徐洋 饒林振 黃嘉雯 翁錫全 元宇

1.廣州體育學(xué)院研究生院，廣東 廣州 510500 2.廣州體育學(xué)院運動與健康學(xué)院，廣東 廣州 510500

肥胖已成為世界嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。在過去40年中，中國成年人的平均體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)和肥胖癥發(fā)病率一直在穩(wěn)步上升[1]。根據(jù)國家衛(wèi)計委統(tǒng)計，2015年至2019年6歲以下兒童超重率為6.8 %，肥胖率為3.6 %；6～17歲青少年超重率為11.1 %，肥胖率為7.9 %；成年人超重率為34.3 %，肥胖率為16.4 %[2]。

脂肪代謝紊亂是肥胖的主要病因之一。近年的研究表明，骨源性因子在跨器官調(diào)控中對脂肪的合成、分解、運輸起著重要作用[3]。骨鈣素(osteocalcin, OCN)是由骨骼分泌調(diào)節(jié)新陳代謝的特異性因子，能夠通過內(nèi)分泌途徑去調(diào)節(jié)脂肪組織對胰腺β細(xì)胞的增殖、胰島素的分泌和脂聯(lián)素的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)脂肪代謝[4]。同時OCN也作為脂肪質(zhì)量的負(fù)調(diào)節(jié)因子在能量代謝中發(fā)揮重要調(diào)控作用。大量研究表明，運動能夠改善脂肪代謝，是預(yù)防和治療肥胖等慢性代謝性疾病的有效方法，可顯著減少機體的脂肪質(zhì)量，導(dǎo)致骨骼肌對葡萄糖和脂肪酸的利用增強，同時促進骨骼分泌更多OCN[5]。目前國內(nèi)尚未見運動介導(dǎo)OCN調(diào)控脂肪代謝的綜述報道，因此，本文綜述了骨源性O(shè)CN在脂肪代謝中的調(diào)控作用以及運動介導(dǎo)骨鈣素調(diào)控脂肪代謝的可能機制，為運動防治肥胖的機制研究提供參考。

1 OCN的生物學(xué)功能

骨鈣素又稱γ-羧基谷氨酸蛋白(bone γ-carboxyglutamic acid-containing protein，BGP)，是成骨細(xì)胞分泌的一種非膠原性蛋白?？煞譃轸然煌耆氢}素(uncarboxylated osteocalcin，uOCN)和羧化完全骨鈣素(carboxylated osteocalcin，cOCN)。uOCN能夠通過多種途徑影響能量代謝，如調(diào)控葡萄糖的攝取和胰島素的分泌、調(diào)節(jié)胰島素的敏感性、促進胰腺細(xì)胞增殖等。而cOCN無生物活性，是構(gòu)成骨骼骨架結(jié)構(gòu)的重要組成部分。OCN作為一種骨源性激素，在胰腺、脂肪、肌肉、睪丸以及大腦發(fā)揮內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用，形成反饋環(huán)。

OCN除了在骨形成的循環(huán)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，還能改善糖脂代謝。Lee等[6]通過實驗證明，OCN能夠提高胰島素的分泌并增強β細(xì)胞增殖來影響糖代謝。另一項研究[7]也表明，間斷性或持續(xù)性注入uOCN可以增加小鼠胰島素的分泌和β細(xì)胞的增殖。OCN不僅能促進β細(xì)胞增殖及胰島素分泌，還能增強胰島素敏感性。動物實驗[8]發(fā)現(xiàn)，缺乏OCN基因的小鼠表現(xiàn)出更高的血糖水平，更低的胰島素和脂聯(lián)素表達(dá)水平。同時研究[9]發(fā)現(xiàn)，uOCN介導(dǎo)G 蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor，GPCR6A)對胰島素分泌起關(guān)鍵作用。在運動過程中，OCN促進肌纖維對葡萄糖和脂肪酸的攝取和分解[10]。此外，OCN能調(diào)節(jié)男性生育能力，促進睪酮的分泌[11]。OCN基因敲除使雄性小鼠的睪丸更小，精子更少，生殖細(xì)胞凋亡增加，血清睪酮水平顯著降低，且睪酮生物合成所需基因的表達(dá)顯著降低，但可以通過補充外源性uOCN來挽救[12]。除此之外，人們還發(fā)現(xiàn)OCN對大腦認(rèn)知具有調(diào)節(jié)作用。OCN缺乏小鼠行動更加遲緩，更容易產(chǎn)生焦慮和記憶力的衰退，從解剖學(xué)上看，大腦尤其是海馬體較正常小鼠體積更小，發(fā)育不完全[13]。而長時間向小鼠注射血清OCN可以緩解小鼠的認(rèn)知缺陷和焦慮癥狀[14]。

