胡堯堯,毛芳瑩,張靜,余璐,汪小華，鄔青

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)是一種多因素代謝性疾病，以血糖升高為主要特征，在我國成人糖尿病中占90%以上[1]。目前用于治療T2DM的藥物僅影響葡萄糖代謝，并不能起到解決病因的作用。研究指出，飲食的數(shù)量與質(zhì)量是T2DM的發(fā)病核心機制，通過飲食干預可以糾正潛在的致病機制[2]?？刂茻崃繑z入已被證明對T2DM病理進展具有積極影響，但長期限制熱量，會降低患者基礎代謝率，而且普遍依從性低下，故而很難達到或保持健康的體質(zhì)量[3-5]。在此背景下，間歇性禁食便應運而生。間歇性禁食(Intermittent Fasting，IF)是指在一段時間內(nèi)不攝入熱量或者攝入極低熱量，其余時間隨意攝入熱量的進食方式[6]。由于目前間歇性禁食對改善T2DM患者血糖、降低心血管危險因素的效果存在爭議[7-10]，且隨著間歇性禁食在我國T2DM中的不斷深入研究，有必要進行Meta分析。因此，本研究旨在系統(tǒng)評價間歇性禁食應用于T2DM的臨床效果，以期為制訂飲食干預方案提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準

1.1.1納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗(RCT)，語言為中文/英文；②研究對象：診斷為T2DM[1]，年齡≥18歲，無其他并發(fā)癥；③干預措施：干預組實施IF。由于IF未標準化，在本研究中僅指全日禁食與限時禁食。全日禁食是指進食日與24 h完全不攝入熱量或攝入極低熱量(<600 kcal，1 kcal=4.184 kJ)交替進行，可以隔日、可以每周2次或連續(xù)時間段內(nèi)進行[11]；限時飲食是指在1 d規(guī)定的時間段(8～12 h)進食，其余時間均保持禁食狀態(tài)[11]。對照組實施常規(guī)護理或其他類型的飲食；④結局指標：主要指標為糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖；次要結局指標為體質(zhì)量、體重指數(shù)(BMI)、腹圍、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；安全性與依從性。

1.1.2排除標準 ①數(shù)據(jù)不完整或無法獲取全文文獻；②病例報告、文摘、綜述、講座等；③重復文獻(只保留1篇)；④宗教禁食(如齋月禁食)。

1.2文獻檢索策略 由2名研究人員獨立檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、Embase、Medline、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)以及中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2021年12月。采用主題詞與自由詞結合方式，中文檢索詞：2型糖尿病、糖尿病、間歇性禁食、間歇性熱量限制、輕斷食、隔日禁食、限時禁食等、隨機對照試驗；英文檢索詞：diabetes mellitus, type 2，type 2 diabetes mellitus，T2DM；intermittent fasting，intermittent energy restriction，intermittent caloric restriction，periodic fasting，alternate day fasting，time restricted feeding；randomized controlled trial，RCT。同時對所得文獻的參考文獻進行二次檢索。

1.3文獻篩選與資料提取 由2名研究人員按照文獻納入與排除標準獨立篩選、提取資料。如有不同意見，通過討論解決或由第3名研究者協(xié)助判斷。文獻篩選時，首先通過Endnote文獻管理軟件剔除重復文獻后，閱讀文題與摘要進行初步篩選，排除不符合納入標準的文獻，進一步閱讀文獻全文，獲得最終文獻。采用Word 2019提取文獻資料，提取內(nèi)容包括第一作者、年齡、樣本量、干預方法以及結局指標等。當涉及多個分組時，根據(jù)公式將多臂試驗轉換為雙臂試驗[12]。

1.4文獻質(zhì)量評價 由2名研究人員按照Cochrane RCT文獻質(zhì)量評價標準[12]進行評價，獨立完成，如存在分歧由第3名研究者或專家判定。如果研究完全滿足評價標準，表明發(fā)生各種偏倚的可能性小，質(zhì)量等級為A級；如果部分滿足評價質(zhì)量標準，表明發(fā)生偏倚的可能性為中度，質(zhì)量等級為B級；如果完全不滿足，表明發(fā)生偏倚的可能性最高，質(zhì)量等級為C級。

