張秀安 林鳳麗 陳春明 陳文秀 連學(xué)堅(jiān)

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院 漳州 363000）

貧血是慢性腎衰竭（簡(jiǎn)稱腎衰）早期的并發(fā)癥之一，進(jìn)展至晚期腎衰時(shí)，90%以上慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease,CKD）患者會(huì)并發(fā)貧血[1～2]。貧血與透析患者的死亡率、住院率以及心血管事件相關(guān)[3]。糾正貧血對(duì)改善尿毒癥患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量具有重要意義。目前國內(nèi)外均已推出并更新多項(xiàng)有關(guān)腎性貧血診療的指南或?qū)＜夜沧R(shí)，旨在通過規(guī)范腎性貧血診療，促進(jìn)貧血治療達(dá)標(biāo)，改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[4～6]。目前國內(nèi)相關(guān)的質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)顯示：不同透析單位維持性透析患者的血紅蛋白達(dá)標(biāo)率相差較大[7]。鑒于貧血與透析患者的預(yù)后相關(guān)，有必要進(jìn)一步分析探討血紅蛋白達(dá)標(biāo)情況以及相關(guān)整改措施，以促進(jìn)血液透析（Hemodialysis,HD）慢性疾病的管理。本研究為單中心回顧性研究，主要調(diào)查HD患者血紅蛋白的達(dá)標(biāo)率，分析HD患者血紅蛋白過低或過高的原因以及相關(guān)整改措施?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料和方法

1.1 資料來源 福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院目前有兩個(gè)HD單位，分別為漳州市醫(yī)院總院血透室和龍文分院血透室。依據(jù)2010年《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》[8]，建議維持性血液透析患者每月接受一次血常規(guī)檢查?；仡櫺苑治?019年1～12月所有維持性血透患者血紅蛋白數(shù)據(jù)。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2022LWB138）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 入選患者必須同時(shí)符合以下條件：（1）確診尿毒癥；（2）至2019年12月31日前接受HD治療時(shí)間＞90 d。

1.3 資料和信息收集 查詢血透室病例資料，收集患者的信息，包括姓名、年齡、性別、血常規(guī)結(jié)果、透析齡?；仡櫥颊叩拈T診和住院病歷系統(tǒng)，回顧病史。

1.4 貧血達(dá)標(biāo)率的計(jì)算 貧血達(dá)標(biāo)的定義為：血紅蛋白100～130 g/L[7]。根據(jù)血紅蛋白水平，分為血紅蛋白＜60 g/L、60～90 g/L、90～100 g/L、100～110 g/L、110～130 g/L和≥130 g/L水平。計(jì)算不同水平血紅蛋白的比例。

1.5 血紅蛋白過低/過高的原因和整改措施分析回顧病例資料，分析血紅蛋白過低/過高（＜60 g/L、60～90 g/L和≥130 g/L）可能的原因?；仡櫻t蛋白檢測(cè)過高或過低后治療方案的調(diào)整，以及調(diào)整治療后血紅蛋白可否達(dá)標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)錄入Excel表格，并完成相關(guān)計(jì)算。計(jì)算血紅蛋白的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。

2 結(jié)果

2.1 一般情況2019年1月1日福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院血透室共有356例患者接受維持性HD治療，至2019年12月31日有371例患者接受維持性HD治療。371例患者年齡12～98歲，其中男性213例（57.41%），女性158例（42.59%）。引起尿毒癥的原發(fā)疾病包括慢性腎小球腎炎137例（36.93%）、糖尿病腎病96例（25.88%）、高血壓腎損13例（3.50%）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎11例（2.96%）、狼瘡性腎炎11例（2.96%）、多囊腎11例（2.96%）。355例（95.69%）每周HD治療3次，16例（4.31%）每周HD治療2次。使用透析器包括F7HPS透析器、德朗透析器、FX80透析器，碳酸鹽透析，透析液流量為500～700 ml/min，血流量為200～300 ml/min。

