張珂，屈小虎，朱元軍，林建英，趙志換，樊惠玲

（1 太原理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，山西 太原 030024；2 北京大學(xué)藥學(xué)院，北京 100191；3 太原理工大學(xué)煤化工研究所，山西 太原 030024）

早在公元前4 世紀(jì)，Theophrastus 在他的著作中記錄了機(jī)械化學(xué)法在硫化汞和銅的氧化還原反應(yīng)中的應(yīng)用，“在銅臼中用銅杵摩擦醋和天然朱砂，產(chǎn)生液態(tài)金屬”，這是最早的關(guān)于機(jī)械化學(xué)法應(yīng)用的文獻(xiàn)記錄。而機(jī)械化學(xué)法的概念最早則是由Ostwald在1919年提出的，他將機(jī)械化學(xué)定義為“機(jī)械分散的新科學(xué)，包括在物理化學(xué)中”。1984 年，Heinicke 明確地定義了“機(jī)械化學(xué)是化學(xué)的一個(gè)分支，它著重研究物質(zhì)受機(jī)械能作用時(shí)所發(fā)生的物理化學(xué)變化”。近幾年，國際化學(xué)聯(lián)合會化學(xué)術(shù)語匯編才將機(jī)械化學(xué)反應(yīng)定義為“由機(jī)械能引發(fā)的化學(xué)反應(yīng)”。機(jī)械化學(xué)合成法主要是指通過摩擦、擠壓等手段，對固體、液體等凝聚態(tài)物質(zhì)施加機(jī)械能，誘導(dǎo)其結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，并誘發(fā)化學(xué)反應(yīng)。關(guān)于機(jī)械化學(xué)合成法的原理已提出多種理論模型：熱點(diǎn)理論、巖漿-等離子體模型、球形模型、動力學(xué)模型、脈沖模型等。熱點(diǎn)理論提出，機(jī)械力引發(fā)化學(xué)反應(yīng)主要是由于摩擦過程產(chǎn)生的巨大能量，局部表面的溫度可以超過1000K，并持續(xù)10～10s，可成功引發(fā)化學(xué)反應(yīng)。在巖漿-等離子體模型中，碰撞粒子在接觸點(diǎn)釋放出了巨大的能量，局部溫度可以達(dá)到10000K以上，這種能量導(dǎo)致形成一種等離子體狀態(tài)，在這種狀態(tài)下發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)與普通狀態(tài)不同，這也表明機(jī)械化學(xué)合成反應(yīng)并不服從單一機(jī)制。研磨法是一種常見的機(jī)械化學(xué)合成法，同樣適用于上述理論模型，研磨器及研磨工具之間發(fā)生碰撞，將一部分反應(yīng)物困在碰撞表面之間并承受機(jī)械載荷，機(jī)械應(yīng)力和相關(guān)的應(yīng)變不僅會對反應(yīng)物的理化性質(zhì)產(chǎn)生多種影響，比如產(chǎn)生熱量、減小粒徑尺寸（增加比表面積甚至產(chǎn)生新表面）、在晶格中形成缺陷和位錯(cuò)、共價(jià)鍵的斷裂、局部熔化甚至出現(xiàn)晶相變化，而且會影響非平衡熱力學(xué)條件。

金屬有機(jī)框架（metal-organic frameworks,MOFs），又稱配位聚合物或雜合化合物，是利用有機(jī)配體和金屬之間的金屬配位絡(luò)合作用自組裝形成的多孔晶態(tài)材料。由于其多孔性、較大比表面積、存在不飽和金屬配位點(diǎn)、結(jié)構(gòu)多樣和易于功能化修飾等特點(diǎn)，近幾年來備受關(guān)注，被廣泛應(yīng)用于儲氣、催化、藥物遞送等領(lǐng)域。最常見的合成方法為熱溶劑法，因?yàn)槠湓O(shè)備簡單、晶體完美并且存在大規(guī)模生產(chǎn)可能而備受歡迎，但是這種方法也存在著耗時(shí)較長、有機(jī)溶劑使用量大等缺點(diǎn)。本著環(huán)境友好的原則，又不斷發(fā)掘了較為綠色的合成方法，包括微波輔助合成法、電化學(xué)法和研磨法等。與其他方法相比，研磨法具有反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好及高效快速的特點(diǎn)，通常用于反應(yīng)物廉價(jià)易得、對轉(zhuǎn)化率要求不苛刻及需要大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的MOFs材料的制備，也常用于一些溶解性差（特別是在有機(jī)溶劑中）的金屬鹽或其氧化物作金屬前體的MOFs材料的制備，使硫酸鹽、碳酸鹽甚至氧化物和氫氧化物等溶解度較低的固體反應(yīng)物得以應(yīng)用。

