于秀芳 王挺

1.紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院放射科，浙江紹興 312000；2.紹興市人民醫(yī)院放射科，浙江紹興 312000

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是胃腸道最常見的非上皮性腫瘤，起源于胃腸道原始多能干細胞，即Cajal 細胞，占胃腸道全部惡性腫瘤的1%～3%，可以發(fā)生于消化道任何部位，以胃或小腸發(fā)生最為常見，結(jié)腸、直腸及食管發(fā)生較為少見。GISTs 具有潛在惡性，其發(fā)生機制主要與C-kit 及PDGFRA 基因突變導(dǎo)致受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)性激活有關(guān)。手術(shù)切除是非轉(zhuǎn)移性原發(fā)性GISTs 的首選治療方式，然而，對于切除定位不佳的腫瘤和＜2cm 的腫瘤，手術(shù)干預(yù)并不是首選的治療方法。甲磺酸伊馬替尼已被證明可有效治療較小和不可切除的腫瘤，并分別通過新輔助和輔助治療減少術(shù)前的腫瘤直徑和降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，早期診斷GISTs 并制定合理的治療方案是改善預(yù)后的唯一途徑。CT 檢查是目前GISTs 診斷、術(shù)前分級、治療后療效評估的首選檢查，但基于形態(tài)學(xué)的常規(guī)CT 檢查無法提供更多的定量參數(shù)用作研究，而影像組學(xué)為此提供了可能。紋理分析能夠彌補傳統(tǒng)影像診斷學(xué)易受人為視覺評估影響的不足，實現(xiàn)對病變區(qū)域像素分布的定量提取和分析，從而客觀重復(fù)地反應(yīng)腫瘤異質(zhì)性。影像組學(xué)研究已在 GISTs疾病診斷、術(shù)前預(yù)測危險度分級、鑒別基因突變類型及預(yù)后預(yù)測等方面取得了一定效果，本文就以上提及的四個方面進展進行綜述，探討影像組學(xué)技術(shù)在GISTs 應(yīng)用中的研究現(xiàn)狀。

1 用于術(shù)前預(yù)測GIST 的危險度分級

美國國立衛(wèi)生院2008 年改良版GISTs 危險度分級標準是目前國內(nèi)外學(xué)者普遍認可分級標準，該標準依據(jù)腫瘤部位、直徑、核分裂象及瘤體有無破裂，將GISTs 分為極低危、低危、中危及高危4 個等級。不同風(fēng)險等級的GISTs 在治療和預(yù)后等方面存在很大差異。然而，隨著酪氨酸激酶受體抑制劑新輔助方法的應(yīng)用，接受該新輔助治療的患者最終術(shù)后標本所呈現(xiàn)的核分裂數(shù)并不能代表瘤灶的整體情況。又由于間質(zhì)瘤瘤體較脆，術(shù)前通過活檢取樣確定風(fēng)險等級容易引起腫瘤播散，故一般不提倡穿刺活檢。因此，一些研究者試圖通過影像組學(xué)手段獲取高通量的圖像紋理特征，并探討其與GISTs 危險度分級之間的關(guān)系。孟建民等通過對55 例經(jīng)手術(shù)證實的GISTs 患者動脈期CT 圖像進行紋理特征分析，發(fā)現(xiàn)峰度、能量及熵在不同危險度分級GISTs 組間存在差異，其中峰度及熵與腫瘤風(fēng)險等級呈顯著正相關(guān)，表明紋理參數(shù)可以預(yù)測GISTs 危險度分級。熵反映了圖像中紋理分布的混亂程度，熵越大，腫瘤異質(zhì)性越高，腫瘤內(nèi)部成分越復(fù)雜。高級別腫瘤更容易出現(xiàn)囊變壞死、鈣化及血供雜亂等導(dǎo)致的腫瘤異質(zhì)性，因此圖像熵值越高，風(fēng)險等級越高。但也有研究者提出相反結(jié)論，如Feng等回顧性分析了90例經(jīng)病理確診為小腸GISTs 患者的CT 直方圖參數(shù)，結(jié)果顯示，低風(fēng)險小腸GISTs 的熵值最高，即熵值與風(fēng)險等級呈負性相關(guān)。Ng等也得到與上述一致的結(jié)論。分析可能原因一方面可能與病灶感興趣區(qū)選擇方法（整個腫瘤/單個軸向水平）的差異有關(guān)，另一方面可能認為高風(fēng)險等級的腫瘤因血管易被侵犯導(dǎo)致血管通透性升高，使瘤周與瘤體本身像素值差異降低，從而使得腫瘤均質(zhì)性相對升高，最終表現(xiàn)為熵值降低。

