孫阿寧

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部

張伊楠

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部

趙志剛*

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部

近年來，腫瘤免疫治療發(fā)展迅速，已成為繼手術(shù)、放療、化療的第四大治療惡性腫瘤的模式。由于腫瘤免疫治療能夠提供持久的緩解，且部分晚期癌癥患者對此通常具有良好的耐受性，其發(fā)現(xiàn)及發(fā)展已成為全球癌癥療法的重要里程碑。其中，嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor-T cell, CAR-T）在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域取得了顯著的療效[1]，已成為學(xué)術(shù)界及產(chǎn)業(yè)界共同關(guān)注的焦點。CAR-T 治療過程主要是通過從患者體內(nèi)分離的T 細(xì)胞，經(jīng)過體外基因修飾、擴增，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，這些T 細(xì)胞利用表達(dá)的CAR 受體特異性識別并結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原后，為T 細(xì)胞激活和增殖提供信號并釋放大量細(xì)胞因子，從而發(fā)揮腫瘤免疫作用[2]。

藥品信息服務(wù)能使公眾通過公開的藥品信息了解藥品性質(zhì)、用途、使用方法和注意事項，幫助醫(yī)生和患者全面了解新型藥品，因此保障藥品信息的可及性至關(guān)重要。尤其是對于腫瘤免疫治療這類新型藥品治療方法，個性化定制的CAR-T 類藥品，不同于化學(xué)藥品和一般生物制品，其產(chǎn)品制備方法、體內(nèi)生物學(xué)特性、臨床應(yīng)用方式、安全性風(fēng)險和價格等方面均與普通藥品有顯著差異，提供公眾獲取信息的途徑有助于藥品的合理應(yīng)用。美國和歐盟已建立了較為完善的藥品監(jiān)管體系，包括對藥品信息的披露。近年來我國不斷完善藥品監(jiān)管體系，藥品監(jiān)管部門對已上市藥品進(jìn)行信息披露，但存在披露信息相對較少的問題。本文通過概述CAR-T 類藥品的國內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀，查詢并分析美國、歐盟、日本和中國已上市的CAR-T 類藥品信息的可及性，比較各國披露的信息，為進(jìn)一步完善我國CAR-T 類藥品的信息可及性和管理體系提供支持與參考。

1 CAR-T 類藥品的臨床試驗及上市進(jìn)展

CAR-T 產(chǎn)品研發(fā)迅速，目前全球已注冊的CAR-T 臨床試驗共計1087 項[3]（數(shù)據(jù)來源ClinicalTrials 官網(wǎng)， 時間截至2022年8月20日）。其中，中國579 項，美國366 項，歐洲93項，日本16 項。中國的CAR-T臨床試驗數(shù)量為世界第一，這也是中國首次在新藥研發(fā)領(lǐng)域走在國際前列。眾多臨床試驗結(jié)果顯示，CAR-T 療法不僅在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤的治療中療效卓越，其在肺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等實體腫瘤也具有深厚的治療潛力[4-5]。

CAR-T 作為目前最受矚目的細(xì)胞免疫療法，全球已有8 個藥品成功上市（表1）。其中，國外有6 個CAR-T 產(chǎn)品獲批上市，4個為靶向CD19 的自體CAR-T產(chǎn)品、2 個為靶向B 細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）的CAR-T 產(chǎn)品。 中國截至目前已有2 個CAR-T 產(chǎn)品獲批上市，均為靶向CD19 的自體CAR-T 產(chǎn)品。 已上市CAR-T類藥品主要用于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液腫瘤。

表1 全球已上市CAR-T 產(chǎn)品信息

2 代表性國家/地區(qū)已上市CAR-T 類藥品的藥品信息可及性

2.1 美國

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的生物制品審評與研究中心（Center for Biologics Evaluation andResearch，CBER）負(fù)責(zé)管理生物制品以及血液、疫苗、細(xì)胞治療、基因治療和組織等相關(guān)產(chǎn)品。在批準(zhǔn)的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品頁面可以查詢到在美國已上市的6 個CAR-T 類藥品的相關(guān)信息[6]。 每個CAR-T 類藥品均有藥品基本信息、產(chǎn)品信息和支持文件。產(chǎn)品信息包括藥品說明書和人口統(tǒng)計學(xué)亞組信息。支持文件包括風(fēng)險評估和緩解策略（risk evaluation and mitigation strategies，REMS）、統(tǒng)計審查、臨床審查和評估、臨床藥理、批準(zhǔn)的信件、評論等相關(guān)文件。

