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        免疫檢查點抑制劑所致不良心血管事件的臨床特點分析

        2022-11-04 01:19:42王嵐馬玉良劉健張靜穆新林趙紅王靜
        中國循環(huán)雜志 2022年10期
        關鍵詞:強的松龍檢查點心肌炎

        王嵐,馬玉良,劉健,張靜,穆新林,趙紅,王靜

        免疫檢查點抑制劑(ICIs)作為抑制負免疫調節(jié)的抗腫瘤藥物,雖然僅應用于臨床數年,卻在腫瘤治療中獲得了令人振奮的療效。隨著ICIs 臨床應用逐步增多,ICIs 相關的其他系統不良反應也越來越受到臨床醫(yī)師的關注。特別是心血管系統不良反應,一旦發(fā)生,往往進展迅速,致死率高[1],但由于ICIs 應用于臨床時間比較短,人們對ICIs 不良心血管事件的認識尚處于經驗積累階段,因此,總結ICIs 不良心血管事件的特點,對于識別高危人群并對其加以重點監(jiān)測,積極治療十分重要,這很大程度上也對ICIs 治療腫瘤的成敗起到重要作用。本研究總結我院2018年1月1日至2021年11月30日ICIs 心肌損傷4 例患者的臨床資料,通過實際病例探索及總結ICIs不良心血管事件的臨床特點、治療及轉歸。

        1 資料與方法

        通過北京大學人民醫(yī)院海泰電子病歷系統軟件V3.0 檢索出院診斷關鍵詞“藥物性心肌炎”,檢索時間范圍為2018年1月1日至2021年11月30日,查閱病歷,篩選免疫檢查點抑制劑所致心肌炎病例,分析其臨床特點、治療及轉歸。

        2 結果

        2.1 4 例患者一般臨床資料(表1)

        表1 4 例患者一般臨床資料

        共檢索ICIs 所致心肌炎4 例。其中3 例為女性,年齡范圍在46~83 歲之間。原發(fā)腫瘤來源于消化系統2 例(胰腺癌1例,食道癌1 例)、婦科系統1 例(宮頸癌)、泌尿系統1 例(膀胱癌),2 例患者存在腫瘤轉移。4 例患者均應用程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)抑制劑,其中1 例患者聯用PD-1 抑制劑和T 細胞免疫球蛋白/免疫受體酪氨酸抑制基序結構域蛋白(TIGIT)單抗。應用ICIs 后發(fā)病時間為17~27 d。所有患者的診斷均經過腫瘤學專家和心臟病學專家聯合討論,并通過臨床表現及輔助檢查排除了應激性心肌病、急性冠狀動脈綜合征、病毒性心肌炎等其他原因所致心肌損傷。

        2.2 患者心臟及其他系統損傷情況(表2)

        表2 4 例患者心臟及其他系統損傷情況

        4 例ICIs 抑制劑心臟損傷患者,均表現為肌鈣蛋白I(TnI)升高,TnI 峰值范圍為148.0~26 494.2 pg/ml;2 例患者出現B 型利鈉肽(BNP)峰值升高;3 例患者心電圖提示ST 段抬高,酷似ST 段抬高型心肌梗死(STEMI),其中3 例患者均表現為前壁導聯ST 段抬高,1 例患者合并下壁導聯ST 段抬高;3 例患者出現心律失常;僅1 例左心室舒張末期內徑(LVEDD)輕度擴大,余3 例左心室大小正常。2 例表現為臨床心力衰竭,其中1 例為射血分數輕度下降的心力衰竭(HFmrEF)、1 例為射血分數降低的心力衰竭(HFrEF),1 例患者合并右心功能下降,1 例患者出現少量心包積液,無患者出現嚴重瓣膜受累。4 例患者全部出現不同程度肝損傷(丙氨酸氨基轉移酶及天門冬氨酸氨基轉移酶升高),僅1 例患者總膽紅素輕度升高。3 例患者合并肌損傷,其中1 例患者因肌損傷導致眼瞼下垂及呼吸肌無力所致呼吸困難。所有患者均無垂體相關激素、甲狀腺激素、皮膚、胃腸道等其他系統損傷表現。

        2.3 治療及轉歸(表3)

