歐娜，綦三陽，胡小萍，譚荊星，熊蓉

放射性口腔黏膜炎(Radiation-induced Oral Mucositis, RIOM)在鼻咽癌放療患者中的發(fā)生率高達(dá)85%～100%[1]，主要表現(xiàn)為口腔黏膜紅斑、潰瘍、疼痛。此外，還會出現(xiàn)口干、口腔微環(huán)境失調(diào)[2]，進(jìn)而誘發(fā)口腔感染或全身感染[3-5]。RIOM的發(fā)生不僅降低了鼻咽癌放療患者的生活質(zhì)量，還會降低腫瘤治療方案的完成率[6]。目前防治RIOM的給藥方式，主要以口腔含漱、局部涂抹或貼敷、口服藥劑或靜脈用藥為主[7-8]，但療效參差不齊[9]。因此，探索有效防治RIOM的新方法成為臨床研究中亟待解決的問題。低溫可以抑制炎癥反應(yīng)，減輕黏膜水腫，減輕疼痛[10]。氧氣霧化利用高速氧氣氣流，讓藥液形成霧狀懸液，使藥液的滲透和彌漫性更強(qiáng)。同時氧氣還能提高動脈血氧分壓，促進(jìn)組織新陳代謝，提高局部組織抵抗和修復(fù)能力[11]。我科將低溫氧氣霧化吸入用于鼻咽癌放療患者RIOM的防治中，取得較好的效果。方法與結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 該研究方案由南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)(批號為2020-ky-40)。納入2020年1～10月在我院接受放療的鼻咽癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床、影像學(xué)和病理檢查確診為鼻咽癌；②年齡≥18歲；③Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)≥70分；④首次接受放射治療，無同步化療者，未使用放射增敏劑者；⑤自愿參加本研究，能按要求配合治療并簽署知情同意書；⑥具備良好溝通、表達(dá)能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對冷過敏者；②氣道高反應(yīng)性或霧化不耐受者；③干預(yù)期間不愿配合戒煙、禁酒者；④有先天性的口腔黏膜性疾病者；⑤有嚴(yán)重的心、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病者；⑥有嚴(yán)重心理精神疾病者。為避免實(shí)驗(yàn)沾染，采取整群隨機(jī)法，通過抽簽法將2個病區(qū)隨機(jī)分為對照組與干預(yù)組。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，研究人員共獲得110例研究對象，對照組 58例和干預(yù)組52例。其中，5例(對照組3例、干預(yù)組2例)在接受干預(yù)前因?yàn)閷Ω深A(yù)效果不確定而終止了參與；3例(對照組1例、干預(yù)組2例)因經(jīng)濟(jì)問題而放棄繼續(xù)放療；對照組1例因大出血死亡。最終對照組54例、干預(yù)組47例完成全程干預(yù)。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2方法

1.2.1放射治療 患者均采用同步加量調(diào)強(qiáng)放療(SIB-IMRT)技術(shù)。腫瘤靶區(qū)(GTV)每次放療照射劑量2.2 Gy/次，高危臨床靶區(qū)(CTV)為2.0 Gy/次，低危CTV為1.82 Gy/次，共照射30次，從周一到周五，每周進(jìn)行5次放療。患者在放射治療期間均需禁煙禁酒，并且給予常規(guī)口腔護(hù)理。即放射治療前后以及進(jìn)食前后用常溫清水漱口；早晚使用軟毛牙刷和含氟牙膏刷牙；放療期間保持口腔濕潤，每日飲水量超過2 000 mL。

1.2.2霧化方法

兩組患者從放療開始直至放療結(jié)束后1周，每日放療前后1 h內(nèi)各進(jìn)行霧化吸入1次，每次持續(xù)吸入20 min。

1.2.2.1對照組 在常規(guī)口腔護(hù)理的基礎(chǔ)上實(shí)行常溫超聲霧化吸入，標(biāo)準(zhǔn)操作步驟如下：①將霧化器的各部件緊密連接。②在水箱底部加入250 mL常溫蒸餾水，要求蒸餾水浸沒霧化罐底部的滲透膜。③檢查無漏水后，加粒細(xì)胞刺激因子150 μg和0.9%氯化鈉30 mL到霧化罐內(nèi)，再將其放入水箱，蓋緊。④連接電源，打開開關(guān)。待有氣霧噴出時，將口含嘴放入患者口中，指導(dǎo)患者用嘴吸氣，用鼻呼氣。

