陳 云，王 東，王億平

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230032；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230032)

IgA腎病(nephropathy，IgAN)是以IgA異常沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢為其病理特征，以血尿(反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿或鏡下血尿)和(或)不同程度蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)的腎小球疾病[1]。該病約占臨床上原發(fā)性腎小球疾病的40%，診斷為IgAN后的一部分患者5～25年內(nèi)可發(fā)展成慢性腎衰竭[2]。本研究通過搜集本院IgA腎病患者臨床資料，根據(jù)腎小球?yàn)V過率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)分為腎功能異常組和正常組，并與正常組比較，觀察2組之間是否存在差異，分析IgAN患者合并腎臟損害的危險(xiǎn)因素，為延緩IgAN進(jìn)展提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 搜集2016年1月—2021年6月于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院腎病科診斷為IgAN的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)于外院或本院病理學(xué)檢查診斷為原發(fā)性IgAN的患者。(2)患者臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)資料完備，且均在本院檢測完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不全。(2)已行腹膜透析或血液透析的患者。(3)患有惡性腫瘤的患者。(4)由其他疾病繼發(fā)引起的IgAN，如狼瘡性腎炎、肝臟疾病、腫瘤相關(guān)、紫癜性腎炎等。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)采集 記錄患者病歷號(hào)、姓名、性別、年齡、病程、血紅蛋白(HB)、血清白蛋白(ALB)、葡萄糖(GLU)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、腎功能(血肌酐、eGFR)、24小時(shí)尿蛋白定量(24hPro)、鈣(Ca)、磷(P)水平、尿酸(UA)、中醫(yī)證型(主證、兼證)、既往或新發(fā)現(xiàn)是否有高血壓病、腦梗塞、冠心病、糖尿病，采用CKD-EPI公式估算納入患者的eGFR并分成2組：若eGFR≥90 mL/(min·1.73m2)為腎功能正常組，若eGFR<90mL/(min·1.73m2)為腎功能異常組。

1.2.2 中醫(yī)證型采集 參照2013年發(fā)布的《IgAN西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實(shí)踐指南》[3]：首先辨別IgAN的急性期和慢性期，再辨主證(肺脾氣虛證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛證、脾腎陽虛證、外感風(fēng)熱證、下焦?jié)駸嶙C，前四種為慢性持續(xù)期，后兩種為急性發(fā)作期)及兼證(痰濕證、寒濕證、濁毒證、血瘀證、水濕證、濕熱證、肝郁證)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)IgAN患者臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(中位數(shù))表示，計(jì)量資料如呈正態(tài)分布，2組比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)，反之，則用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)及比率表示，2組比較采用卡方檢驗(yàn)和連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn)。單因素及多因素Logistic回歸分析篩查IgAN患者出現(xiàn)腎臟損害的危險(xiǎn)因素。P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 收集IgAN住院患者共123例，其中腎功能正常組38例，男24例，女14例；年齡為(35.92±10.76)歲。腎功能異常組85例，占IgAN的69.11%，其中男46例，女39例；年齡為(42.86±12.48)歲。對(duì)比腎功能正常組，腎功能異常組患者年齡更大(P<0.05)，HB、ALB、Ca水平較低(P<0.01，P<0.05)，UA、24hPro、P水平、患高血壓比例較高(P<0.01，P<0.05)。2組性別、病程、Tg，TC、GLU、糖尿病、冠心病、腦梗塞差異均無顯著意義(P>0.05)。見表1。

表1 腎功能異常組和腎功能正常組的臨床資料情況

2.2 中醫(yī)證候主證及兼證比較

2.2.1 中醫(yī)主證分布情況 腎功能異常組中醫(yī)主證占比為：脾腎陽虛證(78.80%)，肝腎陰虛證(10.60%)，外感風(fēng)熱證(4.70%)，肺脾氣虛證(3.50%)，氣陰兩虛證(1.20%)，下焦?jié)駸嶙C(1.20%)；腎功能正常組中醫(yī)主證占比為：脾腎陽虛證(78.90%)、外感風(fēng)熱證(13.20%)，下焦?jié)駸嶙C(5.30%)，肺脾氣虛證(2.60%)、氣陰兩虛證(0%)、肝腎陰虛證(0%)。2組中醫(yī)主證比較無顯著意義(P>0.05)。見表2。