1.5統(tǒng)計學方法 采用 RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗與I2判斷各研究間異質(zhì)性，若P≥0.1，I2≤50%，選擇固定效應模型進行Meta分析；反之則采用隨機效應模型。對于連續(xù)性變量資料，當測量單位相同時，采用加權均數(shù)差(Weight Mean Difference，WMD)、95%CI表示；當測量單位不同時，采用標準化均數(shù)差(Standardized Mean Difference，SMD)、95%CI表示。對未提供標準差的數(shù)據(jù)，根據(jù)公式進行轉換[12]。對于存在臨床或方法學異質(zhì)性的文獻，則根據(jù)具體情況進行亞組分析、敏感性分析或定性描述。采用漏斗圖、Stata 16.0軟件進行Eggers檢驗共同評價發(fā)表偏倚情況。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1納入文獻的基本特征 初始檢索到符合要求的文獻共394篇，通過逐層篩選，最終納入8篇文獻[7,13-19]，質(zhì)量等級均為B級，其中4項研究[7,16,18-19]描述了隨機分組方法，1項研究[19]描述了分配隱藏。納入文獻的基本特征，見表1。

2.2Meta分析結果

2.2.1HbA1c 8項研究[7,13-19]評價了IF對T2DM患者HbA1c的控制效果，異質(zhì)性檢驗顯示，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.006，I2=64%)，采用隨機效應模型分析，結果顯示，IF可顯著改善HbA1c水平[WMD=-0.29，95%CI(-0.49，-0.09)，P=0.005]。根據(jù)對照組是否低熱量飲食(800～1 500 kcal/d)[20]進行亞組分析，結果仍較穩(wěn)健。見圖1。

2.2.2空腹血糖 5項研究[13-17]評價了IF對T2DM患者空腹血糖的控制效果。各研究間存在異質(zhì)性(I2=68%，P=0.01)，根據(jù)對照組是否進行低熱量飲食[20]進行亞組分析，結果顯示IF與非低熱量飲食相比，可顯著降低T2DM患者空腹血糖水平[WMD=-0.93，95%CI(-1.73，-0.12)，P=0.02]；但IF與低熱量飲食(陽性對照)相比，不能顯著降低患者空腹血糖水平[WMD=-1.64，95%CI(-3.86，0.58)，P=0.15]。見圖2。

2.2.3體質(zhì)量 8項研究[7,13-19]評價了IF對T2DM患者體質(zhì)量干預效果。各研究間無異質(zhì)性(P=0.64，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，IF組體質(zhì)量降低值顯著優(yōu)于對照組[WMD=-1.50，95%CI(-1.93，-1.06)，P<0.001]。

2.2.4BMI 7項研究[7,13-15,17-19]評價了IF對T2DM患者BMI的影響，各研究間無異質(zhì)性(P=0.1，I2=43%)，采用固定效應模型分析，結果顯示，IF組BMI降低值顯著優(yōu)于對照組[WMD=-0.60，95%CI(-0.69，-0.50)，P<0.001]。

2.2.5腹圍 3項研究[13,17,19]評價了腹圍的變化，各研究間無異質(zhì)性(P=0.46，I2=0%)。采用固定效應模型進行分析，結果顯示，IF組患者腹圍降低值顯著高于對照組[WMD=-3.86，95%CI(-4.64，-3.08)，P<0.001]。

