楊 瑩 王 舒 陳宛麗 劉冰 關(guān)紅梅 姬玉涵

南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院血液腫瘤科 (河南 南陽(yáng) 473000)

【關(guān)鍵字】有核紅細(xì)胞數(shù)；多發(fā)性骨髓瘤；炎癥因子；預(yù)后；相關(guān)性

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)在臨床上主要表現(xiàn)為是高鈣血癥、免疫力下降、骨骼癥狀、貧血等[1]。該病的病理特征為：正常多克隆漿細(xì)胞以及多克隆免疫球蛋白分泌無(wú)法正常分泌，受到抑制，單克隆漿細(xì)胞出現(xiàn)惡性增生并廣泛浸潤(rùn)，伴隨有單克隆免疫球蛋白沉淀[2-3]。多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率為3/10萬(wàn)左右，男性發(fā)病率高于女性?；煘樵摬〉闹饕委煼椒ǎ侵荒芴岣呱尜|(zhì)量與延長(zhǎng)生存期，但不能治愈本病。因此探尋簡(jiǎn)便易行的診斷方法以及盡早識(shí)別多發(fā)性骨髓瘤對(duì)于患者預(yù)后改善具有重要意義[4]。目前多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但其發(fā)病是一個(gè)累及多基因、多階段的病理過(guò)程，比如DNA甲基化、RNA干擾、血管生長(zhǎng)基因、抗凋亡基因等的改變[5]。有核紅細(xì)胞數(shù)(nucleated red blood cell count，NRBC)通常僅存在于骨髓中，成人外周血涂片出現(xiàn)有核紅細(xì)胞，表明患者可能存在髓外造血、骨髓纖維化、溶血性貧血、骨髓轉(zhuǎn)移癌等疾病[6]。有研究顯示有核紅細(xì)胞在重癥血液疾病患者中的陽(yáng)性率約為20%左右，且與住院死亡率增加有關(guān)[7-8]。本文具體探討了有核紅細(xì)胞數(shù)在多發(fā)性骨髓瘤中的病情診斷與預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值，現(xiàn)總結(jié)報(bào)導(dǎo)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究時(shí)間為2016年2月至2020年10月，本研究符合經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均己簽署知情同意書(shū)。選擇在本院血液科就診的多發(fā)性骨髓瘤患者60例作為MM組，MM組中男38例，女22例；年齡最小27歲，最大83歲，平均年齡64.29±2.01歲；平均體重指數(shù)22.84±1.22kg/m2；Durie-Salomn分期：Ⅰ期32例，Ⅱ期18例，Ⅲ期10例；免疫分型：IgG型27例，IgA型18例，IgA型15例。對(duì)照組中男43例，女35例；年齡最小25歲，最大82歲，平均年齡65.11±1.89歲；平均體重指數(shù)23.88±2.09kg/m2。兩組資料對(duì)比無(wú)差異(P＞0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲；符合多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；初次治療患者；隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)自身免疫或炎癥相關(guān)疾??；有確診前化療史；入院后未滿24h死亡的患者。同期選擇健康獻(xiàn)血員60例作為對(duì)照組。兩組共同排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床檢測(cè)資料缺乏者；妊娠與哺乳期婦女。

1.2 觀察指標(biāo)有核紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：采集所有患者的外周靜脈血5mL左右，抗凝后，使用瑞氏-姬姆薩染色，每100個(gè)白細(xì)胞中見(jiàn)到有核紅細(xì)胞即判斷為有核紅細(xì)胞計(jì)數(shù)陽(yáng)性；血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：取1.2中的血液樣本，記錄白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白值并檢測(cè)血清IL-4、IL-6、TNF-α含量；預(yù)后調(diào)查：所有患者觀察終點(diǎn)為2021年1月1日，記錄患者的生存與死亡情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 22.00對(duì)本研究所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示(對(duì)比為卡方χ2分析)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示(對(duì)比為t檢驗(yàn))，相關(guān)性采取Pearson相關(guān)分析，多因素分析采用C0X回歸方程分析，診斷分析采用ROC曲線分析，檢驗(yàn)水平為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 有核紅細(xì)胞計(jì)數(shù)陽(yáng)性率對(duì)比MM組的有核紅細(xì)胞計(jì)數(shù)陽(yáng)性率為18.3%(11/60)，高于對(duì)照組的0.0%(χ2=12.110，P=0.001)。

2.2 常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)對(duì)比MM組的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)與血紅蛋白少于對(duì)照組，血清IL-4、IL-6、TNF-α含量高于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)對(duì)比

2.3 預(yù)后情況在MM組中，隨訪到2021年1月1日，平均隨訪時(shí)間29.11±4.28個(gè)月，死亡19例，死亡率為31.7%。

2.4 相關(guān)性分析在MM組中，Pearson相關(guān)分析顯示有核紅細(xì)胞計(jì)數(shù)陽(yáng)性率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血清IL-6含量與預(yù)后死亡存在相關(guān)性(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 有核紅細(xì)胞數(shù)與多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后死亡的相關(guān)性(n=60)

2.5 影響因素分析單因素與多因素Cox分析顯示有核紅細(xì)胞計(jì)數(shù)陽(yáng)性率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血清IL-6含量都為導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后死亡的重要因素(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 影響多發(fā)性骨髓瘤中預(yù)后死亡的多因素分析(n=60)

