張惠斌 許淑霞

福建省婦幼保健院(福建醫(yī)科大學(xué)婦兒臨床醫(yī)學(xué)院)病理科 (福建 福州 35001)

完全型房室間隔缺損(complete atrioventricular septal defect，CAVSD)是一種少見而復(fù)雜的先天性心臟病，每10000例活產(chǎn)胎兒的發(fā)生率約4～5.3例，占所有先天性心臟病的7%，并且通常與唐氏綜合征相關(guān)[1]。本文回顧了18例CAVSD胎兒的尸體解剖病理、產(chǎn)前超聲診斷、15例染色體核型分析及12例胎盤病理的報告結(jié)果，結(jié)合臨床資料及文獻復(fù)習(xí)，總結(jié)CAVSD合并的各類心內(nèi)外畸形及其與染色體和胎盤異常情況，以加深對該罕見病的認知。

1 資料與方法

1.1 一般資料復(fù)習(xí)福建省婦幼保健院病理科在2011年至2016年間經(jīng)病理解剖證實的18例CAVSD胎兒尸檢等資料，見表1。18位孕婦年齡介于19～38歲，中位年齡28.5歲，其中3人為高齡初產(chǎn)婦、4人孕期伴有弓形蟲或風(fēng)疹病毒或巨細胞病毒感染、4人伴有乙肝抗原陽性或大三陽或小三陽、2人孕12周前伴有上呼吸道感染并服藥治療史，9人伴有至少一次人工流產(chǎn)史，最多1人達11次(視為不良孕育史)，2人伴有妊娠期糖尿病；孕早-中期唐氏篩查3人提示21三體高風(fēng)險、3人提示21三體低風(fēng)險(其中1人伴18三體低風(fēng)險)、1人提示21三體臨界風(fēng)險。胎兒胎齡介于21+6周-30+3周，男嬰11例，女嬰7例，體重585g～1620g。

1.2 方法總結(jié)18例CAVSD合并的心內(nèi)外畸形，結(jié)合產(chǎn)前超聲診斷、染色體核型及胎盤病理結(jié)果進行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。

2 結(jié) 果

2.1 產(chǎn)前超聲診斷僅8例明確診斷為CAVSD(見表1)，均未細分亞型，3例考慮為部分性房室間隔缺損，其余7例均提示心臟結(jié)構(gòu)重大異常。

表1 18例CAVSD的尸檢結(jié)果

2.2 病理尸檢解剖(1)4例無合并畸形(1～4號)：其中2例伴嚴重小于胎齡兒(見圖1)。(2)5例僅合并心內(nèi)畸形(5～9號)：共9畸次，包括右室雙出口2畸次(見圖2)、肺動脈閉鎖2畸次及大動脈轉(zhuǎn)位、永存左上腔、主動脈縮窄、右位心與右位主動脈弓各1畸次。(3)3例僅合并心外畸形(10～12號)：共4畸次，包括左肺三葉、淋巴水囊瘤、全身皮膚水腫(見圖3)及唇腭裂各1畸次(見圖4)。(4)6例同時合并心內(nèi)外畸形(13～18號)：共25畸次，包括右室雙出口3畸次、肺動脈狹窄3畸次、永久性右臍靜脈3畸次、內(nèi)臟反位2畸次、右房異構(gòu)2畸次、永存左上腔2畸次(見圖5)、完全性肺靜脈異位引流2畸次及永存動脈干、主動脈縮窄、部分性肺靜脈異位引流、雙腎增大、足外翻、鼻骨短、小腦蚓部缺失與右側(cè)胃泡各1畸次。

2.3 染色體核型分析15例經(jīng)胎兒臍帶血細胞G顯帶染色體320條水平分析發(fā)現(xiàn)73.3%(11/15)病例伴染色體核型異常。其中含7例21-三體；2例核型46XX卻顯示男性生殖外觀即女性假兩性畸形；1例45X(Turner綜合征)；1例47XXX(多X綜合征)；4例未見明顯核型異常。

2.4 胎盤病理12例胎盤送檢病理檢查，鏡下均表現(xiàn)為絨毛大小不一致、形態(tài)不規(guī)則、間質(zhì)有不同程度的水腫(見圖6)；4例球拍狀胎盤、2例帆狀胎盤及2例單臍動脈。