表2 腎功能異常組和腎功能正常組的中醫(yī)主證分布情況

2.2.2 中醫(yī)兼證分布情況 腎功能異常組中濕熱證(58.8%)比重大，之后是水濕證(24.7%)、血瘀證(4.70%)、濁毒證(4.70%)、痰濕證(3.50%)、肝郁證(1.20%)、寒濕證(1.20%)。腎功能正常組占比最高為濕熱證(47.4%)，其次是水濕證(28.9%)、血瘀證(10.50%)、寒濕證(5.30%)、痰濕證(2.60%)、濁毒證(2.60%)、肝郁證(0%)，統(tǒng)計(jì)分析2組中醫(yī)兼證比較無顯著意義(P>0.05)。見表3。

表3 腎功能異常組和腎功能正常組的中醫(yī)兼證分布情況

2.3 單因素與多因素logistic回歸分析 單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：血紅蛋白、尿酸以及高血壓病為IgAN患者出現(xiàn)腎功能異常的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步多因素Logistic 回歸分析顯示：血紅蛋白、尿酸以及高血壓病為IgAN患者出現(xiàn)腎功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4、表5。

表4 IgAN患者合并腎功能異常單因素logistic回歸分析

表5 IgAN患者合并腎功能異常多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)2組中醫(yī)主證均以脾腎陽虛證多見，且多夾雜濕熱，血尿、蛋白尿作為IgAN最常見的臨床癥狀，在中醫(yī)范疇下，IgA隸屬“尿濁”、“尿血”，尿濁即小便渾濁如米泔水，臨床上多見泡沫尿，病機(jī)多為飲食厚膩或勞欲過度，釀濕生熱或病后余毒未盡，清濁不分，日久不愈，致脾腎失于運(yùn)化及固攝無權(quán)，故精微下流。尿血首先出自《金匱要略》，其病機(jī)多為熱傷脈絡(luò)致血熱迫血妄行或脾腎不固致血液溢出于脈外。陳鳳[4]研究表明IgAN患者常見氣陰兩虛證，多夾雜濕熱及血瘀。與本研究不符，可能受飲食習(xí)慣、地區(qū)、氣候、以及樣本量過少等因素的影響。有文獻(xiàn)報(bào)[5-6]IgAN患者以脾腎陽虛及氣虛證常見，多兼夾濕熱、血瘀。與本研究結(jié)果相符。目前IgAN的在西醫(yī)上治法很多，如RAS抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及新型生物制劑等等。免疫抑制劑通過誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞、炎癥細(xì)胞凋亡，減輕機(jī)體免疫復(fù)合物及炎癥因子對(duì)腎臟的傷害，但長期高劑量使用，患者可能會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制、肝腎損害、電解質(zhì)紊亂、中毒性膀胱炎、骨質(zhì)疏松等毒副作用[7]。由此臨床上免疫抑制劑的使用受到了限制。姜晨等[8]總結(jié)發(fā)現(xiàn)越來越多研究證實(shí)中醫(yī)藥治療IgAN取得了良好的療效。本研究認(rèn)為治療IgAN本虛多溫補(bǔ)脾腎，標(biāo)實(shí)多清熱祛濕。在該疾病的治療上應(yīng)該結(jié)合中醫(yī)治療，改善預(yù)后。