1 研磨法制備金屬有機(jī)框架材料的特點(diǎn)

與其他合成方法相比，研磨法制備金屬有機(jī)框架材料具有綠色環(huán)保、耗時(shí)短、效率高以及副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。

1.1 綠色環(huán)保

研磨法由于其反應(yīng)動力為機(jī)械能，反應(yīng)條件溫和，避免了高溫高壓的耗能，并且在反應(yīng)過程中不使用或使用極少量有機(jī)溶劑，避免了廢液的產(chǎn)生和對環(huán)境的污染。

1.2 耗時(shí)短、效率高

相比于其他合成方法，研磨法耗時(shí)短，常常在幾十分鐘甚至是幾分鐘內(nèi)就可以完成反應(yīng)，大大節(jié)省了反應(yīng)時(shí)間，提高了生產(chǎn)效率。例如Jia 等在少量水的存在下，研磨腺嘌呤（ade）和一水乙酸銅，1min 內(nèi)合成了[Cu(ade)(OAc)]·HO·HOAc，而利用水蒸氣輔助法合成該MOF 材料則需要30min，室溫下更是需要12h。

1.3 副反應(yīng)少

當(dāng)使用氧化物、氫氧化物或者金屬氫化物合成MOFs 材料時(shí)，唯一的副產(chǎn)物是水或者氫氣，避免了金屬鹽作為反應(yīng)物時(shí)產(chǎn)生的酸根離子與不飽和金屬位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合，也簡化了后續(xù)的純化步驟。例如，2013 年，Singh 等首次利用金屬氫化物作為金屬前體合成MOFs材料，將摩爾比為1∶1的氫化釔和均苯三酸在1060r/min 的條件下，無溶劑研磨生成MIL-78，唯一的副產(chǎn)物為氫氣。

2 研磨法制備金屬有機(jī)框架材料的制備方法

一般來說，研磨法制備MOFs材料可以依據(jù)反應(yīng)過程中所加溶液的不同分為三類：①無溶劑研磨法，即反應(yīng)過程中不加入溶液，完全避免有機(jī)溶劑的使用；②液體輔助研磨法，即加入微量溶劑加速化學(xué)反應(yīng)；③離子液體輔助研磨法，即使用帶有微量鹽的溶液作為輔助溶液來加速M(fèi)OFs 的合成。