綜上所述，OCN在胰腺、肌肉、脂肪組織、睪丸及大腦等組織器官的能量調(diào)控中扮演者重要的角色。見圖1。

圖1 骨鈣素的生物學(xué)功能Fig.1 Biological functions of osteocalcin

2 OCN在脂肪代謝中的調(diào)控作用

近年來，隨著肥胖的發(fā)病率不斷提高，脂肪代謝的相關(guān)調(diào)控機制倍受關(guān)注。脂肪廣泛參與全身的能量代謝過程，其主要功能是在食物攝入后導(dǎo)致能量過剩時，以三酰甘油(triglyceride，TG)的形式儲存能量，在饑餓時以游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)的形式釋放能量。脂肪組織能夠分泌瘦素和脂聯(lián)素等激素參與肥胖、骨代謝等生理病理過程的調(diào)控。

Ducy等[15]證明了骨骼和脂肪之間存在跨器官的調(diào)控。如脂肪組織分泌的瘦素能夠通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控骨形成。有學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)，瘦素能促進人骨髓基質(zhì)細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells，BMSC)向成骨細(xì)胞分化，并促進骨基質(zhì)蛋白I型膠原和OCN的合成。研究者[17]通過實驗得出，瘦素能夠減少成骨細(xì)胞的凋亡，并促進礦化結(jié)節(jié)的形成。此外，瘦素也能直接參與破骨細(xì)胞的調(diào)控，如抑制破骨細(xì)胞的生成，進而抑制骨吸收[18-19]。臨床的研究[20-21]也證實，循環(huán)中的瘦素水平與骨密度呈正相關(guān)。上述的研究表明，瘦素能夠通過對骨形成和骨吸收的雙重作用調(diào)控骨代謝產(chǎn)生積極影響。

骨骼系統(tǒng)能從不同方面對脂肪代謝發(fā)揮調(diào)控作用。臨床研究[22-23]發(fā)現(xiàn)，人體骨源性O(shè)CN與脂肪含量和BMI水平具有相關(guān)性。動物實驗研究[7]表明，間歇性注射uOCN會減緩喂食高脂飲食(high fat diet，HFD)小鼠的脂肪墊生長。同時，OCN通過增加小腸胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)以及脂肪組織脂聯(lián)素分泌，直接或間接地刺激胰腺中胰島素分泌，此外，OCN還能夠抑制過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARγ)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，F(xiàn)AS)等成脂因子的表達(dá)，減少脂滴積聚[24]。高糖的培養(yǎng)可以促進BMSC產(chǎn)生脂滴，經(jīng)過uOCN處理后，BMSC產(chǎn)生脂滴的量顯著減少[25]。通過細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)低劑量(≤10 ng/mL)的uOCN可提高3T3-L1脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素的表達(dá)并抑制脂肪三酰甘油脂肪酶(ATGL)和PPARγ的表達(dá)，并通過cAMP-PKA-Src-RAP1-ERK-CREB信號軸促進脂解酶和激素敏感型脂肪酶的活性磷酸化，而高劑量(≥20 ng/mL)的uOCN通過GPRC6A信號通路觸發(fā)程序性壞死，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞數(shù)量減少約30 %，進而降低脂肪組織體積[26]。

