王霞，張子云，婁雪嬌，張利娟，張黎，毛慧慧，閆翠萍， 張蓉，王莉，黃瓊，常彩云，胡聶，楊佳明

類風濕關節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種以慢性、進行性、侵蝕性關節(jié)炎為特征的全身性自身免疫性疾病，常見表現(xiàn)為關節(jié)晨僵、疼痛、腫脹。若病情延誤或控制不佳，RA可出現(xiàn)明顯的關節(jié)骨與軟骨損傷，最終發(fā)展為關節(jié)畸形，導致患者肢體殘疾和功能喪失。2006年全國殘疾人抽樣調查結果顯示，關節(jié)病是肢體致殘的主要原因之一，其中RA的致殘率最高[1]。RA的高致殘率嚴重影響患者勞動力和生活質量，并且增加了社會和家庭負擔[2-3]。鑒于此，探究RA患者軀體功能受限發(fā)生的危險因素，對RA患者軀體功能受限風險進行早期篩查和干預至關重要，但目前國內尚缺乏相關研究。本研究旨在構建RA患者軀體功能受限風險預測模型并進行驗證，以期盡早預測和識別RA軀體功能受限高風險患者，為個體化預測和早期干預提供參考。

1 對象與方法

1.1對象

1.1.1建模組 本研究采取便利抽樣法，于2018年12月至2019年12月，抽取湖北省9所三級甲等醫(yī)院，其中武漢、恩施、宜昌、荊州地區(qū)各2所，天門地區(qū)1所，對上述醫(yī)院的RA住院患者進行橫斷面調查。調查對象納入標準：①符合RA診斷標準[4]；②年齡≥18歲；③理解認知能力正常；④有清晰的表達能力；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意。排除標準：①有嚴重認知障礙、精神疾病且不能合作者；②調查期間有嚴重個人或家庭變故，且影響到情緒。剔除標準：剔除漏答數超過總題數10%的問卷或中途放棄填寫者。樣本量的計算根據變量個數估算，本研究自變量加因變量總共為29個，樣本量取變量個數的15倍，考慮20%的無效樣本量，計算出樣本量至少為29×15/0.8=544，本研究最終有效樣本量為628例。

1.1.2驗證組 采取便利抽樣法，選取2020年5～10月于武漢某三甲醫(yī)院住院的88例RA患者作為驗證組患者，納入和排除標準同建模組患者。

1.2方法

1.2.1研究工具

1.2.1.1一般情況調查表 社會人口學資料包括患者的性別、年齡、職業(yè)、婚姻狀況、文化程度、居住地、家庭經濟狀況、醫(yī)保類型等。疾病資料包括患者的既往史、病程、晨僵時間、疼痛(采用0～10視覺模擬評分法，0分為無痛，10分為最痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛)、28個關節(jié)腫脹和壓痛數量、最近一次血沉、疾病活動度(Disease Activity Score with 28-joint counts，DAS28)等。DAS28是根據患者的腫脹關節(jié)數、壓痛關節(jié)數、血沉及患者對近7 d的RA病情活動情況的總體評估，采用疾病活動度計算軟件計算所得。DAS28<2.6為疾病緩解，2.6≤DAS28<3.2為低疾病活動度，3.2≤DAS28≤5.1為中疾病活動度，DAS28>5.1為高疾病活動度[5]。

1.2.1.2健康評估問卷-殘疾指數(Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) 由Bruce等[6]編制，被廣泛用于評估RA患者功能狀況。經證實該問卷信效度良好。該問卷包括20個條目，涉及穿衣、起床、吃飯、行走、個人衛(wèi)生、觸物、捏物、活動8個維度，采用4級計分(0～3分)，每個維度得分取其中評分最高的條目得分，最后總得分為8個維度總得分的均分。0為無功能受限，0<評分≤1為輕度功能受限，1<評分≤2為中度功能受限，2<評分≤3為重度功能受限。

1.2.1.3醫(yī)院焦慮抑郁量表 該量表為14個條目的自評量表,主要用于綜合醫(yī)院患者焦慮抑郁的篩查。該量表由2個分量表組成，其中7個條目評定焦慮，7個條目評定抑郁。有研究證實總量表及兩個分量表的信效度均良好[7]。該量表采用4級計分(0～3分),每個分量表的計分范圍均為0～21分?？偡衷礁叽斫箲]、抑郁狀態(tài)越嚴重。0～7分代表無焦慮或抑郁, 8～10分代表輕度抑郁或焦慮, 11～14分代表中度抑郁或焦慮, 15～21分代表嚴重抑郁或焦慮。