2.2 血紅蛋白水平和達(dá)標(biāo)率2019年12個(gè)月中，每季度的門診血常規(guī)檢查率在95%以上。每月的血常規(guī)檢查率為50%～80%。因?yàn)橥肝鲛D(zhuǎn)入、轉(zhuǎn)出、死亡等原因，透析患者人數(shù)每個(gè)月均有浮動(dòng)，以當(dāng)月檢查人數(shù)/月末在透人數(shù)計(jì)算檢查率。每月接受檢查患者中，血紅蛋白達(dá)標(biāo)率為59.46%～72.09%，血紅蛋白的平均值為103～110 g/L。見表1。

表1 2019年1～12月每月維持性血液透析患者血紅蛋白水平（±s）

表1 2019年1～12月每月維持性血液透析患者血紅蛋白水平（±s）

時(shí)間 n 血紅蛋白（g/L）血紅蛋白平均值（g/L）30～60 g/L[例（%）]60～90 g/L[例（%）]90～100 g/L[例（%）]100～110 g/L[例（%）]110～130 g/L[例（%）]≥130 g/L[例（%）]達(dá)標(biāo)率（%）1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月11月12月189 259 194 236 215 256 292 273 250 253 189 265 56～146 43～152 45～149 41～153 66～146 40～150 51～167 54～153 67～149 46～152 53～159 63～154 103.66±16.32 105.18±17.46 104.69±17.00 105.93±17.12 108.24±14.26 104.17±15.16 104.24±15.53 107.16±14.98 110.15±14.46 106.31±15.18 105.75±14.91 105.96±14.51 3（1.59）4（1.54）3（1.55）4（1.69）0（0.00）2（0.78）2（0.68）1（0.37）0（0.00）2（0.79）3（1.59）0（0.00）31（16.40）39（15.06）30（15.46）35（14.83）22（10.23）36（14.06）38（13.01）27（9.89）21（8.40）26（10.28）20（10.58）20（7.55）30（15.87）47（18.15）39（20.10）30（12.71）27（12.56）44（17.19）63（21.58）38（13.92）27（10.80）50（19.76）32（16.93）46（17.36）58（30.69）60（23.17）48（24.74）60（25.42）62（28.84）82（32.03）78（26.71）88（32.23）63（25.20）68（26.88）64（33.86）88（33.21）58（30.69）94（36.29）68（35.05）96（40.68）93（43.26）79（30.86）97（33.22）102（37.36）114（45.60）93（36.76）64（33.86）99（37.36）9（4.76）15（5.79）6（3.09）11（4.66）11（5.12）13（5.08）14（4.79）17（6.23）25（10.00）14（5.53）6（3.17）12（4.53）61.38 59.46 59.79 66.10 72.09 62.89 59.93 69.60 70.80 63.64 67.72 70.57

2.3 血紅蛋白過低/過高的原因分析2019年371例維持性血液透析患者中，其中14例曾出現(xiàn)血紅蛋白＜60 g/L，182例曾出現(xiàn)血紅蛋白60～90 g/L，68例曾出現(xiàn)血紅蛋白≥130 g/L?；仡櫥颊唛T診以及住院病歷，總結(jié)血紅蛋白過低或過高的原因，并且調(diào)查其治療方案的調(diào)整和調(diào)整后血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)。14例患者出現(xiàn)血紅蛋白＜60 g/L，原因包括新進(jìn)入透析3個(gè)月內(nèi)貧血尚未糾正、鐵缺乏、活動(dòng)性出血、嚴(yán)重感染、晚期腫瘤等。經(jīng)過調(diào)整治療方案后10例患者血紅蛋白達(dá)標(biāo)。182例曾出現(xiàn)血紅蛋白60～90 g/L的患者中，原因包括新進(jìn)入透析貧血尚未糾正、鐵缺乏、活動(dòng)性出血、嚴(yán)重感染、晚期腫瘤等，經(jīng)過調(diào)整治療方案后158例患者血紅蛋白達(dá)標(biāo)。54例使用紅細(xì)胞生成促進(jìn)劑（ESAs）后血紅蛋白≥130 g/L，停用后血紅蛋白下降至110～130 g/L。14例未使用ESAs的情況下，仍血紅蛋≥130 g/L。見表2。