        表3 4 例患者治療及轉歸

        4 例患者中有3 例靜脈應用糖皮質激素(甲基強的松龍1~2 mg/kg qd),其中1 例在糖皮質激素基礎上聯用靜脈注射丙種球蛋白(IVIG);1 例臟器損傷較輕,未給予特殊治療,臟器損傷自行恢復。3 例應用糖皮質激素(或聯合IVIG)治療的患者中,TnI、肌酸激酶(CK)均于用藥次日開始下降,2 例患者數日后轉氨酶亦開始下降。病例3 病情較重,應用糖皮質激素前便出現嚴重心律失常,心電不穩(wěn)定,室內傳導阻滯,應用激素后TnI 雖持續(xù)下降,但心律失常及泵衰竭繼續(xù)加重,同時合并急性出血性腦卒中、急性缺血性腦卒中、糖尿病、顱部軟組織感染等多重復雜臨床情況,最終因持續(xù)性室性心動過速及泵衰竭、心原性休克,臨床死亡。該患者自出現ICIs相關損傷至死亡共12 d。3 例應用糖皮質激素患者中僅1 例合并輕度泌尿系感染,口服莫西沙星后改善。

        3 討論

        腫瘤是目前我國僅次于心血管疾病的城鄉(xiāng)國民重要死因[2],發(fā)病人群眾多,抗腫瘤治療也在突飛猛進的發(fā)展。自2011年第一個ICI 依匹單抗(ipilimumab)應用于腫瘤患者治療,至今ICIs 用于臨床的時間不足10年,應用于中國腫瘤患者時間更短。目前已有的ICIs 包括已進入臨床應用的PD-1 與其配體(PD-L1)通路抑制劑和細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4(CTLA4)抑制劑[3]。此外,還有正在研發(fā)中的TIGIT[4]以及淋巴細胞活化基因3(LAG-3)、T細胞免疫球蛋白結構域和粘蛋白結構域-3(TIM-3)、T 細胞活化的v 域免疫抑制因子(VISTA)等新的免疫檢查點靶標抑制劑。本研究中4 例患者均應用PD-1 抑制劑,其中1 例在PD-1 抑制劑基礎上聯用TIGIT 單抗。盡管ICIs 為腫瘤患者的治療燃起了新的希望,但隨著ICIs 應用的增加,其對其他系統的不良反應也越來越引發(fā)人們的關注。作為免疫調節(jié)治療藥物,ICIs 可阻斷負向調控信號通路,恢復T 細胞功能活性,從而增強機體對腫瘤的免疫殺傷作用[5]。但同時也有可能通過免疫機制介導包括皮膚、消化系統、內分泌系統、神經系統、呼吸系統、泌尿系統、眼部、骨骼肌肉以及心血管系統等廣泛的系統損傷[6]。特別是不良心血管事件,文獻報道ICIs 所致心肌炎發(fā)生率在1.0%~1.4%[1],若聯合應用2 個以上ICIs 則升至2.4%[7]。ICIs 所致心肌炎一旦發(fā)生,死亡率可達36.96%~50.00%[8],十分需要引起關注。

        本研究收集了近3年我院診斷并治療的ICIs 所致心肌炎患者共4例,其中3 例為女性。有研究數據顯示ICIs 所致心房顫動、心力衰竭、傳導阻滯、心肌梗死中,男性分別占64.8%、58.6%、62.5%及71.4%,但ICIs 所致心肌炎中男性僅占16.7%[9]。關于ICIs 不良心血管事件或者ICIs 所致心肌炎是否有性別易感性目前尚無更多研究,其ICIs 心血管損害的性別差異是否有原發(fā)腫瘤的性別差異參與其中亦不清楚。本研究樣本例數較少,ICIs 所致心肌炎是否女性更易受累,抑或混雜其他因素影響,尚需進一步研究。文獻報道ICIs 所致心肌炎發(fā)生時間在首次用藥后15~30 d[3],亦有文獻報道ICIs 所致心肌炎發(fā)生于中位用藥后2 個月,大部分在3 個月之內[7]。本研究4 例患者心肌炎發(fā)病均在用藥30 d 之內,起病偏早,提示應用ICIs 后近期,特別是1 個月內應密切監(jiān)測患者心臟相關表現。

