水麗君，宗 璐，張 燕，祝心怡，胡美紅，欒紅兵，湯文娟，鄭圣霞

(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 安徽省立醫(yī)院 生殖中心，安徽 合肥 230036)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌疾病，也是導(dǎo)致不孕癥的主要因素?？刂菩猿怕?controlled ovarian hyperstimulation,COH)和體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)等輔助生殖技術(shù)已廣泛用于PCOS的不孕癥患者中，并取得較好的臨床效果。PCOS患者屬于卵巢高反應(yīng)人群，使用標(biāo)準(zhǔn)的長方案COH易發(fā)生卵巢過度刺激，從而影響PCOS患者助孕的安全性。自1990年以來，促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin-releasing hormone antagonist,GnRH-ant)方案被用于COH，并被認(rèn)為是PCOS患者較理想的COH方案。本研究總結(jié)比較國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克和西曲瑞克這兩種拮抗劑對PCOS患者GnRH-ant方案IVF-ET結(jié)局的影響，為今后運用GnRH-ant方案時拮抗劑選擇提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020年1～12月在安徽省立醫(yī)院生殖中心行GnRH-ant方案IVF/ICSI助孕的182例PCOS不孕患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤35周歲；②符合PCOS的中國診斷標(biāo)準(zhǔn)；③使用GnRH-ant方案促排卵。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重內(nèi)外科疾病不適宜行超促排卵者、因各種原因促排過程取消周期的患者。根據(jù)使用的GnRH-ant藥物不同分為西曲瑞克組和國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克組。

1.2 方法 血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、雌二醇(Estradiol,E2)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、孕酮(Progesterone,P)、睪酮(Testoserone,T)值檢測儀器為BECKMAN COULTER Access免疫分析系統(tǒng)?？崭寡?fasting blood glucose,FPG)檢測采用OLYMPUS 5400型全自動生化分析儀，電化學(xué)發(fā)光法；空腹胰島素(fasting insulin,FINS)檢測采用Beckman ACCESS2型自動免疫分析儀，免疫層析比濁法。依據(jù)FPG及FINS水平計算胰島素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS[U/L]/22.5。HOMA-IR是臨床用于評價機(jī)體胰島素抵抗的重要指標(biāo)[1]，一般認(rèn)為HOMA-IR高于1.66時可診斷為胰島素抵抗。

兩組均采用GnRH-ant方案進(jìn)行COH，于月經(jīng)第2～3天開始，根據(jù)啟動日FSH、E2、LH、P水平及患者AFC、體質(zhì)量、BMI以及既往周期Gn用量，給予合適的Gn啟動劑量。Gn包括注射用尿促性素(75U/支，中國麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批號091204A)、注射用重組人促卵泡激素(75U/支，默克雪蘭諾公司意大利藥廠，批號S20110005)、注射用尿促卵泡素(75U/支，中國麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批號H20052130)、注射用高純度尿促性素(75IU FSH +75IU LH/支，德國輝凌制藥有限公司，批號H20060196)等。COH過程中根據(jù)卵泡發(fā)育情況及激素水平調(diào)整Gn劑量。當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑≥12 mm或LH水平≥10 mIU/mL或E2水平≥500 pg/mL時添加醋酸西曲瑞克(0.25 mg/支，德國巴克斯特腫瘤有限公司，注冊證號H20140476)及國產(chǎn)仿制醋酸加尼瑞克(0.25 mg/支，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號H20183025)，皮下注射，根據(jù)具體情況0.125、0.25、0.5 mg/d至HCG日，當(dāng)至少3個卵泡直徑≥17 mm或者2個卵泡直徑≥18 mm時，根據(jù)E2水平和中小卵泡數(shù)量，注射人絨毛膜促性腺激素(HCG，2 000U/支，中國麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠,批號H44020674)5 000～10 000 U或聯(lián)合注射短效醋酸曲普瑞林注射液(0.1mg,德國輝凌制藥有限公司，批號H20100365)0.1～0.2 mg和HCG100～2 000 U，或單獨使用短效GnRH-ant促進(jìn)卵母細(xì)胞最終成熟，34～36 h后取卵。LH升高定義為添加GnRH-ant后至達(dá)到扳機(jī)標(biāo)準(zhǔn)前出現(xiàn)LH水平>10 IU/L；或者對于基礎(chǔ)LH已經(jīng)>10 IU/L者，LH水平超過其基礎(chǔ)水平的1.5倍以上。根據(jù)男方精液情況和既往體外受精情況決定行IVF或ICSI，取卵后第3天或第5天行新鮮胚胎移植。移植后12～14 d檢測血清β-HCG，HCG陽性者移植后30～35 d行陰道超聲檢查，超聲下見孕囊及原始心管搏動為臨床妊娠。統(tǒng)計孕囊數(shù)及胚芽數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況比較 共納入GnRH-ant方案182周期，西曲瑞克組115周期，國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克組67周期。兩組患者年齡、不孕年限、BMI、體質(zhì)量、基礎(chǔ)FSH、E2、P、LH、T及FPG、FINS、HOMA-IR水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般情況分析

