北京時間 2022 年 10 月 3 日，瑞典卡羅琳醫(yī)學院宣布，將 2022 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予瑞典科學家Svante P??bo(斯萬特·帕博)，以表彰他在已滅絕的古人類基因組和人類進化方面的研究與發(fā)現(xiàn)。

人類(humanity)從未停止過對自身起源的迷茫、追尋和探索。我們從何而來？我們與之前的古人類有何關(guān)聯(lián)？又是什么造就了我們不同于古人類？這些答案似乎遺留在遠古的時空中，遙不可及。

今年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的獲得者Svante P??bo開創(chuàng)性地完成了這項看似不可能的工作：對已經(jīng)滅絕的尼安德特人(Neanderthal)的基因組進行測序。他還發(fā)現(xiàn)了一種此前未曾發(fā)現(xiàn)的古人類(hominin)：丹尼索瓦人(Denisova)。更重要的是，P??bo還發(fā)現(xiàn)，在大約 7萬年前我們的祖先——現(xiàn)代人類(Homosapiens)向非洲以外地區(qū)遷移時，與這些現(xiàn)已滅絕的古人類之間發(fā)生了基因轉(zhuǎn)移(gene transfer)。這些古代的基因至今仍對當今現(xiàn)代人(present-day humans)存在生理上的關(guān)聯(lián)，例如影響我們機體的免疫系統(tǒng)對感染的反應。P??bo的開創(chuàng)性研究產(chǎn)生了一門全新的科學領(lǐng)域：古基因組學(paleogenomics)。通過揭示所有現(xiàn)存人類與已滅絕古人類之間的遺傳差異，他的發(fā)現(xiàn)為探索是什么使我們成為獨一無二的人類提供了基礎(chǔ)。

尼安德特人(Neanderthal)

古生物學和考古學領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)為研究人類的進化提供了重要的證據(jù)。大約在30萬年以前，現(xiàn)代人類(Homosapiens)首次出現(xiàn)在非洲。同時期地，大約40萬年前，尼安德特人(Neanderthal)的足跡已經(jīng)走出非洲，并在歐洲和西亞定居下來，一直到3萬年前他們滅絕。大約7萬年前，一群現(xiàn)代人類從非洲遷移到中東，并由此散布到全世界各地。因此，現(xiàn)代人類與尼安德特人在歐亞大陸多數(shù)地區(qū)曾共存過相當長的時間。那么我們與已滅絕的尼安德特人會有什么關(guān)聯(lián)嗎？線索或許只能在基因信息中去搜尋。20世紀90年代末，人類基因組測序完成，這項成果為研究不同人類種群間的遺傳關(guān)聯(lián)提供了可能。不過，研究當今現(xiàn)代人與已滅絕的尼安德特人之間的關(guān)系需要對從古老標本中回收的基因組 DNA 進行測序，這是一項十分艱巨的工作。

在P??bo科研生涯的早期，他就對通過現(xiàn)代遺傳學方法研究尼安德特人DNA的可能性產(chǎn)生了極大的興趣。然而，他很快就遇到了一個極具挑戰(zhàn)性的技術(shù)難題：隨著時間的推移，DNA發(fā)生了化學修飾的改變，并被降解成短片段。這就意味著，歷經(jīng)幾千年后，古代標本中只剩下了微量的DNA，并且這些殘留DNA 的絕大部分已經(jīng)被細菌和現(xiàn)代人類的DNA 所污染(圖1)。為了找到獲得尼安德特人 DNA 的方法，P??bo開始了長達幾十年的不懈努力。

圖1 DNA位于細胞內(nèi)兩個不同的區(qū)域中，即細胞核與線粒體

1990年，P??bo被德國慕尼黑大學聘為教授，于此他繼續(xù)開展對古DNA的研究。他決定先著手分析尼安德特人的線粒體 DNA。線粒體基因組很小，只包含少量的遺傳信息，只有數(shù)千個拷貝，但這增加了成功的機會。P??bo用改良的方法成功地從一塊 4萬年前的骨頭中提取了線粒體 DNA的一段區(qū)域并進行了測序。就這樣，他們第一次獲得了已滅絕古人類的基因序列。結(jié)果表明，與當代人類和黑猩猩相比較，尼安德特人在遺傳學上是不同的。

然而線粒體基因組只能提供有限的遺傳信息，于是P??bo開始了更大的挑戰(zhàn)——對尼安德特人的細胞核基因組進行測序。他創(chuàng)建了萊比錫的馬克斯·普朗克進化人類學研究所(Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology in Leipzig)。他和他的團隊不斷改進從骨骼化石標本中分離和分析古 DNA 的方法，利用最新的技術(shù)使DNA 測序更加高效。最終，P??bo完成了這項看似不可能的任務，并在 2010 年發(fā)表了第一個尼安德特人基因組序列。