表2 2019年維持性血液透析患者血紅蛋白過低/過高的原因分析

2.4 治療后血紅蛋白仍未達(dá)標(biāo)原因 患者經(jīng)過治療后仍血紅蛋白未達(dá)標(biāo)，原因分別為：膀胱癌晚期反復(fù)血尿；淋巴瘤合并三系減少；食道癌晚期反復(fù)出血；宮頸癌晚期反復(fù)出血；肝癌晚期復(fù)發(fā)；肝硬化失代償期，食管胃底靜脈曲張出血；系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)期；慢性炎癥反復(fù)發(fā)作；重癥感染致多器官衰竭；鐵劑過敏；地中海貧血；可疑出現(xiàn)促紅素抗體；老齡合并癥多。

2.5 無須使用ESAs血紅蛋白＞100 g/L的病例患者無須使用ESAs即可維持血紅蛋白水平在100 g/L以上。所有患者肝腎超聲、肝功能檢查，乙肝和丙型肝炎病毒抗原抗體檢查，排除肝癌和腎癌?；颊呓?jīng)過2年以上的隨診并未發(fā)現(xiàn)肝癌或腎癌的證據(jù)。17例患者接受腎臟超聲檢查，未發(fā)現(xiàn)透析相關(guān)獲得性腎囊腫。4例為多囊腎、多囊肝的患者，7例伴有透析相關(guān)獲得性腎囊腫。

3 討論

本研究在單一中心進(jìn)行回顧性調(diào)查，調(diào)查結(jié)果顯示經(jīng)過積極治療，每月接受檢查患者中，貧血達(dá)標(biāo)率為59.46%～72.09%，血紅蛋白的平均值為103～110 g/L。但是在每月常規(guī)檢查中仍有大約30%的透析患者血紅蛋白水平＜100 g/L以下。

在透析患者的貧血診療中，首先需要考慮的是血常規(guī)的檢測(cè)頻度。依據(jù)2010年《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》建議維持性HD患者至少每月檢查血常規(guī)一次[8]。但血常規(guī)檢查與傳染病檢查不同之處，后者屬于強(qiáng)制檢查。在本透析單位經(jīng)過宣教，每月54%～77%的患者接受門診血常規(guī)檢查，每季度的檢查率在95%以上，部分患者由于在社區(qū)、外院或住院期間接受血常規(guī)檢查，當(dāng)月無門診血常規(guī)數(shù)據(jù)。因住院檢驗(yàn)與門診系統(tǒng)屬于不同信息系統(tǒng)，未納入數(shù)據(jù)分析中。目前2021版《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》建議維持性HD患者每1～3個(gè)月評(píng)估1次血紅蛋白[9]。2016年武漢的質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)顯示血常規(guī)檢出率為73.13%～100.00%，但是該數(shù)據(jù)未分析全年數(shù)據(jù)[7]。本研究所顯示為每月檢查。2015年NICE指南[6]建議腎性貧血維持治療期間每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平1次。當(dāng)血紅蛋白已經(jīng)達(dá)標(biāo)時(shí)，血紅蛋白數(shù)值很容易超出或低于理想范圍，需要及時(shí)調(diào)整ESAs劑量[4]。

貧血的另一重要指標(biāo)是治療的靶目標(biāo)值。2004年EBPGs推薦CKD患者血紅蛋白靶目標(biāo)應(yīng)大于110 g/L，且在開始治療的4個(gè)月內(nèi)達(dá)此目標(biāo)值[10]。但是隨后CHOIR研究中，1 432例CKD患者隨機(jī)分為兩組：血紅蛋白135 g/L和113 g/L的靶目標(biāo)組。結(jié)果表明血紅蛋白糾正到135 g/L水平，并未提高患者的生活質(zhì)量，反而增加其心血管事件的發(fā)生[11]。此后，2012年KDIGO指南[4]以及2015年NICE指南[6]均降低了透析患者的血紅蛋白靶目標(biāo)值的推薦水平。國內(nèi)外的指南/共識(shí)均強(qiáng)調(diào)應(yīng)用ESAs治療腎臟性貧血血紅蛋白不超過130 g/L[4～6]。2021年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)指南建議透析患者血紅蛋白的靶目標(biāo)值為110～130 g/L[12]。

