4分）、組間可比性（2分）及暴露因素或結(jié)果測量（3分）3個(gè)方面，滿分9分，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，5～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，＜5分為質(zhì)量較差文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Rstudio中“meta”“metafor”程序包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與制圖。對于偏態(tài)數(shù)據(jù)，均數(shù)的估算：當(dāng)n＞25，用中位數(shù)進(jìn)行估計(jì)；標(biāo)準(zhǔn)差估算，當(dāng)25＜n≤70，SD≈（Q3-Q1）/4，當(dāng)n＞70，SD≈（Q3-Q1）/6［4］，合并效應(yīng)量為加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI；對于等級資料，以病例組、對照組的總例數(shù)、CHA2DS2-VASc分級例數(shù)為統(tǒng)計(jì)量，合并效應(yīng)量為OR值及其95%CI。若I2＜50% 且P＞0.10，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析；若I2＞50% 或P＜0.10，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。對于存在異質(zhì)性的數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析，并繪制逐一剔除法的敏感性分析圖。繪制剪補(bǔ)法附加輪廓線漏斗圖［5］，其中P＞0.10、0.05＜P＜0.10、0.01＜P＜0.05、P＜0.01的區(qū)域分別為白色、灰色、深灰色和銀灰色，虛心圓圈表示需要增補(bǔ)的研究；使用定量方法分析發(fā)表偏倚，其中異質(zhì)性大的等級數(shù)據(jù)使用Thompson檢驗(yàn)，連續(xù)型數(shù)據(jù)使用Egger檢驗(yàn)［6-7］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索文獻(xiàn)438篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)119篇，閱讀題目、摘要進(jìn)行初篩，排除216篇，閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，排除53篇，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)50篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 共納入50篇［8-57］文獻(xiàn)，包括15篇隊(duì)列研究［8-22］和35篇病例對照研究［23-57］。隊(duì)列研究共納入105 081例NVAF患者，隨訪時(shí)間1.0～7.5年，其中4 364例發(fā)生腦卒中，腦卒中發(fā)生率為4.10%，見表1。病例對照研究總樣本量為17 282例，其中發(fā)生腦卒中的NVAF患者4 498例，見表2。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果顯示，16篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)［8-14，16，18-22，47，50，55］，34篇為中等質(zhì)量文獻(xiàn)［15，17，23-46，48-49，51-54，56-57］。

表1 納入隊(duì)列研究的基本特征和NOS評分Table 1 Basic features and NOS scores of the inclueded cohort studies

表2 納入病例對照研究的基本特征和NOS評分Table 2 Basic features and NOS scores of the inclueded case-control studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 連續(xù)型資料 CHA2DS2-VASc評分為連續(xù)型資料的文獻(xiàn)共44篇［8-10，13-15，17-35，37-46，48-53，55-57］，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=100%，P=0），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，病例組CHA2DS2-VASc評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=1.59，95%CI（1.34，1.83），P＜0.05〕。以研究類型進(jìn)行亞組分析，12篇隊(duì)列研究［8-10，13-15，17-22］間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=98%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，病例組CHA2DS2-VASc評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=1.42，95%CI（1.07，1.76），P＜0.05〕；32篇病例對照研究［23-35，37-46，48-53，55-57］間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=100%，P=0），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，病例組CHA2DS2-VASc評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=1.65，95%CI（1.33，1.97），P＜0.05〕，見圖2。

圖2 病例組與對照組CHA2DS2-VASc評分比較的森林圖（連續(xù)型資料）Figure 2 Forest plot for comparison of CHA2DS2-VASc score between case group and control group

2.3.2 分類資料 CHA2DS2-VASc評分為分類資料的文獻(xiàn)共6篇［11-12，16，36，47，54］，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=86%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，病例組CHA2DS2-VASc評分≥2分者占比高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=3.03，95%CI（1.40，6.57），P＜0.05〕，見圖3。

圖3 病例組與對照組CHA2DS2-VASc評分比較的森林圖（分類資料）Figure 3 Forest plot for comparison of CHA2DS2-VASc score between case group and control group

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚 敏感性分析結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評分為連續(xù)型資料的44篇［8-10，13-15，17-35，37-46，48-53，55-57］文獻(xiàn)及CHA2DS2-VASc評分為分類資料的6篇［11-12，16，36，47，54］文獻(xiàn)中，逐一剔除文獻(xiàn)后Meta分析結(jié)果均無明顯改變，表明本Meta分析結(jié)果可靠，見圖4；漏斗圖分析結(jié)果顯示，各研究總體分布較為離散，見圖5；Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評分為連續(xù)型資料的44篇［8-10，13-15，17-35，37-46，48-53，55-57］文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚（t=-3.13，P=0.003），CHA2DS2-VASc評分為分類資料的6篇［11-12，16，36，47，54］文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚（t=-0.74，P=0.473）。