比較分析結(jié)果顯示，尼安德特人和現(xiàn)代人類的最近的共同祖先生活在大約80萬年前。與世界各地當今現(xiàn)代人的DNA序列比對分析表明，比起非洲起源的現(xiàn)代人，尼安德特人的DNA序列與歐洲人或亞洲人的更為相似，這意味著尼安德特人與現(xiàn)代人類在幾千年的共存中存在著基因交流(interbred)。歐洲或亞洲人后裔的當今現(xiàn)代人基因組中，約1%～4%起源于尼安德特人。

新發(fā)現(xiàn)的丹尼索瓦人(Denisova)

2008年在西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴發(fā)現(xiàn)了一塊4萬年前的指骨碎片，其中含有保存完好的DNA。P??bo的研究團隊對其進行了測序和比對，發(fā)現(xiàn)它與所有已知的尼安德特人和當今現(xiàn)代人的DNA序列都不相同。P??bo將這種新發(fā)現(xiàn)的古人類命名為丹尼索瓦人(Denisova)。與來自世界不同地區(qū)的現(xiàn)代人類DNA序列比對結(jié)果顯示，丹尼索瓦人與現(xiàn)代人類也發(fā)生了基因流(gene flow)。這種現(xiàn)象首先發(fā)現(xiàn)于西南太平洋的美拉尼西亞(Melanesia)群島和東南亞一些地區(qū)，那里的人群中攜帶著多達6%丹尼索瓦人DNA。

P??bo的發(fā)現(xiàn)更新了我們對現(xiàn)代人類進化歷史的理解：當早期的現(xiàn)代人類遷移出非洲時，至少有兩組已滅絕的古人類群居在歐亞大陸，其中尼安德特人居住在西部，而丹尼索瓦人聚集在東部?，F(xiàn)代人類從非洲向外遷移的過程中，他們向東跨越了整個歐亞大陸，分別與那里的尼安德特人和丹尼索瓦人相遇，并發(fā)生了基因交流。

古基因組學(paleogenomics)

通過這些突破性的研究，Svante P??bo創(chuàng)建了一門全新的學科：古基因組學。在最初的發(fā)現(xiàn)之后，他的團隊又完成了對已滅絕古人類的其他一些基因組序列分析。P??bo的發(fā)現(xiàn)建立了一個獨特的人類基因資料庫，在科學界中得到了廣泛應用，幫助人們更好地了解人類進化和遷移過程。新的高效序列分析方法提示，古人類可能與非洲的早期現(xiàn)代人類也發(fā)生了基因交流。不過，由于熱帶氣候加速了古DNA的降解，因此目前還沒有得到非洲已滅絕古人類的基因組序列。

得益于P??bo的發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)在知道了已滅絕古人類的基因序列至今還在影響著當今現(xiàn)代人的生理。比如，EPAS1基因的Denisovan版本在當今的藏族人群中很常見，該基因賦予高緯度存活的優(yōu)勢；再比如，來源于尼安德特人的基因仍然影響著現(xiàn)在的我們對不同類型感染的免疫反應。

現(xiàn)代人類創(chuàng)建了高度復雜的文明、創(chuàng)新和具象藝術(shù)，這些特征是獨一無二的，先進于以往所有的古人類?，F(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)顯示，尼安德特人也具有群居、大腦較大、會使用工具的特點，但這些在幾十萬年的進化過程中幾乎沒有多大發(fā)展。P??bo的重大發(fā)現(xiàn)揭示了現(xiàn)代人類與已滅絕古人類近親的遺傳差異(圖2)，未來針對這些遺傳差異的更深入的功能研究將解開“我們當今人類何以為獨一無二的人類”的終極答案。

圖2 P??bo的開創(chuàng)性研究為解釋“我們?yōu)楹纬蔀楠毺氐娜祟悺碧峁┝嘶A(chǔ)

編譯：陳至鑫(北京大學國際醫(yī)院)

曾武威(中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所)

審校：章靜波(中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所)

PS：中國科學院古脊椎動物與古人類研究所研究員、古DNA實驗室主任付巧妹的博士導師就是Svante P??bo。付巧妹大規(guī)模開展了中國史前人群的基因組測序與分析工作，2017年成功獲得了4萬年前北京田園洞人的基因組，這是中國第一例古人類基因組，也是目前東亞最古老的早期現(xiàn)代人基因組。這項成果極大推動了中國古DNA研究的發(fā)展，開啟了東亞人群遺傳演化的研究，獲得了國際學界的廣泛關(guān)注。