此外，uOCN能夠刺激脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素和炎癥因子的表達(dá)[27]。OCN通過刺激脂聯(lián)素[6]和白介素10(interleukin-10，IL-10)[28]的合成，降低脂肪細(xì)胞中的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。體內(nèi)外研究[29]均表明，OCN能刺激脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素。同時也發(fā)現(xiàn)OCN與脂聯(lián)素呈正相關(guān)[30-31]。同時，OCN在上調(diào)IL-6表達(dá)時，也刺激了骨吸收和OCN周圍基質(zhì)的脫羧，誘導(dǎo)了脂肪組織脂解[32]。

除此之外，OCN能促進胰腺β細(xì)胞的存活和功能，增加胰島素的分泌，而胰島素本身也誘導(dǎo)OCN的釋放[29]。OCN還對飲食誘導(dǎo)的肥胖具有保護作用，同時也能增加脂肪細(xì)胞的基礎(chǔ)葡萄糖轉(zhuǎn)運和胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運[28]。而在小鼠中敲除OCN將導(dǎo)致胰腺變小、β細(xì)胞減少、內(nèi)臟脂肪增加和胰島素抵抗[6,33]。

以上研究表明了骨骼和脂肪之間存在跨器官調(diào)控，骨骼分泌大量OCN促進脂肪組織分泌脂聯(lián)素和瘦素等激素來參與肥胖人群生理病理的調(diào)控，同時使胰島素分泌和作用增強，抑制脂肪細(xì)胞的蓄積，使脂肪量減少。

3 運動介導(dǎo)骨源性O(shè)CN調(diào)控脂肪代謝

大量研究表明，運動能夠促進BMSC及成骨細(xì)胞的成骨分化，促進骨形成，改善骨代謝，進而防治骨質(zhì)疏松[34]。OCN是骨形成過程中的關(guān)鍵成骨因子，因此，在運動促進骨形成的過程中也會促進骨骼分泌OCN。國內(nèi)有研究[35]發(fā)現(xiàn)，對生長期大鼠進行耐力運動干預(yù)后，大鼠血清OCN分泌增多、骨密度增加。

如前文所述，運動不僅能夠促進骨骼分泌OCN，還能直接促進骨骼肌攝取葡萄糖和脂肪酸[36]。同時與肌動蛋白協(xié)同作用，提高多種組織中脂肪酸的利用率[37]。有研究[5,38]報道，運動應(yīng)激下OCN誘導(dǎo)肌纖維中的IL-6大量分泌，同時誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化和骨吸收，增加體循環(huán)中的uOCN，促進肌肉中葡萄糖和脂肪酸的利用和分解。在運動期間，成骨細(xì)胞釋放uOCN，并與肌纖維中GPRC6A結(jié)合，促進營養(yǎng)素的吸收和利用[39]。OCN有利于脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)并刺激β氧化。其次，OCN有利于葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporters，GLUT4)向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運，這進一步增加了葡萄糖的攝取和分解?？傊\動誘導(dǎo)的骨源性O(shè)CN分泌增多促進了骨骼肌對葡萄糖和脂肪酸的攝取和利用，進而發(fā)揮其對脂肪代謝的調(diào)控作用。

除此之外，運動能夠介導(dǎo)OCN促進脂聯(lián)素和瘦素的分泌，進而改善脂代謝。研究[40]發(fā)現(xiàn)，運動能降低糖尿病小鼠體重和糖化血紅蛋白，改變葡萄糖代謝，促進骨形成，提高血清OCN水平。短時間或一次性運動對脂聯(lián)素、瘦素、胰島素與骨代謝影響較小；長期的規(guī)律運動能夠促進成骨細(xì)胞的增殖與功能，提高骨密度和骨小梁數(shù)目，提高OCN水平，進而促進脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素和瘦素，從而改善脂肪代謝。在對肥胖兒童進行6個月的運動干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，血清OCN水平顯著升高，而脂聯(lián)素顯著減少[41]。國內(nèi)也有學(xué)者報道，長期運動可以顯著提高循環(huán)uOCN水平，繼而改善uOCN介導(dǎo)的能量代謝，這一過程中uOCN的靶器官通過復(fù)雜的分子信號反作用于骨，調(diào)節(jié)uOCN生成，形成反饋回路。

