楊梅麗 鄭 凝

天津市北辰醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 (天津 300400)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界患糖尿病類型絕大多數(shù)為2 型糖尿病(T2DM)，在其死亡原因中，心血管疾病(CVD)仍占首位，而且CVD風(fēng)險(xiǎn)隨著空腹血糖(FPG)的升高而持續(xù)增加。慢性腎臟病(CKD)是影響人類壽命的另一原因，其中三分之一與糖尿病有關(guān)。自2000年以來(lái)，DM相關(guān)終末期腎病(ESRD)發(fā)病率逐年增加。T2DM伴隨著超重、肥胖、胰島素抵抗、高血壓等，這些均為CVD、CKD的主要危險(xiǎn)因素。隨著糖尿病負(fù)擔(dān)的增加，CVD、CKD風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)擔(dān)也隨之增加，T2DM和CVD、CKD的聯(lián)合防控也相應(yīng)地隨之受到重視，良好的血糖控制仍是治療T2DM的基礎(chǔ)，同時(shí)對(duì)降低CVD、CKD風(fēng)險(xiǎn)并且使其獲益的要求也顯得越來(lái)越迫切。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑(SGLT2i)為糖尿病相關(guān)CVD、CKD的預(yù)防開(kāi)辟了新的前景[1-4]。本文旨在評(píng)估恩格列凈(EMPA)和阿格列汀治療新發(fā)T2DM的療效。

1 資料與方法

1.1 資料與方法選取我院2020年6月至2021年7月內(nèi)分泌科門(mén)診就診的并接受二甲雙胍、阿格列汀、EMPA等治療的初發(fā)T2DM患者，且用藥時(shí)長(zhǎng)至少半年，共有64例被納入研究對(duì)象，其中30例患者接受二甲雙胍(0.5g tid)、阿格列汀(25mg qd)治療，作為對(duì)照組(A組)，平均年齡(45.62±6.18)歲，男18例，女12例；34例患者接受二甲雙胍(0.5g tid)、阿格列汀(25mg qd)、EMPA(25mg qd)治療，作為研究組(B組)，平均年齡(46.37±5.23)歲，男19例，女15例；兩組用藥時(shí)長(zhǎng)無(wú)差異。所有研究對(duì)象均符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)觀察治療前后的糖代謝水平、體重指數(shù)(BMI)、血壓(BP)、肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、尿酸(UA)、尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)、血脂、肝功以及不良反應(yīng)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以(±s) 表示；組間計(jì)量資料用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)；分類變量用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組糖代謝水平比較兩組治療半年后糖代謝水平均顯著下降(P＜0.05)，而B(niǎo)組更優(yōu)(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組糖代謝水平比較

2.2 兩組BMI、UACR、UA、BP水平比較兩組經(jīng)治療半年后，B組BMI、UACR、UA、BP均顯著下降，見(jiàn)表2～表3。

表2 兩組BMI、UACR、UA水平對(duì)比

表3 兩組BP水平對(duì)比

2.3 兩組肝腎功、血脂水平比較兩組治療前后eGFR、血肌酐、TC、TG、LDL、HDL、ALT、AST、TBIL、IBIL、DBIL水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較兩組在治療期間均無(wú)消化系統(tǒng)不適、過(guò)敏、低血糖、泌尿道感染、低血壓、胰腺炎等發(fā)生。

3 討 論

T2DM傳統(tǒng)的降糖藥物常常存在有害作用。噻唑烷二酮類藥物在一定程度上與水腫、心衰住院率和CVD死亡有關(guān)?；请孱愃幬锱c低血糖、心肌梗死、中風(fēng)、CVD死亡相關(guān)，在一項(xiàng)干預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物與噻唑烷二酮類藥物相比具有相似的CVD事件發(fā)生率。2008年美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)提出新型降糖藥物的結(jié)局試驗(yàn)以不會(huì)增加心肌梗死、中風(fēng)、CVD、CKD死亡風(fēng)險(xiǎn)并使各臟器并發(fā)癥如大血管、微血管等并發(fā)癥獲益為目標(biāo)。如二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4i)不僅通過(guò)抑制腸促胰島素降解酶DPP-4達(dá)到降糖效果，同時(shí)具有改善β細(xì)胞功能的潛力，其中阿格列汀作為此類典型藥物，心血管安全性已得到證實(shí)，單藥或聯(lián)合治療，不良反應(yīng)少。SGLT2i通過(guò)降低腎臟對(duì)糖的再吸收以降低T2DM的高血糖，是一種非常有效而且耐受性良好的降糖藥物，EMPA是一種高效、高選擇性的SGLT2i，提供了每日一次口服的便利，由于其獨(dú)特的降糖機(jī)制，低血糖固有風(fēng)險(xiǎn)較低，使其可以作為單藥治療，也可作為與其他具有互補(bǔ)作用模式的降糖藥聯(lián)合治療的組成部分，以改善T2DM的血糖控制，在一項(xiàng)心血管試驗(yàn)中，它顯示了在很大程度上獨(dú)立于血糖控制的心臟和腎臟保護(hù)特性[5-8]。

