金國鳳 陶千山 沈元元 董毅

復(fù)合性淋巴瘤（composite lymphoma，CL）是指兩種及以上形態(tài)學(xué)或免疫表型不同的淋巴瘤同時發(fā)生于同一解剖部位或瘤塊內(nèi)[1-3]。CL非常少見，而原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（primary mediastinal large B cell lymphoma，PMBL）復(fù)合經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin's lymphoma，cHL）的發(fā)生率更低，是一種罕見的CL類型，目前相關(guān)報(bào)道及研究較少[4]。本文報(bào)道發(fā)生于縱隔的PMBL和cHL組合淋巴瘤病例1例，通過對患者臨床特點(diǎn)、病理類型、免疫組化及診療經(jīng)過進(jìn)行分析，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，提高對這種類型淋巴瘤的認(rèn)識，并為臨床治療提供新的思路。

資料與方法

1一般資料 患者，男，23歲，2021年5月因“胸痛1月”就診，完善胸部CT示前縱隔見團(tuán)塊軟組織密度灶，周圍見腫大淋巴結(jié)，增強(qiáng)CT見低密度壞死區(qū)，考慮惡性變（見圖1），后于全麻下行“正中開胸縱隔腫瘤切除術(shù)”。病理檢查：灰褐色結(jié)節(jié)樣組織，包膜完整，切面灰白、灰黃色，質(zhì)軟，局部呈魚肉樣，局部呈多房囊性。鏡檢見胸腺囊腫形成，部分囊壁壞死，纖維組織增生伴大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞浸潤，且有較多體積大、核型不規(guī)則、核深染的異型細(xì)胞散在浸潤，局部可見中等至大的淋巴樣細(xì)胞彌漫成片分布。免疫組織化學(xué)染色呈部分區(qū)域?yàn)閏HL（結(jié)節(jié)硬化性）：CD20-，PAX5（弱+），CD15+，BOB.1-，Oct-2-，CD30+，CD23-，PD-L1+，CD3-，Ki-67（+）；部分區(qū)域?yàn)镻MBL：CD20+，MUM1+，BCL6+，PAX5+，BOB.1+，Oct-2+，CD23+，PD-L1+，CD3-，CD10-，Ki-67增值指數(shù)70%。原位雜交EBER（-）（見圖2）。病理診斷：復(fù)合性原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤合并經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤?；颊咿D(zhuǎn)入血液科進(jìn)一步治療，查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)可見異型淋巴細(xì)胞；骨髓病理T、B淋巴細(xì)胞呈混合性增生，未見異常淋巴細(xì)胞骨髓浸潤。PET-CT結(jié)果顯示：（1）“縱隔腫物”切除術(shù)后，術(shù)區(qū)脂肪間隙模糊，胸骨及臨近前縱隔區(qū)條形18F-FDG代謝增高，考慮為術(shù)后改變；前上縱隔淋巴結(jié)影18FFDG代謝略增高，淋巴瘤浸潤不能除外。（2）左側(cè)鎖骨上、下區(qū)淋巴結(jié)影，18F-FDG代謝增高，考慮為淋巴瘤浸潤（見圖3A）。結(jié)合患者縱隔內(nèi)包塊直徑大于7 cm，分期為Ⅱ期伴大包塊；患者無發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀，分組為A組；再結(jié)合患者年齡、分期、LDH、結(jié)外病變、ECOG 評分，綜合診斷為組合性PMBL合并cHL（Ⅱ期A組；IPI評分1分，低危組）。同時完善甲狀腺功能FT3 4.370 μmol/L，F(xiàn)T4 19.132 μmol/L，TSH 2.51 mIU/L、心肌酶譜、心電圖、心臟超聲及肝腎功能等，均無異常。

圖1 胸部增強(qiáng)CT檢查示前縱隔占位

圖2 原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤復(fù)合經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤病理

2方法 患者全麻下行“正中開胸縱隔腫瘤切除術(shù)”，術(shù)后轉(zhuǎn)入血液科綜合評估后予PD-1單抗聯(lián)合R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）方案化療4周期后完善PET-CT等檢查評估，后同方案鞏固4療程。患者治療通過倫理審核（SLXJS2021-044）并知情同意。

結(jié)果

患者PD-1單抗聯(lián)合R-CHOP治療4療程后，PETCT檢查評估提示前縱隔病灶及放射性攝取未見異常，8療程治療后定期復(fù)查隨訪至今仍處于緩解狀態(tài)（見圖3B）。同時對PD-1單抗導(dǎo)致免疫相關(guān)的不良事件進(jìn)行檢測。查心電圖及心肌酶等未見異常，F(xiàn)T3 5.112 μmol/L，F(xiàn)T4 17.651 μmol/L，TSH 1.33 mIU/L，沒有發(fā)生皮膚毛細(xì)血管增生癥，患者耐受性良好。