        ICIs 所致不良心血管事件包括心肌炎/心肌病、心包炎/心包積液、急性心肌缺血/冠狀動脈痙攣、瓣膜病變及高血壓[3,5]。由于本研究檢索關鍵詞,本文中4 例患者均為臨床診斷心肌炎患者,但其中3例合并心律失常,1 例合并少量心包積液,2 例患者為心力衰竭。其中2 例患者同時合并心力衰竭和嚴重心律失常,并伴血流動力學障礙,病情兇險。提示ICIs 所致心肌炎重癥率不低,亟待積極治療及管理。此外,本研究4 例患者無論心臟病情輕重,均合并不同程度肝損傷,表現為轉氨酶升高,但膽紅素升高不顯著;3 例患者合并CK 升高,其中1 例無癥狀,1 例肌痛,1 例因呼吸肌無力而致呼吸困難。提示ICIs 心肌損害往往并非獨立存在,常合并其他系統共同損害,特別是肝損害及肌損害。

        ICIs 所致心肌炎主要機制為淋巴細胞介導的免疫損傷[10],其具體免疫機制和病理類型依不同ICIs所阻斷的免疫檢查點通路不同而略有差異:CTLA-4抑制劑常通過CD4+T 淋巴細胞介導巨細胞心肌炎;而PD-1 抑制劑常通過CD8+T 淋巴細胞介導而導致淋巴細胞浸潤性心肌炎[11]。因此,ICIs 心肌炎的治療推薦應用強的松或甲基強的松龍1~2 mg/kg 起始,對于重癥患者可應用甲基強的松龍1 g/d 沖擊治療,以及IVIG 或血漿置換[5]。本研究4 例患者:3 例均應用甲基強的松龍1~2 mg/kg 治療,病例1 及病例2(重癥、伴血流動力學不穩(wěn)定的心律失常及心力衰竭)應用甲基強的松龍后癥狀及TnI、轉氨酶、CK 明顯下降,心律失常及心力衰竭明顯改善,病例2 應用激素后出現輕微泌尿系感染,對癥治療后緩解,最終2 例患者均治療好轉出院。而病例3(重癥、伴血流動力學不穩(wěn)定的心律失常及心原性休克)應用上述治療后癥狀仍在進展,于加用甲基強的松龍80 mg qd 次日升級治療為甲基強的松龍80~40 mg/d+IVIG,但最終仍效果不佳,死于持續(xù)性室性心動過速及心原性休克。該患者同時接受兩種ICIs(PD-1 抑制劑+TIGIT 單抗),最終預后不佳。病例4 無癥狀,無心律失常及心功能不全,屬ICIs 心肌炎輕型,未予激素治療,CK、轉氨酶及TnI 自行下降好轉出院。我們的經驗提示,對于無癥狀的輕型患者,有機會通過密切監(jiān)測,在不加用激素或者IVIG 治療的前提下好轉,但對于非輕型患者,需及時加用激素,特別是重型患者,需積極加用IVIG 或給予激素沖擊治療,否則病情進展快,預后極差。

        ICIs 應用于我國臨床時間尚短,特別是PD-1抑制劑從2018年開始應用于我國臨床,尚處于應用初級階段,ICIs 所致不良心血管事件雖病情偏重,但整體發(fā)病率不高,且本研究為回顧性研究,樣本量較少。同時4 例患者或因病情危重、血流動力學不穩(wěn)定,或患者因幽閉恐懼癥或其他原因拒絕,均無心臟核磁結果,亦無心肌活檢病理結果,此為本文的局限性,未來尚需加強對接受ICIs 治療的患者進行密切監(jiān)測和隨訪,以期更好的了解ICIs 不良心血管事件的臨床特點、治療及轉歸。

        綜上,ICIs 所致不良心血管事件發(fā)病率不高,但一旦發(fā)生多數病情危重。ICIs 所致心肌炎常表現為心律失常及心功能衰竭,多易合并肝損傷及肌損傷,需及時對接受ICIs 治療的患者進行密切的不良心血管事件監(jiān)測,一旦發(fā)生ICIs 不良心血管事件,應根據患者病情程度及時給予糖皮質激素治療,甚至IVIG,以期早期阻止及逆轉病情進展。但重癥患者仍可能預后較差。

        利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突

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