1.2.2資料收集方法 由各醫(yī)院風濕免疫科病房經過培訓的調查人員采用統(tǒng)一的紙質版問卷進行現(xiàn)場調查。調查開始前，課題負責人將各醫(yī)院風濕免疫科病房護士長納入微信群進行溝通，并將資料收集方法和注意事項編輯成文檔發(fā)在群內，對有疑問者及時予以回復解答。之后，各病區(qū)護士長選擇病區(qū)1～2名調查員進行培訓指導其資料收集的方法。問卷統(tǒng)一指導語，向調查對象說明研究目的，并強調本研究的匿名性。發(fā)放和回收問卷809份，剔除有重要變量缺失(如DAS28相關指標)或缺失值比例超過10%的問卷后，最終納入分析的有效問卷為628份，有效回收率77.63%。

1.2.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0軟件對資料進行統(tǒng)計分析，計數資料采用頻數和構成比描述，不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數和四分位數描述，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差描述，行χ2檢驗、logistic回歸分析；并采用R軟件構建列線圖模型，使用Boostrap方法對預測模型的區(qū)分度和校準度進行內部和外部驗證。檢驗水準α=0.05。行雙側檢驗。缺失值的處理采用SPSS默認的處理方式，即根據分析變量刪除存在缺失值的個體。

2 結果

2.1RA患者一般資料和疾病相關資料 建模組男131例，女493例，未填4例；年齡56.00(49.00，64.00)歲。未婚27例，已婚568例，離異14例，喪偶16例，未填3例。自評抗風濕治療效果:差39例，一般340例，好184例，很好31例，未填34例。醫(yī)保類型:自費39例，醫(yī)保543例，公費5例，低?；蚓珳史鲐?7例，未填14例。BMI:低體質量91例，正常327例，超重143例，肥胖32例，未填35例。調查時吸煙60例，不吸煙567例，未填1例；有慢性病史227例，無362例，未填39例；晨僵時間0.5(0.5，1.0)h，其中<0.5 h 320例，0.5～1.0 h 147例，>1.0 h 135例，未填26例；有關節(jié)外受累332例，無關節(jié)外受累270例，未填26例；使用生物制劑20例，未使用549例，未填59例；使用糖皮質激素160例，未使用408例，未填60例；使用NSAIDs 101例，未使用467例，未填60例；使用緩解病情抗風濕藥( DMARDs)424例，未使用144例，未填60例；合并用藥0種63例，1種317例，≥2種188例，未填60例。其他資料見表1、2。

驗證組：男15例，女73例；年齡18～84(52.54±13.95)歲。小學及以下文化程度37例，中學41例，大專及以上10例；未婚8例，已婚76例，喪偶4例；漢族85例，其他3例；農村46例，城鎮(zhèn)42例；農民42例，單位員工12例，個體經營者3例，其他31例；家庭經濟狀況好0例，較好9例，一般32例，較差23例，很差24例；自評抗風濕治療效果差10例，一般54例，好20例，很好3例，未填1例。醫(yī)保類型：自費3例，醫(yī)保81例，低?；蚓珳史鲐?例。BMI:低體質量10例，正常51例，超重20例，肥胖3例，未填4例；吸煙2例，不吸煙86例；飲酒3例，不飲酒85例；有慢性病史29例，無59例；住院0次30例，1～4次43例，5～10次7例，>10次5例，未填3例；病程3(1，8)年，其中<1年31例，1～年26例，5～10年12例，>10年17例，未填2例；晨僵時間0.5(0.015，1)h， 其中<0.5 h 54例，0.5～1.0 h 16例，>1 h 15例，未填3例；有關節(jié)外受累74例，無關節(jié)外受累14例；未使用生物制劑88例；使用糖皮質激素22例，未使用66例；使用NSAIDs 19例，未使用69例；使用DMARDs 49例，未使用39例；合并用藥0種29例，1種35例，≥2種24例；疼痛評分3(2，5)分，無疼痛11例，輕度疼痛40例，中度疼痛29例，重度疼痛8例；疾病活動度緩解12例，輕度6例，中度33例，重度33例，未填4例。

2.2RA患者軀體功能受限情況 建模組：軀體功能未受限116例(18.6%)， 受限508例[輕度受限288例(46.2%)，中度受限 141例(22.6%)，重度受限79例(12.7%)]，缺失4例。驗證組：軀體功能無受限14例(15.9%)，受限74例[輕度受限38例(43.2%)，中度受限 16例(18.2%)，重度受限20例(22.7%)]。

2.3RA患者軀體功能受限的單因素分析 單因素分析結果顯示，不同性別、BMI、婚姻狀況、醫(yī)保類型、藥物治療效果、吸煙狀況、合并慢性病狀況、確診年齡、晨僵時間、關節(jié)外受累狀況、藥物使用狀況(生物制劑、糖皮質激素、NSAIDS、DMARDS、合并用藥)患者的軀體功能受限情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05);差異有統(tǒng)計學意義的項目，見表1、2。