2.2.6血脂 5項研究[13,15-17,19]評價了LDL-C水平的變化，各研究間異質(zhì)性小(P=0.14，I2=42%)，采用固定效應模型進行分析，IF組LDL-C降低值與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義[SMD=0.02，95%CI(-0.22，0.26)，P=0.89]。6項研究[13-17,19]報道了TC、TG以及HDL-C的變化。①TC：各研究間無異質(zhì)性(P=0.12，I2=43%)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，IF組TC降低值與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.08，95%CI(-0.31，0.15)，P=0.50]。②TG：各研究間存在異質(zhì)性(P=0.001，I2=75%)，采用敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除任意一篇文獻均不能顯著降低各研究間異質(zhì)性，因此，采用隨機效應模型分析，結果顯示，IF組TG降低值與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.08，95%CI(-0.54，0.39)，P=0.75]。③HDL-C：各研究間存在異質(zhì)性(P=0.003，I2=72%)，采用隨機效應模型進行分析，IF組HDL-C增加值顯著高于對照組[SMD=0.46，95%CI(0.01，0.90)，P=0.04]。采用敏感性分析，剔除1項較大異質(zhì)源[17]后，將剩余5項研究[13-16,19]納入分析，各研究間異質(zhì)性降低(P=0.04，I2=59%)，但仍有異質(zhì)性，采用隨機效應模型分析得出，IF組HDL-C增加值更高[SMD=0.61，95%CI(0.19，1.02)，P=0.004]，與剔除前結論一致。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 干預后兩組HbA1c比較

2.2.7安全性與依從性 6篇文獻報道了在研究過程中出現(xiàn)的不良事件。其中，1項研究[17]無不良事件發(fā)生；1項研究[7]報道兩組高血糖、低血糖事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異；1項研究[14]報道，兩組腹瀉、皮膚干燥、頭暈、虛弱等不適癥狀發(fā)生情況無統(tǒng)計學差異；1項研究[15]報道，患者在IF期間出現(xiàn)便秘、脫發(fā)等不良反應，但是在干預結束后這些不良反應都得到了改善。本研究納入的文獻顯示，3個月時研究對象均能較好完成研究，依從性均>80%。此外，Williams等[16]研究顯示，研究對象5個月時依從性為86.11%；Wing等[15]、Carter等[18]研究分別顯示，研究對象12個月時依從性為84.40%、72.86%。由此可見，IF安全可行。

2.2.8敏感性分析與發(fā)表偏倚 剔除1項大樣本(n=137)[7]研究后，重新進行Meta分析，結果顯示各研究間效應量均未發(fā)生明顯變化，說明本Meta分析結果比較穩(wěn)定可靠。8篇文獻評價了IF對T2DM患者HbA1c的影響，以HbA1c為結局指標繪制漏斗圖，結果顯示：漏斗圖頂部較窄，底部較寬，形似倒扣的漏斗，且各研究基本均勻分布于綜合效應兩側。采用Egger法定量檢驗發(fā)表偏倚，結果顯示：t=-1.49，95%CI(-9.73，2.36)，P=0.186，說明不存在發(fā)表偏倚。

圖2 干預后兩組空腹血糖比較

3 討論

3.1IF有利于T2DM患者血糖控制 維持血糖水平穩(wěn)定是糖尿病患者疾病管理的重要目標，本研究顯示，IF可降低T2DM患者空腹血糖與HbA1c，與多數(shù)研究[13，21]結論一致，但與Borgundvaag等[22]的系統(tǒng)評價結論并不一致，可能的原因是該研究納入了南澳大利亞、捷克、德國等地區(qū)人群，未納入亞洲人群。根據(jù)亞組分析，IF與非低熱量飲食相比在改善HbA1c與空腹血糖方面依舊具有優(yōu)勢。分析原因：IF降低了白介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎性因子水平從而逆轉或降低了胰島素抵抗，促進了組織對葡萄糖的利用率，進而維持了機體血糖的穩(wěn)定[23]；還有可能是禁食后，機體代謝轉向脂肪酸氧化，進而葡萄糖水平與胰島素水平降低，從而降低血糖[24-25]。此外，限時禁食可使機體晝夜節(jié)律正?；?，即使不限制飲食的熱量，也會使機體脂肪累積減少并改善葡萄糖耐量[26-27]。IF引起的體質(zhì)量減輕也可改善T2DM患者血糖水平[28]。但是，Vitale等[29]系統(tǒng)評價指出，在干預結束的12～18個月的隨訪中，HbA1c并未得到改善。而且，IF禁食期可能會出現(xiàn)血糖波動情況，而較大的血糖波動可導致患者出現(xiàn)血管并發(fā)癥，但HbA1c波動僅能反映長期血糖波動情況[30]，所以，在未來的研究中，需要持續(xù)性血糖監(jiān)測以確保安全。