透析患者的貧血達(dá)標(biāo)率是透析質(zhì)控的重要數(shù)據(jù)，因此在多家文獻(xiàn)報(bào)道中均體現(xiàn)了血液透析的貧血達(dá)標(biāo)率[7，13～16]。2010年末上海的HD患者平均血紅蛋白102.5 g/L，42.0%的HD患者血紅蛋白在100～120 g/L范圍內(nèi)[13]。長(zhǎng)海醫(yī)院2013年報(bào)道的維持性透析患者經(jīng)過治療后70%血紅蛋白100 g/L以上[14]。2014年廈門市血液透析臨床質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)分析9家廈門透析單位的數(shù)據(jù)。其結(jié)果顯示2014年上半年和下半年的貧血達(dá)標(biāo)率分別為63.44%和66.97%[15]。2016年武漢的血液透析質(zhì)控調(diào)查報(bào)告中，40家武漢的透析單位貧血達(dá)標(biāo)率為20.1%～80.33%，中位數(shù)達(dá)標(biāo)率為54.69%，平均血紅蛋白數(shù)值為98.8 g/L[7]。2017年包頭的單中心調(diào)查血透單位的貧血達(dá)標(biāo)率為65.68%[16]。本組研究中的貧血達(dá)標(biāo)率與廈門2014年報(bào)道[15]相近，血紅蛋白略高于2010年上海的HD患者[13]，貧血達(dá)標(biāo)率略高于武漢2016年的質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)[7]。透析預(yù)后與實(shí)踐研究（DOPPS）中中國數(shù)據(jù)21%的維持性血液透析患者血紅蛋白水平＜90 g/L，而北美和日本DOPPS研究中這一數(shù)據(jù)為≤10%[17]。與上述既往的研究不同，上述報(bào)道體現(xiàn)的是全年貧血的達(dá)標(biāo)率，本組研究注重于每月的貧血數(shù)據(jù)。我院血透室每月質(zhì)控會(huì)中，均就當(dāng)月的質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行分析，提出整改意見以期及時(shí)調(diào)整治療方案，提高透析醫(yī)療質(zhì)量。

經(jīng)過合理的ESAs和鐵劑治療，腎性貧血的治療已經(jīng)有很大的改善。但是在實(shí)際臨床工作中，仍難以做到腎性貧血的完全達(dá)標(biāo)。在DOPPS中[3]，總結(jié)11個(gè)國家多中心的資料，結(jié)果表明維持性透析患者的平均血紅蛋白水平為101～120 g/L，除日本以外，另外10個(gè)國家的多中心平均血紅蛋白水平均在110 g/L以上[3]。瑞典、美國、比利時(shí)、加拿大的HD患者中，23%～29%血紅蛋白低于指南推薦的靶目標(biāo)值，這一個(gè)比例在西班牙、德國、澳大利亞、新西蘭、意大利、法國和英國為31%～45%[3]。但是77%的日本HD患者的血紅蛋白水平＜110 g/L，其中重要的原因是日本的指南不推薦維持性HD患者的血紅蛋白水平高于110 g/L[3]。本組研究中，仍有30%的HD患者血紅蛋白在100 g/L以下，但是本組的研究與既往不同，本組統(tǒng)計(jì)的每月血常規(guī)數(shù)據(jù)中包括維持性HD患者新進(jìn)入透析時(shí)的數(shù)據(jù)。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)，其中66例次患者的貧血未糾正與新入透析血紅蛋白尚未達(dá)標(biāo)有關(guān)。經(jīng)過治療后222例患者的貧血已經(jīng)達(dá)標(biāo)。經(jīng)過持續(xù)的質(zhì)量改進(jìn)和質(zhì)控的整改，本單位HD的貧血糾正已經(jīng)改善。但是仍有一部分患者因難以糾正的原因無法治療達(dá)標(biāo)。其中包括合并淋巴瘤、膀胱癌、其他晚期腫瘤、靜脈鐵過敏無法糾正的缺鐵性貧血、骨髓造血功能障礙等原因。