2.4RA患者軀體功能受限的多因素logistic回歸分析 以是否存在軀體功能受限(0=無，1=有)為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的項目作為自變量，進行l(wèi)ogistic回歸分析，最終進入回歸方程的變量有民族、飲酒狀況、DAS28評分、年齡、病程、住院次數和焦慮評分，見表3。模型系數的綜合檢驗χ2=129.710，P<0.001，表示該模型總體有意義。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗P=0.943，表示該回歸模型擬合較好。

2.5RA患者軀體功能受限風險預測模型的構建及驗證 根據建模組軀體功能受限的危險因素構建風險預測模型，并繪制列線圖模型(見圖1)。參照第1行的分值標尺，每個危險因素可得出相應的分值，將所有得分相加即總分，由總分可找到相應的軀體功能受限發(fā)生概率。建模組內部驗證：結果顯示，構建的RA患者軀體功能受限風險預測模型ROC曲線下面積(Area Under the ROC Curve, AUC)為0.811，表明該模型區(qū)分度良好。繪制列線圖模型的校準曲線，結果顯示校準曲線在理想曲線附近，表明該模型預測RA患者軀體功能受限風險與實際發(fā)生風險一致性良好；Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗P=0.180，提示列線圖模型具有較好預測準確度。驗證組外部驗證：驗證集ROC曲線下面積為0.862，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗P=0.509，提示模型具有較好的區(qū)分度和校準度。

表1 建模組RA患者軀體功能受限的單因素分析(分類自變量)

表2 建模組RA患者軀體功能受限的單因素分析(連續(xù)性自變量) M(P25,P75)

表3 建模組RA患者軀體功能受限的多因素logistic回歸分析(n=628)

圖1 RA患者軀體功能受限風險預測列線圖

3 討論

3.1RA患者軀體功能受限現(xiàn)狀 本研究結果表明，81.4% RA患者均存在不同程度的功能受限，其中輕度軀體功能受限發(fā)生率為46.2%，中度軀體功能受限發(fā)生率為22.6%，重度軀體功能受限發(fā)生率為12.7%，說明RA患者的軀體功能受限狀況比較普遍，一方面可能與疾病本身的特點相關，另一方面也可能與患者的治療狀況、康復鍛煉狀況不理想相關。國內2009～2010年的一項全國多中心RA患者殘疾及功能受限狀況的調查結果表明，30%以上的RA患者存在中到重度的功能受限[8]，與本研究結果類似。但國內另一項2015年的單中心調查結果表明，僅22.4%的患者存在軀體功能障礙[9]，遠低于本研究結果，分析原因可能與該研究為單中心研究、納入的樣本量少，研究對象的代表性相對較差相關。來自厄瓜多爾的一項研究表明，26.6%的RA患者伴有軀體功能障礙[10]，也遠低于本研究結果，可能與該研究軀體功能受限的確定標準與本研究不同，以及文化醫(yī)療背景不同相關。

3.2RA患者軀體功能受限風險因素分析

3.2.1年齡 本研究結果表明，年齡越大，RA患者發(fā)生軀體功能受限風險越高(OR=1.481)。隨著年齡的增大，機體本身的各種功能和狀態(tài)呈下降趨勢，如活動能力下降、肌力下降、免疫力降低，各種慢性病發(fā)生率升高等，這些因素一方面可能影響患者的治療及康復，另一方面年齡越大的患者可能病程相對更長，患者的關節(jié)損傷可能更加嚴重，導致患者軀體功能受限概率更高。周云杉等[8]全國多中心調查研究及Toussirot[11]研究也得出類似的結論。

3.2.2民族 本研究結果表明，相比于漢族，少數民族患者的功能受限發(fā)生風險更高。本研究的調查對象部分來自于恩施州等少數民族相對較多地區(qū)，少數民族的文化背景、信仰、醫(yī)藥文化體系等與漢族存在一定的區(qū)別，其可能會對患者的疾病認知、就醫(yī)行為等產生一定的影響，從而影響患者的治療和軀體功能狀況。該結果尚未在其他研究中報道過，有待于進一步研究證實。

3.2.3住院次數 本研究結果表明，住院次數是RA患者軀體功能受限的危險因素(OR=1.516)。病情穩(wěn)定時，患者只需在門診定期復查即可，而一旦病情復發(fā)或出現(xiàn)相關藥物不良反應，一般需要行住院治療，因此住院次數越多的患者，可能病情復發(fā)的次數相對更多，疾病的進展更快，關節(jié)的破壞更嚴重，因而軀體功能受限發(fā)生率越高。與Zhao等[12]對中國西南地區(qū)607例門診RA患者的研究結果相似。