2.2 兩組患者COH過程比較 兩組患者Gn啟動日、GnRH-ant使用日及HCG日FSH、LH、E2、P水平、Gn及GnRH-ant用量及使用天數(shù)、HCG日≥14mm卵泡數(shù)、HCG日EM厚度、HCG日LH升高發(fā)生率、OHSS發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。西曲瑞克組HCG日LH升高患者中2人行鮮胚移植，國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克組HCG日LH升高患者中1人行鮮胚移植，3人均臨床妊娠，且均活產(chǎn)。

表2 兩組患者促排卵過程比較

2.3 兩組患者IVF/ICSI助孕結(jié)局比較 兩組患者獲卵數(shù)、正常受精率、Day3分裂胚(D3)鮮胚移植的平均胚胎數(shù)、種植率、臨床妊娠率、多胎妊娠率、早期流產(chǎn)率、活產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克組優(yōu)胚率及囊胚形成率高于西曲瑞克組(P<0.05，表3)。

表3 兩組患者促排卵結(jié)局比較

2.4 兩組中胰島素抵抗患者的基本情況及臨床結(jié)局比較 HOMA-IR>1.66的胰島素抵抗患者共計67個周期，其中西曲瑞克組42周期，國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克組25周期。西曲瑞克組與國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克組在PCOS合并胰島素抵抗患者，促排卵結(jié)局和臨床結(jié)局差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表4 兩組胰島素抵抗患者的基本情況及臨床結(jié)局比較

3 討論

本研究比較了國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克和西曲瑞克對PCOS不孕癥患者的COH過程和IVF/ICSI-ET助孕結(jié)局的影響，發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克組的優(yōu)胚率和囊胚形成率高于西曲瑞克組，其他指標(biāo)及超促排卵過程兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。國產(chǎn)仿制藥企業(yè)通過對原研藥的全面剖析和模擬，國產(chǎn)仿制加尼瑞克可成為原研藥的替代產(chǎn)品，為不孕癥患者多提供一種用藥選擇，減輕不孕癥患者承受的心理和經(jīng)濟(jì)上的雙重負(fù)擔(dān)。

拮抗劑方案在IVF/ICSI-ET中廣泛應(yīng)用，因其經(jīng)濟(jì)、安全、有效尤其適合合并PCOS的卵巢高反應(yīng)不孕癥患者。既往多項研究[2-4]均顯示，GnRH-ant方案在PCOS不孕患者中新鮮胚胎移植妊娠率(46.7%)可接近或達(dá)到經(jīng)典GnRH-ant方案的臨床妊娠率(44.40%)和活產(chǎn)率。Nikolettos等[5]綜述了多篇文獻(xiàn)顯示GnRH-ant凍融胚胎移植的臨床妊娠結(jié)局與使用GnRH-ant藥物類型(西曲瑞克與加尼瑞克)及劑量無關(guān)。陳士嶺等[6]對拮抗劑方案大樣本回顧性研究顯示，GnRH-ant方案中應(yīng)用西曲瑞克與加尼瑞克新鮮胚胎移植臨床妊娠率分別為47.7%和45.9%，活產(chǎn)率分別為37.5%和33.6%，兩組均可獲得較好的臨床妊娠結(jié)局。本研究對最常用兩種拮抗劑藥物(西曲瑞克與加尼瑞克)在PCOS患者進(jìn)行回顧性分析與比較，發(fā)現(xiàn)加尼瑞克組的D3優(yōu)胚率(62.129%)高于西曲瑞克組(56.272%)，且加尼瑞克組的囊胚形成率(59.295%)高于西曲瑞克組(52.324%)。本研究在年齡<35歲的PCOS患者中，GnRH-ant方案新鮮胚胎移植國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克組鮮胚移植臨床妊娠率達(dá)58.333%，活產(chǎn)率達(dá)41.667%，與西曲瑞克無顯著差異。進(jìn)一步證實國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克在PCOS拮抗劑方案促排卵使用中，對胚胎有較好的效果，獲得較好的臨床結(jié)局。