現(xiàn)將近幾年研磨法制備MOFs材料的經(jīng)典案例總結(jié)于表1，并予以討論和分析。

表1 機(jī)械化學(xué)法合成MOFs的經(jīng)典案例

2.1 無溶劑研磨法

無溶劑研磨法在研磨過程中避免了液體的使用，綠色環(huán)保，但需要注意的是，在后續(xù)的純化、活化過程中，可能仍需要使用有機(jī)溶劑。

2006年，Pichon等首次將無溶劑研磨法應(yīng)用于MOFs 材料的制備上，研磨乙酸銅(Ⅱ)一水合物Cu(OAC)·HO和異煙酸（INA）10min，在不加熱的情況下成功制備[Cu(INA)]MOF 材料。同樣是使用無溶劑研磨法，該研究小組對12種二價(jià)過渡金屬鹽及5種含有羧酸酯和/或吡啶基團(tuán)的配體之間的60個(gè)潛在反應(yīng)進(jìn)行研究，產(chǎn)生了40 種可檢測的反應(yīng)。當(dāng)使用氧化物、氫氧化物或者金屬氫化物合成MOFs 材料時(shí)，唯一的副產(chǎn)物是水或者氫氣，簡化了后續(xù)的純化步驟。根據(jù)這一設(shè)計(jì)原則，Tanaka等以氧化鋅與2-甲基咪唑（Hmim）為反應(yīng)物，通過無溶劑研磨法成功制備了比表面積高達(dá)1480m/g的ZIF-8材料，這也是機(jī)械化學(xué)合成法制備該材料的首次報(bào)道。Leng等將無溶劑研磨法與高溫高壓結(jié)晶相結(jié)合，在不加入溶劑與氫氟酸的情況下，利用Cr(NO)·9HO 與對苯二甲酸，在4h 內(nèi)快速合成了MIL-101(Cr)，為機(jī)械化學(xué)法與其他方法的聯(lián)合使用提供了新的思路。最近，關(guān)于無溶劑研磨法制備MOFs報(bào)道還有很多。Lyu等通過無溶劑研磨二水合乙酸鋅和對苯二甲酸（HBDC）60min，成功制備比表面積高達(dá)3465.9m/g的MOF-5材料。Chen等首次利用無機(jī)溶劑研磨法在幾分鐘內(nèi)快速合成Zn(5-aip)(bpy)（5-aip=5-氨基間苯二甲酸，bpy=4,4′-聯(lián)吡啶）。Du等通過無溶劑研磨法制備得到三種草酸磷酸銨金屬有機(jī)骨架（oxalate phosphate amine metal organic framework, OPA-MOF），證實(shí)該MOF材料在緩釋肥料方面具有良好的前景。

2.2 液體輔助研磨法

液體輔助研磨法中加入液體可能會引起物質(zhì)潤濕性、表面電荷和電位、表面溶解/滲出/非晶相、離子交換和吸附性能以及流變學(xué)特性的變化，體系傳質(zhì)和傳熱的特性也會因此改變。與金屬乙酸鹽、硝酸鹽不同，不含結(jié)晶水的金屬碳酸鹽和金屬氧化物在無溶劑研磨時(shí)較難反應(yīng)，通常需要添加少量極性溶劑促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，這就是液體輔助研磨法。

2006 年，Braga 等首次利用液體輔助研磨法合成一維網(wǎng)狀配位聚合物CuCl(Dace)（Dace=反式-1,4-二氨基環(huán)己烷）。在少量水和二甲基亞砜(DMSO)的存在下，研磨CuCl·2HO 和Dace 的混合物5～10min，得到[CuCl(Dace)(DMSO)]，再通過真空干燥去除水和二甲基亞砜，即可得到CuCl(Dace)。該實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，加入少量溶劑可以加速M(fèi)OF 合成并有效地提高CuCl(Dace)化合物的結(jié)晶度。Friscic 和Fabian展示了以金屬氧化物為前體，通過液體輔助研磨法合成Zn(CHO)。該實(shí)驗(yàn)使溶解性較差的金屬氧化物作為金屬前體成為可能，擴(kuò)展了MOFs 材料的可能性。Klimakow 等在乙醇條件下，研磨一水乙酸銅與均苯三酸25min，成功合成了著名的HKUST-1 材料。Julien等首次使用研磨法合成Zn-MOF-74 材料并發(fā)現(xiàn)了合成過程中的逐級反應(yīng)機(jī)制。Zhang 等利用液體輔助研磨法1min 內(nèi)快速合成Ni(BTC)·12HO，產(chǎn)品收率由無溶劑研磨法的56%提高至60%～70%?？梢?，液體輔助研磨不僅能夠加快反應(yīng)進(jìn)行，還可能會提高M(jìn)OFs 的產(chǎn)率。Wang 等通過研磨Mg(NO)·6HO、2,5-二羥基對苯二甲酸[H(mdobdc)]、4.4 當(dāng)量的液態(tài)胡寧堿5min，成功制備了比表面積與溶劑熱法相當(dāng)?shù)募{米晶Mg(m-dobdc)，這也是首次不使用,-二甲基甲酰胺（DMF）成功制備得到該材料。

