程玲 顏曉紅 李友筑

甲狀腺對(duì)女性生育能力至關(guān)重要，甲狀腺功能障礙可引起排卵障礙、月經(jīng)不規(guī)律等[1]。促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）是評(píng)價(jià)甲狀腺功能最敏感的指標(biāo)。多項(xiàng)研究表明[2-3]，血清TSH 水平與控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）有關(guān)，而COH 是體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植的關(guān)鍵步驟。TSH 水平的變化與胚胎著床和發(fā)育的不理想環(huán)境有關(guān)。此外，甲狀腺相關(guān)受體存在于人顆粒細(xì)胞和子宮內(nèi)膜中，并在卵泡發(fā)生期間不同程度地分布在這些細(xì)胞中。因此TSH 水平對(duì)于甲狀腺功能正常的不孕女性非常重要。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）和美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）發(fā)布的指南[4]認(rèn)為T(mén)SH ≤2.5 mIU/L 為正常水平。但有些研究報(bào)道[5]TSH 水平＞2.5 mIU/L 在參考值范圍之內(nèi)時(shí)，臨床妊娠率和流產(chǎn)率沒(méi)有差異。本研究回顧性分析了TSH 水平對(duì)體外受精-胚胎移植結(jié)局的影響，為臨床診治提供一定的參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年7 月就診于廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科的不孕患者886 例，依據(jù)體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI）助孕前的TSH 水平分為兩組，A 組648 例TSH 水平（＜2.5 mIU/L），B 組238 例TSH 水平為（2.5 ～4.0 mIU/L）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者甲狀腺功能正常，血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine 3，F(xiàn)T3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine 4，F(xiàn)T4）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody， TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody，TgAb）均在正常參考值范圍內(nèi)；（2）在本中心第1 次行IVF/ICSI。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天子宮畸形、粘連等；（2）染色體異常。A 組平均年齡（32.56±5.85）歲，B 組平均年齡（32.38±5.20）歲，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究通過(guò)倫理審核。

1.2 方法

根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)性激素水平、卵巢功能等選擇合適的促排卵方案，陰道B 超監(jiān)測(cè)促排過(guò)程中的卵泡大小、子宮內(nèi)膜厚度等，同時(shí)檢測(cè)體內(nèi)性激素水平，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑＞18 mm時(shí)停藥，注射人絨毛膜促性腺激素，36 ～38 h 后經(jīng)陰道超聲下取卵。實(shí)驗(yàn)室根據(jù)當(dāng)日精液情況決定患者授精方式為IVF 或ICSI，受精卵培養(yǎng)3 ～5 d 后進(jìn)行移植。移植后14 d 檢測(cè)血清β-人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，β-HCG），移植后28 d 陰道B 超檢測(cè)到孕囊和胎心為臨床妊娠，＜12 周妊娠終止為早期流產(chǎn)。分娩后電話隨訪產(chǎn)婦分娩情況、嬰兒體質(zhì)量、性別等。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）一般指標(biāo)：不孕年限、Gn 天數(shù)、Gn 總量、HCG 日雌二醇（estradiol，E2）、HCG 日孕酮（progesterone，P）水平、HCG 日內(nèi)膜厚度、平均獲卵數(shù)；（2）實(shí)驗(yàn)室參數(shù)和妊娠結(jié)局指標(biāo)：MII 卵率、受精率、正常受精率、D3 可用胚胎率、D3優(yōu)胚率、囊胚形成率、可用囊胚形成率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、種植率。MII 卵率=（MII 卵數(shù)/獲卵數(shù)）×100%，受精率=（受精數(shù)/獲卵數(shù)）×100%，正常受精率=（2PN 數(shù)/獲卵數(shù)）×100%，D3 可用胚胎率=（D3 可用胚胎數(shù)/D3 獲得胚胎數(shù)）×100%，D3 優(yōu)胚率=（D3 優(yōu)胚數(shù)/D3 胚胎數(shù)）×100%，囊胚形成率=（形成囊胚數(shù)/用于養(yǎng)囊胚的胚胎數(shù)）×100%，可用囊胚形成率=（可用囊胚數(shù)/用于養(yǎng)囊胚的胚胎數(shù)）×100%，臨床妊娠率=（妊娠周期數(shù)/胚胎移植周期數(shù)）×100%，流產(chǎn)率=（流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)）×100%，種植率=（著床孕囊數(shù)/胚胎移植數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