圖4 病例組與對照組CHA2DS2-VASc評分比較文獻(xiàn)的敏感性分析Figure 4 Sensitivity analysis for literature of comparison of CHA2DS2-VASc score between case group and control group

圖5 報(bào)道CHA2DS2-VASc評分與NVAF患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 5 Funnel chart for publication bias of studies reporting the association between CHA2DS2-VASc score and stroke risk in NVAF patients

3 討論

在臨床上CHA2DS2-VASc評分被廣泛推薦作為心房顫動(dòng)患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測工具，CHA2DS2-VASc評分越高，腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也越高［58］?！吨袊X卒中防治指導(dǎo)規(guī)范（2021年版）》［2］指出，CHA2DS2-VASc評分為1、2、9分時(shí)，腦卒中發(fā)生率分別為1.3%、2.2%、15.2%。在本研究納入的隊(duì)列研究中，腦卒中發(fā)生率最高達(dá)48.60%，該研究隨訪2年且研究對象使用抗凝劑；最低為3.30%，該研究隨訪7.5年，且研究對象未使用抗凝劑，上述兩項(xiàng)研究結(jié)果差異巨大，可能與研究人群基礎(chǔ)條件不一致有關(guān)。

CHA2DS2-VASc評分的主要作用是篩選真正低危、不需要抗凝治療的心房顫動(dòng)患者，從而避免過度抗凝治療。根據(jù)CHA2DS2-VASc評分，NVAF患者可分為腦卒中低危風(fēng)險(xiǎn)（0分）、中危風(fēng)險(xiǎn)（1分）和高危風(fēng)險(xiǎn)（≥2分），其中伴有高危風(fēng)險(xiǎn)的NVAF患者應(yīng)給予抗凝治療，以減少腦卒中的發(fā)生［2］。一些大型研究和指南肯定了對于腦卒中高危風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2-VASc評分≥2分）的NVAF患者進(jìn)行抗凝治療的價(jià)值，但對于CHA2DS2-VASc評分≤1分的NVAF患者進(jìn)行抗凝治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)并未有明確的結(jié)論［12，59-60］。本研究Meta分析結(jié)果顯示，病例組CHA2DS2-VASc評分高于對照組，病例組CHA2DS2-VASc評分≥2分者占比高于對照組，提示CHA2DS2-VASc評分與NVAF患者腦卒中的發(fā)生有關(guān)。

本研究的局限性：本研究納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高，即使以研究類型進(jìn)行亞組分析，文獻(xiàn)間的異質(zhì)性仍較高。除發(fā)表偏倚外，還可能存在方法學(xué)差異，如研究對象的生物學(xué)差異、研究對象對量表內(nèi)容的理解差異等。CHA2DS2-VASc評分為分類資料的文獻(xiàn)數(shù)量較少，故未對CHA2DS2-VASc評分進(jìn)行更詳細(xì)的分層，在臨床應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。

而如何發(fā)揮CHA2DS2-VASc評分的最大預(yù)測價(jià)值，仍需今后的研究進(jìn)一步考慮：（1）限定研究對象為未接受抗凝治療的患者，以避免結(jié)果的可靠性受到質(zhì)疑；（2）區(qū)分研究對象的心房顫動(dòng)類型，有研究顯示，抗凝治療可能不會使繼發(fā)性心房顫動(dòng)患者獲益，且有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)［61］；（3）有研究指出，CHA2DS2-VASc評分的預(yù)測能力并不理想［62］，故需要聯(lián)合較為理想的生化指標(biāo)，以更精準(zhǔn)地指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測與抗凝治療；（4）得分結(jié)果進(jìn)行細(xì)化匯總，以便更直觀地分層分析不同CHA2DS2-VASc評分與NVAF患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

綜上所述，CHA2DS2-VASc評分與中國NVAF患者腦卒中的發(fā)生相關(guān)，盡管CHA2DS2-VASc評分實(shí)施簡單方便、可操作性強(qiáng)，但對于腦卒中中低危風(fēng)險(xiǎn)人群的獲益情況、評分預(yù)測效果還需繼續(xù)探究。

作者貢獻(xiàn)：孟華、梁沛楓進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂；孟華、陸雯雯進(jìn)行資料收集；孟華、蘇馨雅進(jìn)行資料整理；孟華撰寫論文；孟華、王興甜進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；梁沛楓負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。本文無利益沖突。