不同的運動方式對OCN調(diào)控脂代謝的效應(yīng)也有所不同。血清瘦素水平隨著脂肪量的增加而升高，而有氧運動可以降低肥胖人群的體脂率和血清瘦素水平[42]。有研究[43]報道，運動訓(xùn)練能夠顯著增加uOCN和脂聯(lián)素的水平，顯著降低瘦素、空腹血糖、空腹胰島素和胰島素抵抗水平，通過不同運動訓(xùn)練模式的亞組分析進一步證明，與單獨有氧或抗阻訓(xùn)練方案相比，有氧和抗阻的聯(lián)合訓(xùn)練方案誘導(dǎo)OCN增加的效應(yīng)更加明顯。最近的一項研究[44]發(fā)現(xiàn)，患有代謝綜合征的肥胖男性在經(jīng)過12周的有氧和抗阻聯(lián)合訓(xùn)練后，uOCN顯著升高。聯(lián)合訓(xùn)練組和抗阻訓(xùn)練組之間OCN效應(yīng)不同是因為方案中的有氧部分，有氧運動可以使uOCN保持在較高水平，從而改善胰島素敏感性，降低內(nèi)臟脂肪量。而抗阻訓(xùn)練也能增加骨骼肌對骨骼的機械刺激，從而產(chǎn)生成骨效應(yīng)。

綜上所述，運動促使骨骼中成骨細(xì)胞釋放大量uOCN，提高胰腺中胰島素水平和胰島素敏感性。同時促進脂肪組織中脂聯(lián)素的增加，抑制脂肪酸合成酶，減少脂質(zhì)積聚，降低脂肪含量。此外，運動能夠介導(dǎo)OCN促進肌肉中IL-6的表達(dá)，增強骨骼肌對FFA的利用，促使脂質(zhì)降解。見圖2。

圖2 運動介導(dǎo)骨鈣素調(diào)控脂肪組織Fig.2 Exercise-mediated regulation of adipose tissue by osteocalcin

4 小結(jié)與展望

骨骼分泌的OCN能夠刺激脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素和瘦素等激素的表達(dá)，并直接或間接刺激胰腺中胰島素的分泌，抑制脂肪酸合成酶，減少脂肪的生成。運動作用下，OCN刺激白色脂肪組織中脂肪酸和肝臟中葡萄糖的生成，同時與肌纖維受體GPRC6A結(jié)合，促進大量ATP產(chǎn)生，提高骨骼肌對脂肪酸的利用。

隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展以及骨科學(xué)研究的不斷深入，骨骼系統(tǒng)對其他系統(tǒng)的跨器官調(diào)控作用逐漸被發(fā)現(xiàn)，OCN等骨源性因子能夠通過瘦素、脂聯(lián)素以及胰島素等因子廣泛參與能量代謝等多個生物學(xué)過程的調(diào)控。運動作為一種無不良反應(yīng)的干預(yù)方式，在肥胖的預(yù)防和治療中有著重要的作用。目前運動對介導(dǎo)骨源性因子調(diào)控脂代謝的相關(guān)報道仍較為少見，其調(diào)控的確切機制仍有待進一步探索，且運動對骨代謝與脂肪代謝都能產(chǎn)生積極的影響，骨代謝與脂肪代謝之間又存在相互調(diào)控作用。相信在未來的研究中，運動介導(dǎo)骨源性因子對脂肪代謝的機制研究以及骨-脂肪crosstalk在運動防治代謝性疾病的作用機制研究將會逐漸成為相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點，同時也將進一步為肥胖癥與骨質(zhì)疏松癥等慢性代謝性疾病的運動防治提供新的理論支撐與研究方向。