大多數(shù)T2DM患者都超重或肥胖，所以最基本的干預(yù)手段是控制飲食、減輕體重、增強(qiáng)體育鍛煉[9-10]，當(dāng)需要藥物干預(yù)時(shí)，首選二甲雙胍。血糖仍不達(dá)標(biāo)時(shí)聯(lián)合DPP-4i，或此基礎(chǔ)上再聯(lián)合SGLT2i。該研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療半年后糖代謝水平均顯著下降(P＜0.05)，而研究組更優(yōu)(P＜0.05)，表明EMPA、二甲雙胍、阿格列汀三種藥物聯(lián)合治療更有助于血糖達(dá)標(biāo)。兩組經(jīng)治療半年后，研究組血壓較對(duì)照組適度降低(P＜0.05)，考慮與EMPA的滲透性利尿作用后導(dǎo)致血容量適度減少有關(guān)；研究組血尿酸也顯著降低(P＜0.05)，與既往結(jié)果相一致，即EMPA可以降低循環(huán)尿酸水平，分子機(jī)制可能與AMPK/AKT/CREB信號(hào)通路上調(diào)ABCG2有關(guān)[11]；同時(shí)研究組BMI也顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，表明EMPA在減輕體重方面更有一定的優(yōu)勢(shì)，很可能由于EMPA降低腎臟對(duì)糖的再吸收以減少機(jī)體能量來(lái)源和輕度滲透性利尿作用以引起液體量丟失所致，體重減輕有利于改善胰島素敏感性，不僅有助于血糖達(dá)標(biāo)，而且也有益于以胰島素抵抗為主的其他部分，如尿酸、血壓等降低。

高血糖、體重增加、血尿酸升高、血壓升高等均與CVD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，均是心力衰竭的危險(xiǎn)因素，尤其糖尿病患者因心衰住院的頻率大約是非糖尿病患者的4倍，這些危險(xiǎn)因素同時(shí)也是CKD和ESRD的危險(xiǎn)因素。除此，腎臟的基礎(chǔ)濾過(guò)功能和蛋白尿程度也是CVD和CKD事件風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)[12]。既往研究表明，SGLT2i早期減少蛋白尿很可能是長(zhǎng)期心血管和腎臟受益的積極指標(biāo)，短期的UACR降低在EMPA治療中更為常見(jiàn)，短期UACR的降低在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與長(zhǎng)期CVD和CKD預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的降低顯著相關(guān)[13]。該研究經(jīng)治療半年后，研究組UACR、血壓、尿酸、血糖、體重等顯著下降，很可能是改善CVD和CKD高風(fēng)險(xiǎn)患者臨床結(jié)局及死亡率的主要原因。具體機(jī)制可能為：糖尿病腎病的主要特征為足細(xì)胞的病變?nèi)缱阃坏南Ш涂p隙橫膈膜的破壞，從而導(dǎo)致尿白蛋白的通透性升高，EMPA的抗尿蛋白作用可能與減輕糖尿病腎病的足細(xì)胞損傷和增強(qiáng)腎素的表達(dá)有關(guān)[14]；EMPA可以使DM合并大血管、微血管并發(fā)癥獲益，EMPA還可以通過(guò)改善左室容積、左室收縮功能、功能容量等使射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者獲益，并提高生活質(zhì)量，無(wú)論是否合并DM[15]；降低腎小球內(nèi)壓和高濾過(guò)，抑制炎癥和纖維形成途徑，防止缺血性腎損傷，GLP-1和胰高血糖素水平的升高，改善管狀代謝和氧合作用等被認(rèn)為是腎保護(hù)的機(jī)制[16]。

EMPA對(duì)脂代謝方面的研究也有所報(bào)道，EMPA可降低T2DM患者的TG、肝內(nèi)脂肪量，升高HDL、脂聯(lián)素等[17]，本研究未發(fā)現(xiàn)EMPA對(duì)脂代謝的影響，很可能由于樣本量少、研究群體比較局限導(dǎo)致，需進(jìn)一步研究探討。兩組在治療期間均無(wú)消化系統(tǒng)不適、低血糖、泌尿道感染、過(guò)敏、低血壓、胰腺炎等不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，聯(lián)用EMPA、二甲雙胍、阿格列汀更有助于血糖達(dá)標(biāo)，且不易發(fā)生低血糖，EMPA還可降低體重、UACR、UA、血壓等。