1.2.2.2干預(yù)組 在常規(guī)口腔護(hù)理的基礎(chǔ)上實(shí)行低溫氧氣霧化吸入，具體標(biāo)準(zhǔn)操作流程如下：①低溫儲存藥液。提前霧化所需藥液放入冰箱內(nèi)冷藏，冷藏時間>1 h。②自制降溫圈。利用高分子吸水樹脂的吸水性能及維溫優(yōu)勢，將含高分子吸水樹脂材質(zhì)的護(hù)理墊制成合適大小的空心圓柱狀(即降溫圈)，吸水后，將其放入冰箱冷凍，冷凍時間>1 h。③抽取藥液。將低溫儲存的藥液用注射器抽出，配制成粒細(xì)胞刺激因子150 μg+生理鹽水10 mL，將其注入至氧氣霧化罐的儲液槽內(nèi)。④套降溫圈。將已冷凍過的含高分子吸水樹脂的降溫圈套在氧氣霧化罐儲液槽的外周，以維持霧化吸入期間儲液槽內(nèi)藥液溫低于8℃。⑤連接氧氣。將霧化罐連接氧流量表，氧流量表調(diào)至8 L/min。⑥指導(dǎo)患者呼吸。霧化罐的口含嘴有連續(xù)霧氣噴出后，指導(dǎo)患者用嘴含住并包裹霧化罐的口含嘴，指導(dǎo)其用嘴吸氣，用鼻呼氣。

1.2.3評價方法 ①口腔黏膜評估。每次放射治療前由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)且對研究方案和試驗(yàn)分組不知情的3名醫(yī)生對患者的口腔黏膜情況進(jìn)行評估，觀察并記錄兩組患者RIOM的發(fā)生情況、嚴(yán)重程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間。本研究根據(jù)腫瘤放射治療學(xué)組制訂的急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)重程度評價。0級：無變化；Ⅰ級：充血、可有輕度疼痛，無需止痛藥；Ⅱ級：有片狀黏膜反應(yīng)，或有反應(yīng)性血清分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥；Ⅲ級：融合的纖維性黏膜反應(yīng)、可伴重度疼痛，需麻醉藥；Ⅳ級：潰瘍，出血，壞死[12]。②口腔pH值和唾液流量評估。在放療開始后，每周一清晨由責(zé)任護(hù)士測量患者的口腔pH值和唾液流量。在患者清晨空腹未進(jìn)食的情況下采用pH測量試紙，分別測量患者舌尖和舌一側(cè)的pH值，并記錄平均值。然后囑患者用清水漱口，并咀嚼益達(dá)牌檸檬味口香糖2粒5 min，咀嚼過程中囑患者勿做吞咽動作，吐出口香糖后，用三角漏斗收集唾液，再采用吸管過濾泡沫后測量唾液總量。

1.2.4質(zhì)量控制 為了確保試驗(yàn)的可靠性，研究者在干預(yù)前對低溫霧化裝置進(jìn)行了控溫測試。研究者用水溫表測量3份低溫霧化器內(nèi)儲液槽的藥液溫度，每隔1分鐘測量并記錄藥液溫度，共測量20 min。最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：3份藥液溫度均在4～8℃。這說明自制降溫圈能達(dá)到實(shí)驗(yàn)要求。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由雙人核對并錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS24.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組各放療階段RIOM發(fā)生率和嚴(yán)重程度比較 本研究中，101例研究對象均出現(xiàn)了不同嚴(yán)重程度的RIOM,發(fā)生率為100%。兩組RIOM嚴(yán)重程度在放療3個時間段的分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組各放療階段RIOM發(fā)生情況和嚴(yán)重程度比較 例

2.2兩組RIOM出現(xiàn)時間、持續(xù)時間比較 見表3。

表3 兩組RIOM出現(xiàn)時間、持續(xù)時間比較

2.3兩組各放療階段唾液流量及口腔pH值比較 見表4。

表4 兩組各放療階段唾液流量及口腔pH值比較

3 討論

3.1低溫氧氣霧化能減輕RIOM的嚴(yán)重程度 放療是鼻咽癌首選的治療方式[13]。但是，放射線除了殺死癌細(xì)胞外，還會損傷正常細(xì)胞。人體口腔與鼻腔鄰近，并且口腔環(huán)境濕潤，血供豐富，組成口腔黏膜上皮的復(fù)層扁平上皮細(xì)胞更新速度快、再生能力強(qiáng)，具有較高的放射敏感性。所以，ROIM是鼻咽癌放療患者最常見的毒副反應(yīng)。RIOM嚴(yán)重程度與放療劑量相關(guān)，一般在放療劑量累計(jì)達(dá)到15 Gy時首發(fā),累計(jì)超過60 Gy時就出現(xiàn)明顯惡化的趨勢，并隨著放療劑量的增加而加重[14-15]，隨著放療的終止而逐漸修復(fù)。本研究中，兩組患者RIOM的發(fā)生與發(fā)展趨勢上與以上觀點(diǎn)基本保持一致。兩組均在放療結(jié)束即放射劑量達(dá)到最大值時，RIOM的嚴(yán)重程度達(dá)到了最高峰。