2.3 離子液體輔助研磨

離子液體輔助研磨法是對液體輔助研磨技術(shù)的改進(jìn)，特別適用于直接由金屬氧化物合成MOFs材料，是合成柱撐層狀金屬有機(jī)化合物的高效方法。

此前，F(xiàn)riscic 等已經(jīng)證明，在室溫下液體輔助研磨法容易制得以金屬氧化物為前體的(如氧化鋅)具有中等孔隙率的多孔結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步，F(xiàn)riscic等發(fā)現(xiàn)在液體輔助研磨法的基礎(chǔ)上加入催化量的無機(jī)鹽，可加速基于金屬氧化物MOFs的形成，并將這種改進(jìn)的機(jī)械化學(xué)法稱為離子液體輔助研磨法。在少量DMF 和不同硝酸鹽的條件下，研磨氧化鋅、對苯二甲酸（Hta）和,′-二甲基乙醇胺（dabco）可以制備得到四角形[Zn(ta)(dabco)] MOF結(jié)構(gòu)，將硝酸鹽替換為硫酸鹽則會生成六角形拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。該研究表明鹽離子模板效應(yīng)可能會影響MOFs 材料連接方式。Beldon 等又將離子液體輔助研磨法應(yīng)用于ZIF-8的合成。無溶劑研磨和液體輔助研磨法(DMF為輔助溶劑)不能使氧化鋅2-乙基咪唑（HetIm）發(fā)生反應(yīng)，而離子液體輔助研磨法[使用NHNO、(NH)SO和NH(CHSO)]則能使它們形成不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的ZIFs。值得注意的是，機(jī)械化學(xué)合成ZIFs 是逐步完成的，由多孔結(jié)構(gòu)逐步轉(zhuǎn)變?yōu)榫o密堆積結(jié)構(gòu)的ZIF。雖然以上兩例都是離子液體輔助研磨法生成MOFs材料，但它們的反應(yīng)機(jī)理并不相同，利用離子液體輔助研磨法合成柱撐型[Zn(ta)(dabco)]MOFs 明顯地表現(xiàn)出陰離子模板效應(yīng)，而ZIFs的合成則強(qiáng)烈依賴于弱酸銨鹽的使用。

3 研磨法合成的MOFs 材料在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

研磨法制備的MOFs材料已成功應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，在此，重點(diǎn)介紹該方法在醫(yī)藥領(lǐng)域方面的應(yīng)用（metal-organic frameworks for biological and medical applications, BioMOFs）。BioMOFs 可 依 據(jù) 配 體的不同分為三大類。

（1）藥物作為有機(jī)配體，合成MOFs 材料。該類材料通過降解框架結(jié)構(gòu)釋放藥物成分，對于多孔結(jié)構(gòu)沒有嚴(yán)格要求。因其藥物分子已經(jīng)存在于MOFs 結(jié)構(gòu)中，所以也不需要額外的載藥步驟來封裝藥物。

（2）內(nèi)源性生物活性物質(zhì)及其衍生物作為有機(jī)配體，與金屬位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合形成MOFs材料，藥物則作為客體被封裝在MOFs 的多孔結(jié)構(gòu)中。因此，要求該類MOFs材料多孔且比表面積較大。

（3）其他無毒類、實(shí)際無毒類及低毒類化合物作為有機(jī)配體，提供孤對電子或多個(gè)不定域電子與金屬中心結(jié)合形成MOFs材料。此類材料除了需要具有多孔結(jié)構(gòu)用來載藥，在載藥前還需要進(jìn)行細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，以確定其是否具有良好的生物相容性。

無論以上哪種類型的MOFs材料，金屬中心的選擇都至關(guān)重要。首先，金屬中心必須是具有空軌道的原子或離子。其次，為了保證其生物相容性，可以選擇生命所必需的內(nèi)源性金屬陽離子或在適當(dāng)劑量下顯示特定生物活性功能的外源性金屬，以盡可能地利用金屬在醫(yī)藥領(lǐng)域的特性以及金屬和藥物之間可能存在的協(xié)同效應(yīng)。

現(xiàn)將近幾年研磨法合成的BioMOFs材料的經(jīng)典案例總結(jié)于表2。

表2 機(jī)械化學(xué)法應(yīng)用在BioMOFs的經(jīng)典案例

3.1 藥物作為有機(jī)配體合成MOFs材料

藥物是指用于預(yù)防、治療疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。使用藥物作為有機(jī)配體，在形成金屬有機(jī)框架材料的同時(shí)也完成了藥物負(fù)載，是構(gòu)建醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域中MOFs材料的新思路。