在IVF/ICSI-ET助孕過程需密切關(guān)注LH水平，LH閾值窗是卵泡正常發(fā)育的基礎(chǔ)，通常定義在1～10 IU/L。LH水平較基礎(chǔ)值增高2.5倍或>10 U/L可定義為LH升高[7]，在卵泡還沒有發(fā)育成熟的時候，出現(xiàn)過高的LH水平就會使卵泡過早黃素化或卵泡閉鎖，從而對COH過程產(chǎn)生不利影響。隨著拮抗劑方案的應(yīng)用，在COH中適時使用拮抗劑抑制過早的LH峰產(chǎn)生，大大減少這種不利情況在COH過程中發(fā)生。如既往研究亦顯示在GnRH-ant固定方案中添加加尼瑞克后出現(xiàn)LH≥10 U/L的比例約2.3%[8]；也有研究顯示加尼瑞克組與西曲瑞克組HCG日LH>10 U/L比例分別為3.2%、3.7%[6]，兩組LH早發(fā)峰發(fā)生率無顯著差異。本文結(jié)果顯示，西曲瑞克組和國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克組均有LH升高發(fā)生，發(fā)生率分別為3.478%、2.985%，兩組發(fā)生率并無顯著性差異，也均低于文獻(xiàn)報道的拮抗劑方案的LH升高發(fā)生率[9]。

胰島素在女性生殖健康、顆粒細(xì)胞分化、卵泡發(fā)育中發(fā)揮重要作用[10]。而胰島素抵抗是引起PCOS患者不孕的重要病理基礎(chǔ)，約50%～80%PCOS患者存在胰島素抵抗[11]。體外實驗發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗可減少人顆粒細(xì)胞的類固醇生成，增加細(xì)胞凋亡[12]。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)使PCOS患者體內(nèi)雄激素水平升高、激素及代謝水平紊亂，可影響卵泡發(fā)育、成熟、排卵以及影響子宮內(nèi)膜容受性[13]。HOMA-IR是臨床用于評價機(jī)體胰島素抵抗的重要指標(biāo)，已被報道是IVF臨床妊娠率的預(yù)測指標(biāo)，HOMA-IR>3.15臨床妊娠率將顯著下降[14]。本研究通過HOMA-IR評估PCOS患者胰島素抵抗情況，發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克和西曲瑞克對PCOS合并胰島素抵抗患者中具有相似的促排卵效果和臨床助孕結(jié)局。

綜上所述，西曲瑞克和國產(chǎn)仿制藥加尼瑞克兩種藥物藥代動力學(xué)及分子結(jié)構(gòu)的差異可能并不影響患者超促排卵及臨床結(jié)局，PCOS不孕患者在IVF/ICSI-ET拮抗劑方案中使用這兩種藥物具有相似的抑制LH峰效果和臨床結(jié)局，為今后此類患者選擇GnRH-ant方案的臨床應(yīng)用提供了一定的參考依據(jù)。由于本研究為臨床回顧性分析，樣本量較小且鮮胚移植樣本量更小，仍需要大樣本研究證實不同GnRH-ant藥物對HCG日LH水平升高患者妊娠結(jié)局的影響。結(jié)論尚需通過大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實。