●宜華

近幾年來(lái)，盡管我國(guó)及國(guó)際肝病指南對(duì)于慢性乙肝抗病毒治療的適應(yīng)證均逐步放寬，但仍有相當(dāng)數(shù)量的慢性乙肝患者因不符合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)而未能接受抗病毒治療，因而可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

結(jié)合大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2022年2月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制訂并發(fā)布了《擴(kuò)大慢性乙肝抗病毒治療的專家意見》，再次擴(kuò)大了成人慢性乙肝患者抗病毒治療的適應(yīng)證。

1.擴(kuò)大人群篩查HBsAg，提高HBV DNA 檢測(cè)靈敏度，盡早發(fā)現(xiàn)需要治療的患者

擴(kuò)大對(duì)成人慢性乙肝患者治療的前提是：盡早發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性、有潛在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和需要治療的患者。

據(jù)估算，我國(guó)當(dāng)前約有8600萬(wàn)HBsAg 陽(yáng)性者（流行率6.1%），他們存在肝臟疾病進(jìn)展和發(fā)生肝癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在一般人群中篩查HBsAg，有利于發(fā)現(xiàn)需要治療的患者，有利于預(yù)防乙肝病毒感染，成本效益比高。

近年來(lái)，實(shí)時(shí)定量PCR 作為高靈敏度檢測(cè)乙肝病毒基因（HBV DNA）技術(shù)在我國(guó)越來(lái)越普及。與既往試劑HBV DNA 檢測(cè)下限高達(dá)500～2000 IU/ml 不同，實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)的下限已降至10～20 IU/ml。采用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)，有助于檢出低病毒載量的患者，以便盡早開始抗病毒治療或及時(shí)調(diào)整治療方案。

推薦意見：對(duì)一般人群，特別是乙肝病毒（HBV）高危人群，如艾滋病病毒（HIV）感染者、男男性行為者、靜脈藥癮者、HBV 感染者的性伴侶和家庭接觸者、孕婦、接受免疫抑制劑或抗腫瘤藥物和丙肝藥物治療者等均應(yīng)進(jìn)行HBsAg 篩查，做到應(yīng)篩盡篩。對(duì)HBsAg 陽(yáng)性者，包括正在接受抗病毒治療的慢性乙肝患者，應(yīng)采用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)HBV DNA。

2.擴(kuò)大抗病毒治療適應(yīng)證，積極治療有潛在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)者

（1）降低啟動(dòng)抗病毒治療的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）閾值，閾值確定為男性30 U/L、女性19 U/L（以往為男性40～50U/L，女性30～40U/L），以減少相關(guān)的肝臟炎癥、纖維化、肝硬化、肝癌及肝病相關(guān)死亡。

需要注意的是，1年內(nèi)ALT連續(xù)隨訪應(yīng)在3 次以上，每次至少間隔3 個(gè)月。而且需要排除合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染及酒精性肝病、代謝相關(guān)性脂肪性肝病、藥物性肝損傷和自身免疫性肝病等其他肝臟疾病對(duì)ALT 的影響。

推薦意見：對(duì)于血清HBV DNA 陽(yáng)性，ALT 持續(xù)高于治療閾值（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3 個(gè)月），且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療。

（2）在未經(jīng)治療的患者中，強(qiáng)化對(duì)有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（家族史、年齡、肝臟顯著炎癥或纖維化）患者的抗病毒治療。

推薦意見：對(duì)于血清HBV DNA 陽(yáng)性者，無(wú)論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：①有乙肝肝硬化或肝細(xì)胞癌（HCC）家族史；②年齡＞30歲；③無(wú)創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）。

（3）在未經(jīng)治療的患者中，積極治療有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的“不確定期”慢性乙肝病毒感染者。

慢性乙肝病毒感染的自然史一般分為免疫耐受期（HBeAg 陽(yáng)性慢性乙肝病毒感染）、免疫清除期（HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝）、免疫控制期（HBeAg 陰性慢性乙肝病毒感染）和再活動(dòng)期（HBeAg 陰性慢性乙肝）4 期。但有約40%的患者無(wú)法明確歸于上述4 期，稱為“不確定期”慢性乙肝病毒感染者。

“不確定期”具體定義為：未經(jīng)治療的慢性乙肝病毒感染者隨訪1年，其HBV DNA 和ALT 模式不同于4 個(gè)傳統(tǒng)的慢性乙肝病毒感染分期。值得注意的是，“不確定期”病人疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。在近期發(fā)表的一項(xiàng)3366 例慢性乙肝患者的研究中，38.7%為不確定期。隨訪10年發(fā)現(xiàn)，不確定期患者肝癌累積發(fā)生率為2.7%，是非活動(dòng)期患者的4.5 倍；10年隨訪中一直處于不確定期患者的肝癌累積發(fā)生率為4.6%，是一直處于非活動(dòng)期患者的9.6 倍。這些結(jié)果提示，如果不給予抗病毒治療，不確定期患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

推薦意見：對(duì)于隨訪1年以上，HBV DNA 和ALT 模式難以確定的未經(jīng)治療的“不確定期”慢性乙肝患者，建議抗病毒治療。

3.對(duì)正在接受抗病毒治療的慢性乙肝患者，積極干預(yù)治療低病毒血癥

盡管強(qiáng)效低耐藥口服抗病毒治療能使乙肝病毒復(fù)制受到強(qiáng)力抑制，但部分患者仍存在低病毒血癥（LLV）。低病毒血癥的定義為，接受恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋治療且依從性好的慢性乙肝患者，治療至少48周及以上，用高靈敏度的定量PCR 法仍可檢測(cè)到HBV DNA，但＜2000 IU/ml者。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果提示，抗病毒治療后低病毒血癥與慢性乙肝疾病進(jìn)展密切相關(guān)。我國(guó)一項(xiàng)研究納入239 例慢性乙肝接受恩替卡韋治療78 周，治療前后肝穿刺提示，肝纖維化有進(jìn)展的患者病毒應(yīng)答率更低，其病毒載量多處于低水平（20～200 IU/ml）。研究提示，治療后低病毒血癥與肝纖維化進(jìn)展、肝細(xì)胞癌和長(zhǎng)期生存率降低密切相關(guān)。

對(duì)于抗病毒治療1年以上但仍存在低病毒血癥的慢性乙肝患者，可參考“應(yīng)答不佳”的處理：在排除依從性和檢測(cè)誤差后，使用恩替卡韋者換用或加用替諾福韋酯或丙酚替諾福韋，使用替諾福韋酯或丙酚替諾福韋者換用或加用恩替卡韋，也可考慮聯(lián)合聚乙二醇化干擾素治療，以盡快達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答，從而改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

推薦意見：對(duì)于抗病毒治療1年以上但仍存在低病毒血癥的慢性乙肝患者，建議換用或加用強(qiáng)效低耐藥核苷類似物（恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋）治療，或者聯(lián)合聚乙二醇化干擾素治療。

隨著更多臨床研究證據(jù)產(chǎn)生，特別是新的乙肝病毒治愈藥物和治療方法出現(xiàn)，對(duì)于慢性乙肝抗病毒治療的推薦意見還會(huì)不斷更新。擴(kuò)大對(duì)慢性乙肝患者的診治，將有助于減少相關(guān)的疾病進(jìn)展和死亡，最終實(shí)現(xiàn)消除病毒性肝炎重大公共衛(wèi)生危害的目標(biāo)。