Braga 等在無溶劑的條件下，分別研磨抗精神病藥加巴噴?。╣abapentin）與ZnCl、加巴噴丁與CuCl·2HO 5min，制備得到[ZnCl(gabapentin)]和[CuCl(gabapentin)]兩種新型配位絡(luò)合物。該研究以藥物分子作為有機(jī)配位，為研磨法制備BioMOFs材料提供了新思路。Quaresma等也基于加巴噴丁為有機(jī)配體，通過無溶劑研磨，在10min內(nèi)合成了17 種新的金屬配位網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這些網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的金屬中心為稀土元素，包括釔(Ⅲ)、錳(Ⅱ)和幾種鑭系元素氯化物（LnCl，Ln=La、Ce、Nd和Er），這也是研磨法制備含鑭系元素的藥物配位網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的首次報(bào)道，該MOFs材料具有潛在發(fā)光特性，可用于光治療。

當(dāng)金屬離子具有特定的生物活性，其與藥物配體之間就可能存在協(xié)同作用。根據(jù)這一設(shè)計(jì)思路，Braga 等通過無溶劑研磨法，將具有抑菌性的對氨基水楊酸（asa）與抑菌的銀離子相結(jié)合，在5min 內(nèi)成功制備了[Ag(asa)]MOFs 材料。同樣利用這一思路，Quaresma 等將鎮(zhèn)痛抗炎的氟芬那酸（Fluf）與抑菌的銅離子相結(jié)合，在50μL 乙醇條件下，機(jī)械研磨一水乙酸銅與氟芬那酸的混合物25min，得到[Cu(Fluf)(Eth)]和[Cu(Fluf)(HO)]的混合物。后又對混合物進(jìn)行重結(jié)晶，分別從乙醇和水溶液中析出[Cu(Fluf)(Eth)]單晶與[Cu(Fluf)(HO)]單晶。類似地，Zabransky 等通過液體輔助研磨法將抗生素吡哌酸（PA）與銀離子相結(jié)合，在3min內(nèi)成功合成[Ag(PA)]·8HO MOF材料。

2010 年，Chow 等用水作為輔助溶劑，將氧化鎂與非甾體抗炎藥——水楊酸（Hsal）和布洛芬（Ibu）分別研磨，合成了[Mg(HO)(ibu)·2HO]和[Mg(HO)(sal)]。同樣以氧化鎂作為金屬前體，F(xiàn)riscic 等通過改變機(jī)械研磨過程中水的含量，制備了三種不同水合形式的[Mg(HO)(nap)]（nap=萘普生），為高水合鹽提供了初步的結(jié)構(gòu)模型。

特殊地，Nawrocki 等選用包含藥物成分的分子簇[Cu(rac-IBU)]·2DMF 為金屬前體，與均苯三酸在無溶劑研磨的條件下發(fā)生反應(yīng)，成功制備了IBU@HKUST-1 復(fù)合材料，相較于HKUST-1 的700m/g，該復(fù)合物的比表面積僅有72m/g，但布洛芬質(zhì)量分?jǐn)?shù)卻高達(dá)58.5%，載藥量明顯高于溶劑熱法制備得到的HKUST-1 材料（0.34g/g）。這為BioMOFs的制備提供了一種新的合成思路，即包含藥物分子的分子簇作為金屬前體與有機(jī)配體進(jìn)行絡(luò)合，直接生成復(fù)合的BioMOFs材料。

3.2 內(nèi)源性生物活性物質(zhì)及其衍生物作為有機(jī)配體合成MOFs材料

內(nèi)源性生物活性物質(zhì)是指人類和哺乳動物體內(nèi)天然存在的具有生理功能和生物學(xué)活性的物質(zhì)，它們可以是小分子化學(xué)物質(zhì)，也可以是糖類、肽類和蛋白質(zhì)等。以下是一些以內(nèi)源性活性物質(zhì)及其衍生物為有機(jī)配體，利用研磨法制備MOFs 材料的案例。