圖3 患者PET-CT檢查

討論

患者發(fā)生多種組織學(xué)類型的淋巴瘤時，稱為序貫性或復(fù)合性淋巴瘤，不同日期發(fā)生不同的淋巴瘤亞型組合為序貫性。最常見的CL是經(jīng)典HL與低級別B細(xì)胞淋巴瘤的組合，序貫性淋巴瘤的主要組合是邊緣區(qū)淋巴瘤后的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤[5]。但某些惰性淋巴瘤如濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等發(fā)展成為侵襲性淋巴瘤，有時在同一解剖部位同時存在則不能稱為CL，而是淋巴瘤的轉(zhuǎn)化。CL組織學(xué)可分為兩大類：（1）兩種不同類型的非霍奇金淋巴瘤的組合，（2）霍奇金淋巴瘤與非霍奇金淋巴瘤的組合。大多數(shù)CL病例涉及兩種不同類型的B細(xì)胞淋巴瘤，通常是低級別B細(xì)胞淋巴瘤，除與彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)的濾泡性淋巴瘤外，最常見的CL是與經(jīng)典HL相關(guān)的低級別濾泡淋巴瘤，其次是與套細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)的濾泡淋巴瘤[6-11]。

由于診斷CL技術(shù)要求高，其真實(shí)發(fā)病率可能被低估。通常情況下，更具侵襲性的成分占主導(dǎo)地位，并掩蓋了另一種成分，而且由于其定義不一致，不同研究中報(bào)道的CL發(fā)病率也不同[12-13]。一項(xiàng)在1 000多例NHL病例中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，CL的發(fā)生率為1%～4.7%，但取決于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和他們應(yīng)用的分型系統(tǒng)[8]。診斷目前主要依靠組織病理及免疫組化，而CL可能會增加診斷難度。本例報(bào)道的是同時具有cHL及PMBL的病理組織學(xué)和免疫表型特征的縱隔CL，組織鏡下可見同一區(qū)域結(jié)構(gòu)內(nèi)具有兩種不同細(xì)胞形態(tài)，加上免疫組化標(biāo)記，形態(tài)學(xué)及免疫表型上符合CL診斷。另外CL需同灰區(qū)淋巴瘤進(jìn)行鑒別，其在形態(tài)學(xué)及免疫組化特征介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤之間[14]。該病例首次病理診斷為特征介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間，不能分型，此時與灰區(qū)淋巴瘤鑒別顯得尤為重要。兩者臨床特征沒有顯著差別，但灰區(qū)淋巴瘤是部分組織學(xué)和免疫組化符合cHL和PMBL，各部分特征所占比例不固定，組織學(xué)特點(diǎn)和免疫表型之間沒有直接的對應(yīng)關(guān)系，不能確切診斷cHL和PMBL，而CL是同一解剖部位可以明確診斷的兩種淋巴瘤。

CL的治療不同于普通淋巴瘤，迄今為止，CL尚無標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方案。需要針對兩種不同的淋巴瘤病理類型制定不同的治療方案，一致的觀點(diǎn)是，占主導(dǎo)地位淋巴瘤應(yīng)在需要時進(jìn)行治療[13]，以針對侵襲性較強(qiáng)的淋巴瘤的治療方案為主，或者對CL病變的序貫治療[15-16]。本文報(bào)道的PMBL和經(jīng)典HL之間的復(fù)合性和序貫性淋巴瘤的資料很少，CL患者的五年生存率為74.8%，與單純PMBL相當(dāng)，但是低于單純cHL[8-17]。PMBCL是一種臨床病理特殊類型，與其他淋巴瘤具有相同的臨床癥狀，但缺乏病理學(xué)特征，五年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為67%和81%[17]。綜合該患者的臨床及病理資料，需要針對PMBL進(jìn)行治療，PMBL目前主要以聯(lián)合化療、放療治療為主，部分患者序貫自體造血干細(xì)胞移植[18]。雖然DA-REPOCH的完全緩解率高于R-CHOP，但這些患者更有可能出現(xiàn)與治療相關(guān)的毒性反應(yīng)，2年的生存沒有差異[19]。有報(bào)道患者接受了6個周期的R-CHOP治療，以及2個周期的利妥昔單抗維持治療，并獲得完全緩解[8]。PD-1單抗是一種重要免疫抑制分子，基因表達(dá)譜研究表明，PMBL和HL有三分之一的共享基因，相關(guān)研究已確定這兩種疾病有共同驅(qū)動突變，并且與PD-L1和PD-L2過表達(dá)有關(guān)，促進(jìn)免疫逃避[20-22]。目前PD-1單抗多用于復(fù)發(fā)/難治的經(jīng)典HL及PMBL挽救治療，對于是否同樣有效于更前線的淋巴瘤治療，尚缺少相關(guān)研究[20-23]。本例患者HL和PMBL均表達(dá)PDL1，確診后給予PD-1單抗聯(lián)合R-CHOP方案化療，4療程后PET-CT評估達(dá)到CR，該患者可以不用進(jìn)行后續(xù)的放療，如果沒有達(dá)到CR狀態(tài)，尚需要放療鞏固。因此，PD-1抑制劑聯(lián)合R-CHOP對于PMBL復(fù)合cHL復(fù)合性淋巴瘤治療是有效的，為臨床復(fù)合性淋巴瘤治療提供一個新的思路，后續(xù)是否需要進(jìn)一步行自體造血干細(xì)胞移植，仍需多樣本的研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突