與腎功能正常組相比，腎功能異常組年齡、尿酸、24 h尿蛋白定量、磷水平及高血壓比例更高(P<0.05)，腎功能異常組血紅蛋白、血清白蛋白、鈣水平較低(P<0.05)，說明腎功能異常組臨床表現(xiàn)較重，本研究表明血紅蛋白、尿酸以及高血壓病為IgAN患者出現(xiàn)腎臟損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。各種腎臟病隨著病情進(jìn)展都可能伴隨貧血，總結(jié)前人報(bào)道其首要機(jī)制是由促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞(REPs)分泌EPO不足，鐵調(diào)素(hepcidin)的過度表達(dá)、持續(xù)的微炎癥狀態(tài)、紅細(xì)胞生存縮短、鐵穩(wěn)態(tài)紊亂和尿毒癥毒素對(duì)貧血也有影響[9-10]。既往研究表明rep本質(zhì)上是腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞，缺氧是其激活的開關(guān)，通過PHD2-HIF2α-EPO信號(hào)通路調(diào)節(jié)EPO的產(chǎn)生，并且已經(jīng)有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)在腎臟受損時(shí)其轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，可加劇腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展[9]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[11-13]IgAN 合并貧血患者腎臟病理損傷重于非貧血組，并且腎小管間質(zhì)是產(chǎn)生 EPO 的主要場所，腎小管受損會(huì)導(dǎo)致EPO分泌減少，導(dǎo)致腎性貧血，而當(dāng)患者血紅蛋白水平降低時(shí)，機(jī)體攜氧量減少，也會(huì)造成間質(zhì)損傷。腎臟病理損傷可以反映腎病預(yù)后，因此血紅蛋白影響IgAN預(yù)后，國外也有文獻(xiàn)[14]報(bào)道血清血紅蛋白水平是IgAN進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果證實(shí)血清中尿酸水平與IgAN患者發(fā)生腎臟損害顯著相關(guān)。李玉鳳等[1]報(bào)道IgAN患者合并高尿酸血癥血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化等病理損傷更重，且以后兩種病理損傷為主。有文獻(xiàn)報(bào)道高尿酸血癥與原發(fā)性IgAN患者合并腎臟損害獨(dú)立相關(guān)，高尿酸血癥會(huì)增加不良腎臟結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。國外有薈萃[17-18]表明高尿酸血癥是節(jié)段性腎小球硬化和腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化等腎臟病理損傷的獨(dú)立因素。這與本研究結(jié)果一致。Russo E等[19]研究表明血清尿酸水平與小動(dòng)脈損傷(AD)和IgAN患者不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，總結(jié)前人研究發(fā)現(xiàn)尿酸促使血管平滑肌細(xì)胞分裂，可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和慢性腎臟病的進(jìn)展，并且可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙，使得腎血管收縮，腎小球高血壓，腎血流減少，激活RAS，誘發(fā)以小動(dòng)脈壁增厚和透明質(zhì)變性促進(jìn)缺血為特征的腎小球前AD。此外，高尿酸可通過下調(diào)位于上皮組織中的E-鈣黏蛋白(E-cadherin)合成相關(guān)因子的表達(dá)量和促進(jìn)泛素化降解；一項(xiàng)大鼠間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尿酸水平≥400 μmol/L 時(shí)，E-cadherin表達(dá)明顯減少，顯著上調(diào)大量存在于平滑肌細(xì)胞并且是血管平滑肌纖維化的特異指標(biāo)——α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)(間充質(zhì)標(biāo)志物)的表達(dá)，表明其可能通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路，加重腎小管間質(zhì)纖維化，從而損傷腎臟[20-21]。

研究發(fā)現(xiàn)[22]IgAN患者到慢性腎臟病后期，高血壓發(fā)生率高，血肌酐水平影響IgAN患者高血壓的發(fā)生。高血壓會(huì)加重腎臟多種病理結(jié)構(gòu)——腎小球、小動(dòng)脈及腎小管間質(zhì)損傷程度[23]。IgAN患者的血管病變發(fā)生率很高，包括慢性和急性動(dòng)脈病變，Zhang Y等[24]研究發(fā)現(xiàn)腎血管病變是IgAN不良腎預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并且高平均動(dòng)脈壓(MAP)和低eGFR也會(huì)破壞血管結(jié)構(gòu)導(dǎo)致血管病變。腎小球的高壓力會(huì)加劇慢性腎臟病的進(jìn)展[25]。國外多項(xiàng)研究證實(shí)血壓能顯著影響IgA腎病患者的長期預(yù)后。高血壓患者長期血管內(nèi)壓力增加，導(dǎo)致腎臟的毛細(xì)血管增厚、變粗、管腔變窄、動(dòng)脈硬化等問題，會(huì)導(dǎo)致腎臟濾過功能下降，長此以往可能出現(xiàn)腎臟萎縮、腎功能下降等表現(xiàn)。另一方面，腎功能損傷也會(huì)導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，溯其機(jī)制如下[26]：(1)腎臟損傷，水鈉排泄障礙，故血管內(nèi)壓力增高。(2)促使腎素分泌變多，激活RAS系統(tǒng)，引起血壓升高。(3)激肽釋放酶及前列腺素等擴(kuò)張血管物質(zhì)分泌減少。因此，為改善IgAN患者預(yù)后，應(yīng)早期治療，及時(shí)控制血壓，改善貧血，降尿酸治療。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道[7，14，18]性別、膽固醇、甘油三酯、24 h尿蛋白也與IgAN患者預(yù)后相關(guān)。該研究樣本量少，缺乏描述患者服用藥物的數(shù)據(jù)，而這些藥物會(huì)對(duì)患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及腎功能有一定影響，可能很多潛在危險(xiǎn)因素被排除在外，有亟收集更多病歷做進(jìn)一步研究，使結(jié)果更加準(zhǔn)確。