3.2IF有利于T2DM患者減輕體質(zhì)量、降低BMI、縮小腹圍、提高HDL-C水平 體質(zhì)量在T2DM的進展中起著重要作用，《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[1]指出，減重是超重和肥胖成人T2DM的管理目標。本次Meta分析顯示，IF可幫助T2DM患者減輕體質(zhì)量、降低BMI。可能是限時禁食調(diào)節(jié)了晝夜節(jié)律基因的表達譜、增加了腸道有益微生物的多樣性，促進了白色脂肪褐變進而減少肥胖[31-32]；另外，IF還可以促進瘦組織保留、增加去甲腎上腺素含量以及促進神經(jīng)肽g基因表達,從而促進脂肪消耗，減輕體質(zhì)量[33]。但是相關研究顯示，IF僅顯示出了短期減重效果，而遠期效果不佳[7,14]，所以還需進一步探索影響遠期減重效果的因素，以完善IF方案。腰圍是間接反映內(nèi)臟脂肪的指標。本研究顯示，IF可使T2DM患者腰圍明顯減小，與Albosta等[21]研究一致?？赡苁墙?jīng)過一段時間的禁食，肝糖原被消耗，供能方式轉向為燃燒脂肪，從而減小了腰圍[25]。另外，腰圍也與炎癥因子水平、胰島素抵抗相關[34-35]，而IF具有降低炎癥因子水平、胰島素抵抗的潛能，進而減少了腰圍[23]。血脂異常是預測糖尿病發(fā)展的獨立危險因素[1]。本研究顯示，IF可改善T2DM患者的HDL-C水平，但對TC、TG以及LDL-C卻無影響，與Bener等[36]研究結果矛盾?？赡芘c本研究納入文獻較少、IF方案不統(tǒng)一以及干預時間不足有關。未來還需更多高質(zhì)量研究來探索IF對T2DM的降脂效能。

3.3IF在T2DM患者中安全、可行 本研究發(fā)現(xiàn)，IF組與對照組相比，低血糖、高血糖以及其他不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，其他不適癥狀如便秘、脫發(fā)等也會隨著干預結束而得到改善，表明IF是安全的。另外， 3個月、5個月時患者依從性均>80%，12個月的依從性>70%，表明IF方案可接受，患者配合度高。但是，還需了解影響IF長期實施的因素，以充分發(fā)揮IF的長期效益。另外，IF適用于無并發(fā)癥的肥胖T2DM患者，并非適用于所有T2DM患者，在實施禁食方案前，需對患者進行評估與篩選，以保障安全；在禁食期間，需專業(yè)醫(yī)務人員密切監(jiān)測并及時調(diào)整降糖藥物，以避免低血糖等不良事件的發(fā)生，必要時終止禁食。

3.4局限性及展望 本研究存在以下不足：僅檢索中英文數(shù)據(jù)庫，可能存在遺漏文獻問題，且納入文獻的方法學質(zhì)量均為B級，可能會影響數(shù)據(jù)分析結果；IF在實施過程中的頻率、持續(xù)時間、干預種類存在一定差異，可能存在臨床異質(zhì)性。期待更多的高質(zhì)量研究來證實本Meta分析結果。同時，由于IF模式多種多樣、缺乏臨床實踐指南以及進食期所進食的食物種類、數(shù)量以及質(zhì)量不受限制，建議在未來的研究中，組建由臨床醫(yī)生、護士、營養(yǎng)學家等參與的多學科協(xié)作團隊，為患者制訂切實可行的個性化IF方案。