3 討 論

房室間隔缺損(atrioventricular septal defect，AVSD)是胎兒胚胎期心內(nèi)膜墊發(fā)育不良引起的一組心內(nèi)異常，包括房間隔缺損、室間隔缺損、房室瓣膜和房室傳導(dǎo)系統(tǒng)的異常。AVSD根據(jù)畸形程度可分為單純型、部分型、完全型及過渡型，以CAVSD病變最重，男女性別發(fā)病無差異[1]。早在1966年Rastelli依據(jù)前共瓣發(fā)育程度及腱索與室間隔嵴關(guān)系將CAVSD分為ABC三型[1-3]：其中A型最常見約占63.8%，表現(xiàn)為前共瓣可明確區(qū)分為二尖瓣和三尖瓣，腱索附著于室間隔嵴；B型最少見僅約占5.6%，表現(xiàn)為前共瓣僅部分能區(qū)分二尖瓣和三尖瓣，腱索不附著于室間隔嵴，而是附著于右室異常乳頭??；C型最常合并其它心臟缺陷，約占30.6%，表現(xiàn)為前共瓣完全不能區(qū)分二尖瓣和三尖瓣，無腱索附著，形成浮動瓣葉。因前共瓣的可變性較大，識別具有主觀性，且Rastelli分型設(shè)計初衷是用于預(yù)測手術(shù)結(jié)果，然而多研究表明該分型和手術(shù)效果之間缺乏對應(yīng)的關(guān)系，目前文獻中基本不再使用Rastelli分類[4]。

目前CAVSD的發(fā)病病因及機制已有了初步了解但尚不明確，任何影響胎兒胚胎期心內(nèi)膜墊發(fā)育的因素都可能導(dǎo)致CAVSD發(fā)生。普遍認為原發(fā)性遺傳因素、環(huán)境致畸物及內(nèi)源性代謝異常等因素，單一或相互作用是CAVSD致病的主要病因[1-9]：(1)遺傳因素：CAVSD常伴發(fā)多種綜合征相關(guān)，包括唐氏綜合征、CHARGE綜合征、Noonan綜合征、VATER相關(guān)、Holt-Oram綜合征及Smith-Opit綜合征等。約一半的CAVSD患者伴有唐氏綜合征，提示21號染色體上的基因可能參與了CAVSD的發(fā)生，然而并非所有唐氏綜合患者均伴CAVSD，表明CAVSD存在多基因調(diào)控。AVSD1(M IM606215)和AVSD2 (M IM606217)是目前已明確的單基因缺陷致病的兩個遺傳學(xué)座位，其它如CRELD1、CRELD2、GATA4、BMP24、Col6A1及Col6A2等是參與CAVSD發(fā)生的重要基因；此外，胚胎發(fā)生過程中參與的抽搐因子(TBX2，F(xiàn)oxp1等)和信號通路(ErbB受體激活)亦在房室間隔形成中起一定的作用。本組15例行染色體核型分析，7例為21三體，占比46.67%與文獻報道相近，其余4例均伴有性染色體異常，提示CAVSD的發(fā)生亦可能與性染色體異常相關(guān)。(2)環(huán)境致畸因素：環(huán)境致畸因素多種多樣，包括生物、物理、孕婦自身營養(yǎng)飲食等，吸煙或被動吸煙亦是致畸的重要因素之一。本組發(fā)生CAVSD的危險因素包括高齡初產(chǎn)婦、不良孕育史、風(fēng)疹病毒及乙肝病毒感染等。(3)內(nèi)源性代謝異常：最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，CAVSD與孕前糖尿病、妊娠糖尿病和肥胖癥之間存在關(guān)聯(lián)[10]，本組2例伴有妊娠期糖尿病。(4)其他：如臍帶因素，單臍動脈擾亂早期胚胎血流動力學(xué)導(dǎo)致心血管畸形。本組12例CAVSD的胎盤鏡下均可見大小不等的絨毛、絨毛形態(tài)不規(guī)則和或絨毛間質(zhì)水腫，其中8例伴臍帶異常附著，提示胎盤異常發(fā)育可能與CAVSD發(fā)生有一定的相關(guān)性。