續(xù)表

CAR-T 類藥品屬于處方藥，F(xiàn)DA 規(guī)定處方藥說明書包括三大部分：①要點（highlights）：簡明、信息豐富的關(guān)鍵處方信息總結(jié)。②目錄（contents）：列出完整處方信息部分的章節(jié)及子章節(jié)。③完整處方信息（full prescribing information）：共17 項內(nèi)容，包含安全有效使用藥品所需的詳細(xì)處方信息。以Kymriah 為例，可查詢到藥品的詳細(xì)信息，包括藥品基本信息、藥品說明書、支持文件和相關(guān)信息[7]。FDA 基于閱讀對象的不同區(qū)分了專業(yè)人士和患者使用的說明書。在專業(yè)版說明書最后部分附有患者說明書藥品指南（medication guides）[8]，該部分以對話的口吻和簡單明了的語言風(fēng)格向讀者介紹藥品的注意事項、可能的不良反應(yīng)等信息。此外，藥品信息還可以在美國國家醫(yī)學(xué)圖書館（National Library of Medicine）獲得[9]，包括藥品說明書、患者說明書藥品指南、藥品包裝照片和說明。美國藥品監(jiān)管部門還要求上市公司在其網(wǎng)站上公開說明書、用藥指導(dǎo)和風(fēng)險管理材料，相應(yīng)的信息可以在諾華、吉利德/凱特生物、百時美施貴寶、傳奇生物的商業(yè)網(wǎng)站上獲取。

2.2 歐盟

歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）對于細(xì)胞和基因產(chǎn)品按照人用藥品的先進(jìn)治療產(chǎn)品（advanced therapy medical products，ATMP）進(jìn)行管理。藥物信息由EMA 在其網(wǎng)站上公布，數(shù)據(jù)庫名稱為歐盟公眾評估報告（European Public Assessment Report，EPAR）[10]。 經(jīng)EMA審批上市的藥物，將發(fā)布EPAR的科學(xué)評估。EPAR 是與生產(chǎn)企業(yè)達(dá)成一致而編寫的，概述了生產(chǎn)企業(yè)發(fā)布的文件、描述了EMA批準(zhǔn)此藥的程序。在商業(yè)保密信息被刪除后，公布在EMA 網(wǎng)站上[11]?？梢栽贓MA 網(wǎng)站上查找到CAR-T 類藥品的信息，包括藥品概述、授權(quán)詳細(xì)說明、產(chǎn)品信息文件、審評歷史報告4 個部分。其中，藥品概述簡介了藥品的特點、適應(yīng)癥和批準(zhǔn)上市信息，以及通過問答的方式回答了藥品的使用、優(yōu)勢、風(fēng)險、批準(zhǔn)原因和不良反應(yīng)管理，并附有風(fēng)險管理摘要文件。產(chǎn)品信息文件包括產(chǎn)品特性摘要、生產(chǎn)許可持有人負(fù)責(zé)批放行、上市許可條件、藥品說明書和包裝說明書。包裝說明書的患者或護(hù)理人員的信息（package leaflet: information for the patient or carer）即專門面向普通人群的信息頁面。

2.3 日本

在日本，基于細(xì)胞及組織的產(chǎn)品，也稱為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（regenerative medicines）。細(xì)胞和基因上市產(chǎn)品由日本藥品及醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）管理，在PMDA 網(wǎng)站的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品信息搜索頁面，可查詢到上市的CAR-T 類藥品信息，包括藥品說明書、審評報告。此外，還公布了上市公司提交的申請資料（如國外上市情況及相關(guān)臨床研究信息）、最佳使用推廣指南。對于具有新作用機制的藥品，PMDA在審批的同時會制定最佳使用推廣指南，向患者及醫(yī)療機構(gòu)提供使用這些產(chǎn)品的要求、所需信息及注意事項。藥品風(fēng)險管理計劃（risk management plan，RMP）是日本新藥上市注冊及再審查的必要文件，藥企對制定風(fēng)險管理計劃負(fù)責(zé)，而公眾可通過PMDA 訂閱系統(tǒng)獲取新藥風(fēng)險管理計劃[12]。目前，在日本上市的CAR-T 類藥品等再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品尚未公布風(fēng)險管理計劃。

2.4 中國

我國CAR-T 類上市藥品由國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）監(jiān)管，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）網(wǎng)站已經(jīng)公開阿基侖賽注射液[申報名稱：益基利侖賽注射液（擬定）]和瑞基奧侖賽注射液的說明書和上市技術(shù)審評報告。但目前尚未有關(guān)于CAR-T 類藥品的風(fēng)險管理文件、患者用藥信息等支持文件，不利指導(dǎo)于專業(yè)人員掌握臨床合理用藥的核心信息和患者對藥品的正確認(rèn)識。