3.2.4疾病活動度 本研究結果表明，隨著疾病活動度的升高，患者功能受限發(fā)生率呈進行性升高。疾病活動度指數是根據腫脹、壓痛關節(jié)數及血沉結果(或C反應蛋白結果)綜合計算所得，代表患者當前疾病總體的活動情況。疾病活動度越高，意味著殘損關節(jié)數更多，炎性反應更重，進一步影響了患者的軀體功能。孫垚等[13]對天津某醫(yī)院237例RA患者的調查研究結果也表明，疾病活動度是軀體功能的獨立影響因素。這一結果提示應采取積極有效的治療措施，盡早獲得RA的達標治療[4]。

3.2.5焦慮 本研究結果表明焦慮評分為RA患者軀體功能受限的獨立危險因素(OR=2.362)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，焦慮患者多伴有免疫功能紊亂的現(xiàn)象。體外細胞培養(yǎng)試驗中，與健康正常人比較, 廣泛性焦慮障礙患者的腫瘤壞死因子 (TNF) -α和白細胞介素-17(IL-17)的水平顯著升高[14]。而近年來研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、TNF-α、IL-17、IL-21等諸多細胞因子在RA的發(fā)病中起重要作用[15]。由此推測，焦慮與RA可能存在共病的機制。另有研究表明，6個月時有基線焦慮的患者疾病活動度仍明顯高于基線無焦慮的患者[16]，表明焦慮可能會對RA的疾病活動度造成影響，從而影響患者軀體功能。提示臨床醫(yī)護人員需關注情緒對RA患者軀體功能的影響，及早識別情緒障礙患者并進行干預。

3.2.6飲酒 本研究結果表明，飲酒是RA患者軀體功能受限的保護因素。研究表明，乙醇能抑制人體免疫系統(tǒng)活動，導致人體產生更低的炎癥因子水平，進而影響RA發(fā)病“途徑”[17]。英國一項針對873例3年及以上病程RA患者的橫斷面研究結果表明，飲酒頻率增加(每月數天)與CRP、DAS28-CRP(即依據CRP計算得出的DAS28)、疼痛評分、軀體功能受限評分和改良Larsen評分(對RA手和腳關節(jié)骨和軟骨損傷的綜合測量)呈負相關[18]。美國一項針對615例患者的前瞻性調查結果表明，適度飲酒與較好的RA功能狀態(tài)相關，每天飲酒5.1～10 g與健康評估問卷評分顯著下降相關[19]。 然而瑞典的一項研究認為，飲酒與患者總體健康狀況和健康評估問卷(HAQ)得分之間的負相關關系無統(tǒng)計學意義[20]。鑒于甲氨蝶呤、來氟米特等RA患者常用藥物與乙醇共同作用可能產生的不良反應，建議RA患者只攝入少量乙醇(每周少于2～3杯)或不飲酒[21]。RA患者適量飲酒的益處和安全性需要進一步研究證實。

3.3RA患者軀體功能受限風險預測模型的預測價值 本研究構建的RA患者軀體功能受限風險預測列線圖模型，內部驗證結果顯示，該模型ROC曲線下面積為0.811，表明區(qū)分度良好。擬合優(yōu)度檢驗P>0.05，提示構建的RA軀體功能受限風險預測模型具有較好的預測準確度。外部驗證結果同樣提示，該模型具有較好的區(qū)分度和校準度(AUC=0.862，擬合優(yōu)度檢驗P=0.509)。列線圖模型可將logistic回歸結果量化、圖形化和可視化，實現(xiàn)對不良臨床事件發(fā)生風險的個體化預測。臨床醫(yī)護人員可對所有入院的RA患者特別是初診患者進行功能受限的風險評估，對不同風險患者進行分層管理，對高風險患者需進行積極的醫(yī)療干預和護理干預，從而降低患者未來功能受限的發(fā)生率，提高其生活質量?？紤]到該模型的預測效果可能與實際仍存在一定的偏差，實際在應用該模型時，可結合患者的關節(jié)超聲、影像學檢查結果共同對其軀體功能受限發(fā)生風險進行預測，從而實現(xiàn)預測效果的最大化。

4 小結

本研究構建了RA患者軀體功能受限風險預測列線圖模型，其具有良好的區(qū)分度與校準度。RA患者的年齡、民族、住院次數、疾病活動度、情緒狀況和飲酒狀況是其功能受限的風險因素，臨床上需對以上因素進行綜合評估，了解患者軀體功能受限發(fā)生風險，進一步采取針對性和個性化措施進行及早干預，從而降低患者軀體功能受限發(fā)生率。本研究的局限性在于作為一項橫斷面調查，結果可能受到患者發(fā)病初期不同狀態(tài)的影響，同時各種因素對RA患者軀體功能的影響隨時間的變化情況尚不得而知，需進一步進行隨訪研究。