當前CAVSD的產(chǎn)前診斷較為可靠的技術(shù)手段是超聲心動圖，其特征性表現(xiàn)為心內(nèi)膜墊“十字交叉”消失、房間隔下部及室間隔上部缺失等，但易受胎兒體位、孕婦腹壁厚度等因素干擾，有時不易區(qū)分瓣葉及判斷腱索附著位置，因此部分心臟畸形患兒無法明確分型診斷[11]。趙白信回顧了妊娠中期2800例孕婦的產(chǎn)前超聲篩查結(jié)果，并觀察比較產(chǎn)前超聲與產(chǎn)后胎兒復(fù)雜性心臟畸形的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前超聲篩查的胎兒復(fù)雜性心臟畸形檢出率與產(chǎn)后隨訪比較，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，并指出妊娠中期產(chǎn)前超聲篩查的最佳時間，因為此期間胎兒心臟發(fā)育基本完善，羊水量相對合適[12]。此外，心室造影“鵝頸征”是CAVSD重要的影像學(xué)特征，對明確診斷有輔助作用。本組18例胎兒產(chǎn)前超聲明確診斷CAVSD僅8例，3例考慮為部分型AVSD，其余7例考慮心臟發(fā)育異常或復(fù)雜性心臟病，由此可見超聲是診斷CAVSD的重要輔助手段，但仍存在不足，需經(jīng)其他檢查手段進一步證實。

CAVSD常合并其他畸形，鐘萍萍等[9]對35例CAVSD胎兒尸檢解剖發(fā)現(xiàn)CAVSD主要累及循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、運動系統(tǒng)、五官及脾臟等，多發(fā)畸形較但單發(fā)畸形常見，常見畸形有肺分葉畸形、肺發(fā)育不良、內(nèi)臟反位，多指、足內(nèi)翻等。本組18胎兒尸檢經(jīng)兩位高年資主任醫(yī)師解剖證實為CAVSD，并觀察到其合并心內(nèi)外畸形達38畸次，主要包括右室雙出口、肺動脈狹窄、足外翻、雙腎增大及小腦蚓部缺失等心內(nèi)外畸形(見表1)，與文獻報道合并畸形相似。CAVSD臨床表現(xiàn)并不統(tǒng)一，取決于缺損的大小、分流的程度以及其他畸形的存在?？杀憩F(xiàn)為患兒心前區(qū)明顯隆起，心界增大，心尖部可聽及收縮期吹風(fēng)樣雜音。由于肺動脈高壓引起的肺高血流量，CAVSD患兒總是伴有發(fā)育不良、充血性心衰和頻繁的肺部感染，當肺動脈高壓進一步升高時充血性心力衰竭的癥狀會有所改善，心內(nèi)分流逆轉(zhuǎn)，缺氧紫紺形成，運動能力進一步減弱[11-13]。早期外科手術(shù)是治療完CAVSD的有效手段，未經(jīng)治療的CAVSD通常在出生后一年內(nèi)死亡，洋地黃、利尿劑和血管擴張劑等藥物治療可以改善胎兒充血性心力衰竭的癥狀和體征，但只能視為外科手術(shù)治療前的輔助治療[11]。外科手術(shù)方法主要包括傳統(tǒng)單片法、雙片法及改良單片法，手術(shù)成功率與患兒年齡、房室瓣返流程度及合并畸形情況等相關(guān)[13]。常見術(shù)后并發(fā)癥主要是心臟傳導(dǎo)阻滯、瓣膜返流及肺動脈高壓等，需長期隨訪。

綜上所述，CAVSD常伴發(fā)心內(nèi)外多部位畸形，其發(fā)生與染色體核型異常、胎盤發(fā)育異常及母體因素等密切相關(guān)。盡管新發(fā)現(xiàn)的染色體畸變的數(shù)量不斷增加，但仍不可能基于已證實的染色體突變從分子遺傳學(xué)上診斷心臟畸形。而在復(fù)雜的心臟缺陷情況下，產(chǎn)前超聲診斷也存在不足，因此，就診斷標準而言，在明確心臟缺陷類型及合并畸形類型上，尸檢病理解剖仍是“金標準”。