以Kymriah 為例， 上市各國的藥品監(jiān)管官方網(wǎng)站上已公開的主要藥品信息見表2，因Kymriah 未在中國上市，中國以阿基侖賽注射液為例。

表2 Kymriah/阿基侖賽注射液上市國家藥品監(jiān)管網(wǎng)站上已公開的主要藥品信息

2.5 美國與歐盟CAR-T類藥品的風(fēng)險管理

美國和歐盟上市的CAR-T類藥品除了提供藥品說明書、患者用藥信息、審評報告，還提供了風(fēng)險管理文件。美國為REMS，REMS 的目的主要是為了降低細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性的風(fēng)險，其中提出了針對發(fā)放CAR-T類藥品的醫(yī)療機構(gòu)、接受治療的患者以及藥品公司的要求。在審批新藥申請時，F(xiàn)DA 會根據(jù)預(yù)計用藥人群規(guī)模、所治療疾病或癥狀的嚴(yán)重性、用該藥品治療的預(yù)期或?qū)嶋H持續(xù)時間、對藥品效益的期望、已知的或潛在的不良事件的嚴(yán)重性和發(fā)生率、藥品是否是新分子實體等要素來確定企業(yè)是否需要提交1 份REMS 文件，用以進(jìn)行藥品的風(fēng)險管理。CAR-T 類藥品的REMS 材料見表3，主要包括REMS 文檔（REMS document）、醫(yī)院登記表格（hospital enrollment form）、項目培訓(xùn)（program training）、患者錢包卡（patient wallet card）、 知識評估（knowledge assessment）、不良反應(yīng)管理指南（adverse reaction management guide）、REMS 項目網(wǎng)站（REMS program website）。 上市公司制定了一系列材料來幫助完成REMS，授權(quán)代表需要完成醫(yī)院登記表格并提交給REMS 項目；授權(quán)代表以及所有處方、調(diào)劑、用藥相關(guān)的員工需要接受REMS 項目培訓(xùn)、成功完成知識評估、了解不良反應(yīng)管理指南，并有相應(yīng)程序確保涉及的新員工接受培訓(xùn)和知識評估；在患者接受治療后出院前，應(yīng)收到患者錢包卡。FDA 要求上市公司建立并維護(hù)REMS 項目網(wǎng)站，包含所有的REMS 材料以及處方信息、用藥指南等。

表3 美國CAR-T 類藥品的REMS 材料

歐盟要求企業(yè)建立藥品風(fēng)險管理體系（為一系列藥物警戒行動和識別、描述、預(yù)防或者最小化風(fēng)險的干預(yù)措施），制定風(fēng)險管理計劃對其建立的風(fēng)險管理體系進(jìn)行描述，以識別、了解、控制藥品上市后風(fēng)險。歐盟要求企業(yè)提交風(fēng)險管理計劃作為藥品審批以及評價內(nèi)容的一部分，主要依據(jù)《藥物警戒實踐指南》（Guideline on Good Pharmacovigilance Practices）的第五模塊。風(fēng)險管理文件中列出了CAR-T 類藥品的重要已識別風(fēng)險如細(xì)胞因子釋放綜合征、重要潛在風(fēng)險如繼發(fā)惡性腫瘤、缺失信息如懷孕或哺乳期使用等，并列出了每條風(fēng)險的藥品關(guān)聯(lián)證據(jù)、風(fēng)險因素與人群、風(fēng)險最小化方法及額外監(jiān)管措施。

3 對我國CAR-T 類藥品信息可及性管理的啟示

3.1 完善藥品信息相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則

CAR-T 治療研發(fā)迅速，作為一種“活”的藥品，給我國藥品質(zhì)量控制和監(jiān)督管理體系帶來了前所未有的挑戰(zhàn)[17-19]，其既有生物制品的屬性，同時又有多樣性、異質(zhì)性、發(fā)展性等特性[20]。相對于傳統(tǒng)藥品，CAR-T 類藥品具有研發(fā)技術(shù)含量高、技術(shù)更新迭代快、產(chǎn)品有效期短、制備操作環(huán)節(jié)多、質(zhì)量控制難度高且要求嚴(yán)格、個性化程度高、對臨床醫(yī)生的協(xié)同要求高等特點，這對企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)以及監(jiān)管部門都提出了更高的要求和新的挑戰(zhàn)。我國針對細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管發(fā)布了一系列相關(guān)文件，包括《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等。藥品信息的法制化管理涵蓋藥品研究、生產(chǎn)、流通、使用等所有存在藥品信息的環(huán)節(jié)，為強化廣大患者的知情權(quán)益，保證公眾用藥安全，我國以《藥品管理法》作為法律基礎(chǔ)，出臺了《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》等一系列的法律法規(guī)[21]。但是在公開披露藥品風(fēng)險管理信息、藥品上市后再評價信息、針對醫(yī)務(wù)人員和患者的可讀性信息等方面需要制定相應(yīng)的法規(guī)和規(guī)范。建議對藥品信息實行全方位監(jiān)管，建立貫穿免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品制備、藥學(xué)研究、臨床研究、注冊申報、藥品風(fēng)險管理、上市后再評價的一系列法規(guī)文件，規(guī)范藥品信息公開，促進(jìn)藥品研發(fā)人員的藥物研究與開發(fā)，促進(jìn)醫(yī)療機構(gòu)人員獲得準(zhǔn)確的藥品信息，提高臨床使用的合理性，以提高免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的規(guī)范和快速發(fā)展。