不孕年限、Gn 天數(shù)、Gn 總量、HCG 日E2、HCG 日P 水平、內(nèi)膜厚度和平均獲卵數(shù)在兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

組別 不孕年限（年） Gn 天數(shù)（d） Gn 總量（U） HCG 日E2 水平（pg/mL）A 組（n=648） 3.41±2.75 9.80±2.74 1 949.33±785.42 2 873.74±1 778.97 B 組（n=238） 3.53±2.80 9.61±2.83 1 872.07±790.96 3 031.92±1 837.35 t 值 0.53 1.17 1.29 0.74 P 值 0.60 0.24 0.20 0.46

表1（續(xù)）

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室參數(shù)及妊娠結(jié)局指標(biāo)比較

受精率、正常受精率和流產(chǎn)率在兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A 組受精率為67.57%，高于B 組受精率65.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組正常受精率為61.40%，高于B 組正常受精率58.92%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組流產(chǎn)率為8.72%，低于B 組流產(chǎn)率18.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。MII 卵率、D3 可用胚胎率、D3優(yōu)胚率、囊胚形成率、可用囊胚形成率、臨床妊娠率和種植率在兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室參數(shù)及妊娠結(jié)局指標(biāo)比較（%）

表2（續(xù)）

3 討論

甲狀腺對(duì)女性的生育能力至關(guān)重要，甲狀腺功能異常可引起排卵障礙、月經(jīng)不調(diào)、不孕，女性妊娠后可由于甲狀腺功能異常引起妊娠期并發(fā)癥。育齡婦女中，甲狀腺功能減退的發(fā)生率在2%～4%，甲狀腺功能異?？赡軐?dǎo)致月經(jīng)紊亂、促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）水平升高[6]，血清催乳素濃度增加而導(dǎo)致排卵障礙、黃體期改變；造成凝血功能的紊亂，導(dǎo)致月經(jīng)周期和月經(jīng)量發(fā)生變化[7]。甲狀腺功能減退也會(huì)導(dǎo)致雄烯二酮和雌酮代謝清除率降低，而外周芳香化增加。性激素結(jié)合球蛋白的血漿結(jié)合活性降低，血漿總睪酮和雌二醇濃度降低，其游離分?jǐn)?shù)升高[8-9]。甲減的發(fā)生率與TSH 水平密切相關(guān)。TSH 水平的變化與胚胎的著床和發(fā)育環(huán)境欠佳有關(guān)。此外甲狀腺相關(guān)受體存在于人顆粒細(xì)胞和子宮內(nèi)膜中，并在卵泡發(fā)生過(guò)程中分布于這些細(xì)胞中。目前體外受精-輔助生殖技術(shù)（in vitro insemination-assisted reproductive technology，ART）已 使 大量婦女懷孕。多項(xiàng)研究表明[2-3]，血清TSH 水平與COH 相關(guān)，因此最佳的TSH 水平對(duì)于準(zhǔn)備懷孕的婦女是至關(guān)重要的。一般認(rèn)為患有甲狀腺疾病的婦女在COH 之前應(yīng)接受治療。然而正常TSH 水平的上限存在爭(zhēng)議，根據(jù)美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)和美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)出版的指南，建議準(zhǔn)備接受IVF/ICSI-ET的不孕患者其TSH 值＜2.5 mIU/L。有研究報(bào)道[8]患者TSH水平＞2.5 mIU/L 時(shí)，其臨床妊娠率和早孕率與TSH 水平＜2.5 mIU/L 時(shí)相似。盡管已有多項(xiàng)研究證實(shí)[10-11]TSH 對(duì)接受ART 治療的患者的臨床妊娠率有影響，關(guān)于TSH 濃度的臨界值學(xué)者們的觀點(diǎn)仍然不一致。文章選取甲狀腺功能正常的不孕患者886 例，依據(jù)IVF/ICSI 助孕前的TSH 水平分為兩組，A 組648 例TSH水平（＜2.5 mIU/L），B 組238 例TSH 水平為（2.5 ～4.0 mIU/L）。兩組患者的一般資料包括不孕年限、Gn 天數(shù)、Gn 總量、HCG日E2、HCG 日P 水平、HCG 日內(nèi)膜厚度和平均獲卵數(shù)等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)及妊娠結(jié)局指標(biāo)比較，受精率、正常受精率和流產(chǎn)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而MII 卵率、D3 可用胚胎率、D3 優(yōu)胚率、囊胚形成率、可用囊胚形成率、臨床妊娠率和種植率在兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。彭超男等[12]通過(guò)將186 例不孕患者分為（TSH ＜2.5 mU/L）組和（2.5 mU/L ≤TSH ≤4 mU/L）組，分析兩組間的臨床資料和妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)TSH ＜2.5 mU/L 組患者可獲得更高的正常受精率，與筆者研究結(jié)果一致。而王雪瑩等[13]通過(guò)對(duì)1 149 例不孕患者的臨床資料研究，發(fā)現(xiàn)體外受精-胚胎移植前TSH 的值介于2.5 ～5.9 mIU/L 時(shí)對(duì)IVF-ET 助孕結(jié)局影響不明顯。JIN 等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)meta 分析包含了12 項(xiàng)研究6 624 例不孕患者，得出的研究結(jié)論顯示，TSH 水平＞2.5 mIU/L 并不影響接受IVF/ICSI 的不孕患者的臨床妊娠率或流產(chǎn)率。Du 等[15]學(xué)者的回顧性分析將207 名患者依據(jù)TSH的水平分為兩組，發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)TSH 水平與流產(chǎn)率呈正相關(guān)，與妊娠率呈負(fù)相關(guān)。IVF 治療前TSH ＞2.5 mU/L 的患者可能產(chǎn)生不良的圍產(chǎn)期結(jié)局，如早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量?jī)旱取?/p>