綜上所述，熵值這一紋理特征與腫瘤風(fēng)險等級之間的相關(guān)性尚有待于更進一步研究證實其可靠性及真實性。另外，Yan等嘗試將213 例小腸GIST患者的臨床特征、影像特征與多個CT 紋理特征聯(lián)合建立模型，進一步評估該模型對術(shù)前GIST 危險度分層的預(yù)測價值，結(jié)果顯示該模型最高AUC 值為0.943。Ren等研究發(fā)現(xiàn)基于臨床圖像紋理特征的列線圖模型能夠準確地區(qū)分低危及高危的GIST，且診斷高危GISTs 的敏感度為0.906，特異性為0.757，說明列線圖模型用于術(shù)前個體化評估GIST 患者的惡性潛能方面具有很高的預(yù)測價值，由此可見，影像組學(xué)技術(shù)作為一種非侵入性方法評估GISTs 患者的病理危險度具有較高價值，且多因素聯(lián)合可顯著提高紋理分析預(yù)測風(fēng)險分級的性能。

2 用于GIST 基因突變分類預(yù)測

研究表明，絕大多數(shù)間質(zhì)瘤是由原癌基因Kit突變所致，小部分是由PDGFR 突變所致，少數(shù)間質(zhì)瘤既沒有Kit 突變也沒有PDGFR 突變。甲磺酸伊馬替尼是一種選擇性酪氨酸激酶受體抑制劑，是目前治療GIST 的首選靶向藥物。不同基因分型的間質(zhì)瘤對靶向治療藥物敏感性不同，如c-kit 第11 外顯子突變對常規(guī)劑量的伊馬替尼反應(yīng)最好，而c-kit 第9 外顯子突變的患者則需使用雙倍劑量的伊馬替尼才能達到較好獲益，且伊馬替尼在治療Kit 基因突變型間質(zhì)瘤的效果優(yōu)于PDGFRA 基因突變型。因此，GIST的基因檢測對于制定個性化治療方案及療效評估方面具有重要的意義。然而，基因檢測結(jié)果的獲取依賴于有創(chuàng)的手術(shù)或活組織標本，不僅難度大，且具有腫瘤播散風(fēng)險。所以，探討一種無創(chuàng)的手段來預(yù)測GIST 患者的基因變異情況，將成為GISTs 精準治療道路上新的嘗試與挑戰(zhàn)，而紋理分析和影像組學(xué)的發(fā)展，使得影像信息和基因信息之間打通了連接橋梁。任采月等回顧性分析了140 例經(jīng)病理證實并經(jīng)基因檢測的GIST 患者門靜脈期CT 圖像，發(fā)現(xiàn)Kit 基因突變型GISTs 的CT 圖像紋理更短，灰度值更高，紋理分布更均勻，證明CT 紋理分析可以初步鑒別GISTs 患者的C-kit/PDGFRA 基因突變類型。沈健等為探討CT 紋理分析對胃腸間質(zhì)瘤C-kit 基因第11 號染色體突變的預(yù)測價值，回顧性分析了285例GISTs 患者的CT 紋理參數(shù)，其中包括190 例存在C-kit 基因第11 號染色體突變及95 例不存在該突變的患者圖像，研究結(jié)果顯示，CT 紋理參數(shù)可以早期、無創(chuàng)性的預(yù)測胃腸間質(zhì)瘤c-kit 基因第11 號染色體突變（AUC 值約為0.79），且聯(lián)合臨床病理參數(shù)后，可以進一步提高診斷效能（AUC 值約為0.89）。因此，CT 紋理分析技術(shù)在輔助預(yù)測間質(zhì)瘤基因型表達方面具有潛在的應(yīng)用價值，但預(yù)測性能的普適性尚需要更進一步的多中心研究進行驗證。

3 用于GISTs 的療效評估

雖然手術(shù)切除和術(shù)后伊馬替尼靶向治療可以顯著降低腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率，延長患者的預(yù)后和生存期，但部分患者術(shù)后仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，因此對GISTs 患者預(yù)后風(fēng)險的評估意義重大。目前很難基于肉眼可見的影像學(xué)特征建立一個較為準確的模型預(yù)測預(yù)后，影像組學(xué)可以結(jié)合多種成像模式、臨床信息和機器學(xué)習(xí)方法，不僅適于甄別惡性病變和區(qū)分腫瘤分級，還可用于預(yù)測間質(zhì)瘤預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。Ekert等對25例接受不同酪氨酸激酶抑制劑治療的進展期GISTs患者進行了6 個月的隨訪，采用改良的Choi 標準評估整體腫瘤反應(yīng)，結(jié)果表明，疾病進展期患者的灰度共生矩陣的逆差、標準化灰度共生矩陣的逆差、標準化灰度游程長度矩陣的不均勻性的四個紋理參數(shù)值以及相鄰灰度差矩陣的粗糙度均高于疾病穩(wěn)定期患者。然后用Kaplan-Meier 法評估生存預(yù)期，四個紋理參數(shù)均與疾病穩(wěn)定和進展顯著相關(guān)，且四個紋理參數(shù)聯(lián)合預(yù)測可以提高對疾病進展的預(yù)測能力（AUC=0.827，95%：0.755～0.900）。分析可能原因與許多酪氨酸激酶抑制劑具有抗血管生成作用，使用后，由于血流減少，瘤體會發(fā)生壞死性囊變，導(dǎo)致圖像紋理改變有關(guān)。Fu等從T加權(quán)、DWI和ADC 圖圖像中提取紋理特征來確定轉(zhuǎn)移性GIST的預(yù)后，結(jié)果顯示DWI 和ADC 圖像上的紋理特征與總生存率密切相關(guān)。因此，紋理分析可以評估患者經(jīng)藥物靶向治療后的預(yù)后，雖然該方面的研究尚少，但為將來更深入地探討紋理參數(shù)與間質(zhì)瘤預(yù)后的關(guān)系可以提供一種新的思路。