3.2 提高我國藥品信息可及性

目前在美國、歐盟、日本和中國上市的CAR-T 類藥品均可以在上市國家藥品監(jiān)管網(wǎng)站上查找到藥品的最新藥品說明書和上市審評報告。FDA 和EMA 網(wǎng)站上藥品信息豐富，科研人員可獲取藥品研發(fā)信息，醫(yī)生可獲取臨床使用信息，藥師可獲取臨床研究信息，公眾可獲取通俗易懂的藥品信息。美國和歐盟按照各自執(zhí)行的法規(guī)，要求藥品公司制定風(fēng)險評估和緩解策略、風(fēng)險管理計劃并執(zhí)行，風(fēng)險管理文件均在藥品監(jiān)管網(wǎng)站公開。日本藥品監(jiān)管網(wǎng)站公布了上市公司提交的申請資料，以及最佳使用推廣指南。我國CDE 目前公開的藥品信息為藥品說明書和上市審評報告。其中，藥品說明書只包含了專業(yè)內(nèi)容，缺少適合患者閱讀的信息頁面，不利于藥品的安全合理使用以及公眾對于CAR-T 類藥品的正確認(rèn)識。建議我國官方平臺對于國內(nèi)已上市的CAR-T 產(chǎn)品，在及時公開藥品說明書和技術(shù)審評報告的基礎(chǔ)上，增加針對不同群體用藥指導(dǎo)，使醫(yī)生、患者和公眾全面了解藥品信息；增加風(fēng)險管理文件，以提高醫(yī)務(wù)人員及患者正確用藥、及時采取安全對策；可要求上市公司在其網(wǎng)站上公開藥品說明書、用藥指導(dǎo)和風(fēng)險管理材料，以增加藥品信息獲取途徑，提高公眾對藥品的正確認(rèn)識。

3.3 完善藥品風(fēng)險管理體系

CAR-T 療法在臨床治療過程中經(jīng)常伴隨不同的不良反應(yīng)，盡管通過相應(yīng)的支持治療，這些毒性通常是可控制和可逆的，但仍存在危及患者生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險，需要密切警惕和及時治療。CAR-T 的毒性作用分為CAR-T 相關(guān)的毒副作用、非腫瘤靶向作用以及長期毒副作用，常見的由T 細(xì)胞激活和擴增導(dǎo)致的毒副作用有細(xì)胞因子釋放綜合征和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征[22]。Kymriah 說明書中列出的嚴(yán)重不良反應(yīng)還包括感染和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、長期血細(xì)胞減少癥、低球蛋白血癥。Abecma 的黑框警告還包括噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多/巨噬細(xì)胞活化綜合征和伴有出血和感染的長期血細(xì)胞減少癥。因此，正確有效地對CAR-T 相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行管理和干預(yù)，已成為CAR-T 免疫治療成功的關(guān)鍵步驟。

美國和歐盟均披露了CAR-T 類產(chǎn)品的風(fēng)險管理文件，我國《藥品管理法》中明確指出藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃等要求。CDE 先后發(fā)布《風(fēng)險分析與管理計劃撰寫指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《“臨床風(fēng)險管理計劃”撰寫指導(dǎo)原則（試行）》。2022年1月26日，為規(guī)范和指導(dǎo)CAR-T 治療產(chǎn)品申請上市注冊時風(fēng)險管理計劃的撰寫，CDE 組織制定了《嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）治療產(chǎn)品申報上市臨床風(fēng)險管理計劃技術(shù)指導(dǎo)原則》。但目前我國尚未將風(fēng)險管理文件正式規(guī)定為新藥上市注冊申請材料，也未作為公開資料應(yīng)用于藥品上市后風(fēng)險的管理。因此，我國需明確規(guī)定企業(yè)提供風(fēng)險管理文件，完善我國藥品風(fēng)險管理的法規(guī)和指南，規(guī)范公開披露風(fēng)險管理文件，從而有效控制風(fēng)險，最大限度地保障患者用藥安全。