臨床指南所推薦，無法概括臨床所有的問題。腎性貧血的治療仍涉及較多復(fù)雜的情況。但是日本對(duì)HD患者血紅蛋白推薦的靶目標(biāo)值低于歐美[3]。實(shí)際上在DOPPS中，當(dāng)血紅蛋白＜80 g/L與血紅蛋白110～120 g/L相比，死亡率明顯增加。而血紅蛋白80.0～99.9 g/L組與100.0～109.9 g/L組比較，死亡率并未增加。血紅蛋白水平≥120 g/L時(shí)，死亡率最低[3]。另一項(xiàng)基于日本的研究[18]，將3 341例維持性HD患者分為兩組年齡＜75歲組和≥75歲組。設(shè)立血紅蛋白水平100～110 g/L為參考，結(jié)果表明血紅蛋白＜100 g/L與75歲以下患者死亡率增高相關(guān)（HR 1.46，95%CI 1.07～2.00）。但是在年齡≥75歲，僅僅在血紅蛋白＜90 g/L時(shí)才增加死亡率（HR 1.90，95%CI 1.31～2.75）[18]。該研究結(jié)果提示針對(duì)不同人群可能需要不同的血紅蛋白的靶目標(biāo)值。隨著老齡化的到來以及透析技術(shù)的提高，高齡透析患者越來越多，有必要對(duì)這部分患者的血紅蛋白靶目標(biāo)值進(jìn)一步研究探討。在DOPPS中，血紅蛋白水平≥120 g/L時(shí)，死亡率最低[3]。該結(jié)果似乎支持治療后達(dá)到更高的血紅蛋白。在另一項(xiàng)DOPPS中，納入的29 796例HD患者中，545例患者未應(yīng)用ESAs并且＞120 g/L。與血紅蛋白110～120 g/L相比，這部分患者的死亡率并未增加[19]。該結(jié)果提示是因?yàn)樨氀闹委煷胧┒茄t蛋白水平本身增加不良事件[2]。目前國內(nèi)外的指南/共識(shí)均不推薦應(yīng)用ESAs治療持續(xù)血紅蛋白≥130 g/L[4～6，12]。本組研究中，患者曾出現(xiàn)短暫血紅蛋白≥130 g/L，及時(shí)調(diào)整治療方案后血紅蛋白降至目標(biāo)值。通過及時(shí)監(jiān)測(cè)和調(diào)整治療方案，完全可以避免持續(xù)血紅蛋白≥130 g/L。

盡管腎性貧血的規(guī)范診療已為廣大腎內(nèi)科醫(yī)生所熟知，在實(shí)際工作中仍有一部分患者貧血難以達(dá)標(biāo)。DOPPS中，中國入選患者的基線數(shù)值提示：18.8%的患者血紅蛋＜90 g/L[20]。DOPPS的參與單位均為中國臨床以及科研水平較高的三甲醫(yī)院，其他地區(qū)的貧血達(dá)標(biāo)率可能更低[20]。隨著老齡化社會(huì)到來以及透析疾病譜的變化，給腎性貧血的治療帶來了新的挑戰(zhàn)。血紅蛋白達(dá)標(biāo)后需要維持在一個(gè)較小的范圍內(nèi)，避免過高和過低的水平，在實(shí)際工作中精準(zhǔn)調(diào)節(jié)貧血的治療仍有一定的難度。與既往的研究相比，本研究分析的是全年每個(gè)月的相關(guān)數(shù)據(jù)，不僅僅呈現(xiàn)全年的數(shù)據(jù)，也反映了調(diào)整治療后的血紅蛋白水平的變化。作為單中心回顧性研究，不可避免地具有研究的偏倚。

綜上所述，本組研究顯示，通過每月的質(zhì)控分析和即時(shí)治療整改，可以糾正血紅蛋白過高/過低。但是隨著HD患者的老齡化以及合并癥復(fù)雜化，仍有一部分患者貧血難以糾正。