本研究中，兩組RIOM的發(fā)生率均為100%，在放療劑量達(dá)到33 Gy、放療結(jié)束、放療結(jié)后1周這3個時間點(diǎn)中，對照組Ⅲ～Ⅵ級RIOM的患病率分別為18.5%、57.4%、46.3%，而干預(yù)組Ⅲ～Ⅵ級RIOM的患病率分別為4.3%、19.1%、14.9%。且3個時間點(diǎn)干預(yù)組RIOM嚴(yán)重程度輕于對照組(均P<0.05)。同時，兩組RIOM開始出現(xiàn)時間及持續(xù)時間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。干預(yù)組開始出現(xiàn)RIOM的時間較對照組延遲約2 d，且其持續(xù)時間較對照組縮短約5 d。以上結(jié)果與Bai等[16]的研究結(jié)果基本一致。Rodriguez等[17]研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)面不愈合的關(guān)鍵因素是組織的嚴(yán)重缺氧，破壞了創(chuàng)面愈合過程中的多個方面，如血管生成、成纖維細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)等。Balin等[18]的研究也證明適當(dāng)補(bǔ)充氧氣可以改善局部微循環(huán)，促進(jìn)口腔黏膜細(xì)胞增殖。因此，干預(yù)組以高流量氧氣(8 L/min)為霧化吸入動力，治療時提高了口腔黏膜的氧分壓，加上低溫可抑制炎癥反應(yīng)，從而改善組織缺氧、促進(jìn)血管的生成、加快了口腔黏膜的愈合。

3.2低溫氧氣霧化對口腔的影響 放射線可直接損傷口腔黏膜上皮細(xì)胞,并導(dǎo)致腮腺、唾液腺等分泌唾液的功能障礙[19]。當(dāng)腮腺組織所暴露的射線量達(dá)到20～30 Gy時即可引起唾液分泌量減少或流速減慢[20]。當(dāng)放射劑量超過40 Gy時，大唾液腺的分泌功能將喪失75%以上。唾液分泌的減少將導(dǎo)致口腔分泌液黏度加大,口腔自身潤養(yǎng)自潔能力下調(diào)，口腔原有微環(huán)境失調(diào)，為真菌、細(xì)菌等的侵襲性繁殖和協(xié)同作用創(chuàng)造條件[21]。正常唾液的分泌量約為0.5 mL/min，口腔pH值6.6～7.1。本研究中，兩組患者唾液流量和口腔pH值均下降，干預(yù)組唾液流量和pH值下降較對照組少，這說明低溫氧氣霧化能減弱放射線對口腔內(nèi)唾液腺及pH值的影響?？谇粌?nèi)的低溫一方面能促進(jìn)腮腺血管收縮、使局部血流減少，從而減少局部組織供氧，減輕放射損傷。另一方面，低溫可使自由基擴(kuò)散受阻，亦能減弱放射性損傷。但是在放療劑量達(dá)到33 Gy時，兩組pH值差異不顯著，這可能與放療劑量不大，不足以引起口腔內(nèi)pH值的顯著變化有關(guān)。

4 小結(jié)

低溫氧氣霧化可減輕鼻咽癌放療患者RIOM的嚴(yán)重程度，延緩RIOM的出現(xiàn)并縮短病程；另外，低溫氧氣霧化在保護(hù)口腔唾液腺、維持口腔內(nèi)環(huán)境方面也有一定的效果。本研究也存在一些不足。首先，低溫氧氣霧化沒能降低ROIM的發(fā)生率，并且低溫氧氣霧化組患者仍然出現(xiàn)了口干、口腔疼痛等不適。所以，如何更有效防治RIOM，依舊是臨床亟需解決的問題。其次，因本研究缺乏低溫氧氣霧化儀，所以采用高分子吸水樹脂材質(zhì)自制降溫圈來維持藥液低溫。而采用低溫氧氣霧化儀進(jìn)行低溫氧氣霧化是否能增強(qiáng)療效，也是未來研究中需繼續(xù)探討的問題。最后，本研究僅在一所醫(yī)院實(shí)施，未來可開展多中心、大樣本的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證低溫氧氣霧化的效果。