有研究表明[16]，COH 過(guò)程可能導(dǎo)致TSH 升高，這可能與服用過(guò)量促排卵藥物有關(guān)，但甲狀腺相關(guān)激素的具體變化趨勢(shì)和病理生理機(jī)制尚不清楚。促性腺激素釋放激素激動(dòng) 劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a） 是一種常見(jiàn)的垂體降壓調(diào)節(jié)劑，它是促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）的類似物，具有多種位點(diǎn)特異性替代，但比GnRH 具有更高的受體親和力。它與GnRH 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合[17]GnRH 受體，增加卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）和促黃體激素（luteinizing hormone，LH）的釋放。持續(xù)給藥可下調(diào)GnRH 受體，抑制LH 和FSH的合成和釋放，從而抑制卵巢功能，抑制雌激素和孕酮的合成。消除內(nèi)源性LH 峰值釋放，達(dá)到垂體下調(diào)的作用。GnRH 受體存在于腦垂體的甲狀腺細(xì)胞和卵巢顆粒細(xì)胞中，因此GnRH 可能通過(guò)中央和外周作用影響循環(huán)中的甲狀腺相關(guān)激素。有證據(jù)[18-19]表明，體外受精/胞漿內(nèi)精子注射（IVF/ICSI）過(guò)程中抑制下丘腦功能的藥物也會(huì)影響下丘腦-垂體-甲狀腺調(diào)節(jié)軸的功能，但COH 過(guò)程中甲狀腺功能變化的趨勢(shì)、病理生理機(jī)制以及不同的排卵方案是否對(duì)其產(chǎn)生不同的影響仍存在爭(zhēng)議。

有學(xué)者[20-22]指出，TSH 可影響胚胎植入過(guò)程，子宮內(nèi)膜上存在著甲狀腺激素受體，TSH 水平異常時(shí)，可影響胚胎種植率。但本次研究中，TSH 水平＞2.5 mIU/L 并不影響種植率，可能與研究對(duì)象有一定的關(guān)系，筆者選取的是第1 次進(jìn)行IVF/ICSI 助孕的患者，并非累計(jì)種植率，由此造成統(tǒng)計(jì)結(jié)果的差異性。

綜上所述，TSH ＜2.5 mIU/L 時(shí)可以獲得較高的受精卵和正常受精率以及較低的流產(chǎn)率，對(duì)其他實(shí)驗(yàn)室參數(shù)和妊娠結(jié)局指標(biāo)無(wú)影響。由此可見(jiàn)，對(duì)于IVF/ICSI 助孕患者進(jìn)行甲狀腺功能檢查非常重要，可在一定程度上降低妊娠不良反應(yīng)的發(fā)生率。同時(shí)本次研究可為女性患者TSH 參考值的標(biāo)準(zhǔn)制定提供一定的臨床依據(jù)。