2.6 診斷價(jià)值分析ROC曲線顯示有核紅細(xì)胞計(jì)數(shù)陽(yáng)性率預(yù)測(cè)多發(fā)性骨髓瘤中預(yù)后死亡的曲線下面積為0.81，診斷敏感性為81.5%，特異性為78.2%。

3 討 論

當(dāng)前隨著人口的老齡化加劇、檢測(cè)手段提高，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。單克隆免疫球蛋白是多發(fā)性骨髓瘤的腫瘤標(biāo)志物，也是評(píng)價(jià)患者療效的重要指標(biāo)之一[9]。但是免疫球蛋白代謝時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)漿細(xì)胞的增殖代謝死亡的反應(yīng)延遲性比較強(qiáng)，很難作為及時(shí)性診斷與預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)。

有核紅細(xì)胞包括晚幼紅細(xì)胞、原始紅細(xì)胞等[10]。正常成人外周血中不可見(jiàn)到有核紅細(xì)胞，但急性和慢性刺激可增加循環(huán)血液中有核紅細(xì)胞數(shù)量，從而誘發(fā)疾病的發(fā)生[11]。本研究顯示MM組的有核紅細(xì)胞計(jì)數(shù)陽(yáng)性率為18.3%，高于對(duì)照組的0.0%(P＜0.05)。從機(jī)制上分析，多發(fā)性骨髓瘤機(jī)體需要更多的血紅蛋白參與攜氧，可反饋刺激機(jī)體造血系統(tǒng)加速紅細(xì)胞的生成與釋放，可導(dǎo)致有核紅細(xì)胞數(shù)出現(xiàn)在血液中。并且紅細(xì)胞在人體中是以有核形式存在的，有核紅細(xì)胞數(shù)的增加也可直接參與免疫復(fù)合物反應(yīng)，并對(duì)機(jī)體免疫發(fā)揮重要的作用[12]。

多發(fā)性骨髓瘤在發(fā)病過(guò)程早期可無(wú)癥狀性，持續(xù)數(shù)年后進(jìn)入加速進(jìn)展期，發(fā)生急性白血病的幾率非常高。目前診斷多發(fā)性骨髓瘤主要依賴血常規(guī)、骨髓病理等檢查方法，其中血常規(guī)檢查可作為早期診斷手段，但其診斷特異性較弱。本研究顯示MM組的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)與血紅蛋白少于對(duì)照組(P＜0.05)，血清IL-4、IL-6、TNF-α含量高于對(duì)照組(P＜0.05)。IL-4、IL-6是免疫應(yīng)答過(guò)程中重要物質(zhì)，也可主要作用于淋巴因子，可以誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖，促其分泌過(guò)量的TNF-α，間接抑制造血組織的生長(zhǎng)。當(dāng)前也有研究顯示多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)主要是由于貧血、血小板減少等，臨床中對(duì)于長(zhǎng)期貧血原因不清的患者多考慮多發(fā)性骨髓瘤[13]。

目前對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者目前尚無(wú)特效治療方法與藥物，導(dǎo)致患者的預(yù)后比較差。隨著腫瘤分子生物學(xué)與靶向治療時(shí)代的不斷深入，尋找有效評(píng)估患者的腫瘤標(biāo)志物具有重要的臨床意義。有核紅細(xì)胞計(jì)數(shù)是一種易于檢測(cè)的生物學(xué)標(biāo)志物，可對(duì)患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。本研究隨訪到2021年1月1日，平均隨訪時(shí)間29.11±4.28個(gè)月，MM組中死亡19例，死亡率為31.7%；Pearson相關(guān)分析顯示有核紅細(xì)胞計(jì)數(shù)陽(yáng)性率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血清IL-6含量與多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后死亡存在相關(guān)性(P＜0.05)；單因素與多因素Cox分析顯示有核紅細(xì)胞計(jì)數(shù)陽(yáng)性率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血清IL-6含量都為導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后死亡的重要因素(P＜0.05)。從機(jī)制上分析，有核紅細(xì)胞作為未成熟紅細(xì)胞，是機(jī)體造血系統(tǒng)的重要生物學(xué)標(biāo)志物。當(dāng)機(jī)體的血液系統(tǒng)受損時(shí)，可導(dǎo)致有核紅細(xì)胞增加[14]。特別是組織缺氧時(shí)促使骨髓幼紅細(xì)胞增生旺盛，血清IL-6釋放增加，導(dǎo)致器官組織細(xì)胞廣泛損傷，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)減少，可加速釋放有核紅細(xì)胞數(shù)進(jìn)入血液循環(huán)[15]。本研究由于時(shí)間與經(jīng)費(fèi)的限制，納入的患者數(shù)量比較少，沒(méi)有設(shè)置其他血液腫瘤疾病組，將在后續(xù)研究中深入分析。

綜上所述，有核紅細(xì)胞在多發(fā)性骨髓瘤中廣泛存在，可導(dǎo)致患者炎癥因子與血常規(guī)檢測(cè)異常，也為導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后死亡的重要因素，也可預(yù)測(cè)患者的預(yù)后死亡。