4 用于與其他胃腸道腫瘤的鑒別

GISTs 是起源于胃腸道間葉組織最常見的潛在惡性腫瘤，一般最常發(fā)生于胃。由于影像表現(xiàn)具有非特異性，很難與胃腸道其他間葉源性腫瘤區(qū)分，例如惡性程度較低時與神經(jīng)鞘瘤、平滑肌瘤鑒別困難；惡性程度較高或體積較大時，易與胃癌、淋巴瘤等混淆。又由于各類腫瘤間的臨床治療策略及預(yù)后明顯不同，因此準確鑒別GISTs 與其他胃腸道腫瘤對于合理規(guī)劃治療方案和評估患者預(yù)后至關(guān)重要。三項研究探討了紋理分析對GISTs 的鑒別診斷價值，基于影像組學(xué)的紋理分析有望提高常規(guī)影像學(xué)檢查對GISTs 的鑒別診斷能力。Ba-Ssalamah等分析了不同胃腸道腫瘤患者的術(shù)前動脈期和門脈期CT 圖像紋理特征，成功地區(qū)分了靜脈期GISTs 與胃癌和淋巴瘤。Sun等收集了40 例GISTs 與60 例胃癌的CT 圖像進行影像組學(xué)研究，結(jié)果表明紋理參數(shù)均方根和方差可以鑒別GISTs 和胃癌，且胃癌中的均方根值高于GISTs 而方差值低于GISTs。另外，異位胰腺在內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查中也可表現(xiàn)為黏膜下病灶，常被誤診為間質(zhì)瘤，因此，術(shù)前對于二者的鑒別也是十分重要。路鳴等回顧性分析了23 例胃腸道異位胰腺患者與23 例GISTs 患者的CT 動脈期及靜脈期圖像，并選擇了3 個動脈期紋理參數(shù)及1 個靜脈期紋理參數(shù)建立聯(lián)合診斷模型，結(jié)果表明聯(lián)合診斷模型可以顯著提高胃腸道異位胰腺和GISTs（直徑<3cm）的診斷準確性，所以，紋理分析可以作為輔助工具提供定量客觀的圖像信息來提高診斷的準確性，并為臨床選擇合適的治療方案提供一定幫助。

5 挑戰(zhàn)與展望

影像組學(xué)作為疾病研究的新方法，目前尚處于研究起步階段，許多問題亟待解決，方法學(xué)標準化是影像組學(xué)分析的首要問題，目前各研究者以及研究學(xué)者應(yīng)用的組學(xué)軟件及對于預(yù)測模型的建立方法不盡相同，獲得的數(shù)據(jù)量及數(shù)據(jù)類型也不相同，導(dǎo)致影像組學(xué)特征的提取標準、類型和信息量均可能存在差異，因此影像組學(xué)的標準化制訂、多中心合作和大數(shù)據(jù)庫的建立是未來需要研究的方向。其次，當下影像組學(xué)研究主要是利用CT 圖像紋理參數(shù)，大多數(shù)研究的樣本量較小，結(jié)果的可行性有待進一步驗證。未來在胃腸道間質(zhì)瘤的領(lǐng)域中，還有許多研究內(nèi)容可以通過影像組學(xué)進行，包括MRI 影像組學(xué)用于GIST 靶向治療療效預(yù)測以及間質(zhì)瘤瘤體異質(zhì)性評估等。另外影像組學(xué)在區(qū)分GIST 基因突變類型以指導(dǎo)精準化和個性化治療方面仍有很大的研究空間。

總之，GIST 的影像組學(xué)研究方興未艾，可以預(yù)見，隨著各種成像技術(shù)的開發(fā)以及AI 在影像醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，影像組學(xué)必將發(fā)揮重要作用。