延胡索酸存在于三羧酸循環(huán)當(dāng)中，是琥珀酸經(jīng)琥珀酸脫氫酶氧化形成的產(chǎn)物。2009年，F(xiàn)riscic和Fabian首次展示了以金屬氧化物為前體，通過液體輔助研磨法合成金屬-有機(jī)聚合物。在醇、醇水混合液和不同當(dāng)量水的條件下，研磨氧化鋅和延胡索酸的混合物，可以形成4種不同的配位結(jié)構(gòu)，其中在甲醇或乙醇條件下，再引入輔助配體4,4′-聯(lián)吡啶或反式1,2-雙(4-吡啶基)-乙烯與鋅進(jìn)行配位，又能形成不同的柱撐MOFs材料。該實(shí)驗(yàn)利用內(nèi)源性生物活性物質(zhì)為有機(jī)配體，擴(kuò)展了MOFs材料的可能性，為BioMOFs的合成提供了新的思路。

黏液酸，即半乳糖二酸，是半乳糖被氧化的產(chǎn)物。Quaresma 等利用液體輔助研磨法，在10μL水的條件下，手工研磨黏液酸（Muc）和鎂的混合物10min，制備得到[MgMuc(HO)]MOF 材料。這也是機(jī)械研磨法制備以黏液酸作為有機(jī)配體的MOF材料的首次報(bào)道。

腺嘌呤作為核酸的組成成分，主要用于參加DNA 和RNA 的合成。2014 年，Jia 等利用液體輔助研磨法，在少量水存在的條件下，研磨腺嘌呤和一水乙酸銅1min，快速合成了[Cu(ade)(OAc)]·HO·HOAc 材料，雖然此方案合成的材料比表面積較小，限制了其實(shí)際應(yīng)用，但不可否認(rèn)，它擴(kuò)展了內(nèi)源性配體的可能性。

環(huán)糊精（CD）又稱環(huán)鏈淀粉，是葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的一種低聚糖，常用于食品、醫(yī)藥領(lǐng)域。2021 年，Kang 研究小組利用無溶劑研磨法，60min 內(nèi)合成了K-β-CD MOF 材料，并且成功封裝了水難溶性藥物水楊酸、阿魏酸和白藜蘆醇，其中，對水楊酸的載藥量高達(dá)13%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）。這不僅是研磨法成功制備CD-MOF 材料的首次報(bào)道，還展示了MOFs材料在改良藥物溶解性方向的前景。

3.3 其他無毒類、實(shí)際無毒類或低毒類化合物作為有機(jī)配體合成MOFs材料

在食品毒理學(xué)中，依據(jù)半數(shù)致死量（即Lethal Dose,50%，LD）可將食品添加劑劃分為6 類：極毒、劇毒、中等毒、低毒、實(shí)際無毒和無毒。在MOFs 材料中，常見的有機(jī)配體有：①均苯三酸，兔子口服LD為16000mg/kg，相當(dāng)于大鼠口服LD30080mg/kg，屬于無毒類；②對苯二甲酸，大鼠口服LD為3200mg/kg，屬于低毒類；③2-甲基咪唑，小鼠（口服）LD為1400mg/kg，相當(dāng)于大鼠口服980mg/kg，屬于低毒類。

HKUST-1 因其優(yōu)異的比表面積和較好的生物相容性，被視為潛在的藥物遞送系統(tǒng)。早在2008 年，Pichon 等就通過無溶劑研磨Cu(OAC)·HO 和HBTC 的混合物15min，快速合成了Cu(BTC)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。Yuan 等又對研磨法制備Cu(BTC)進(jìn)行了更深入的研究，總結(jié)了其與Cu(INA)[之間的差異。①Cu(INA)的形成只需研磨1min 來觸發(fā)反應(yīng)，但Cu(BTC)的生成則需要持續(xù)研磨。②加入少量輔助液（如乙酸）會顯著加速Cu(INA)的形成，但不會促進(jìn)Cu(BTC)的快速合成。同年，Klimakow 等在少量乙醇的條件下，研磨摩爾比為3∶2 的Cu(OAC)·HO 和HBTC共25min，后又用乙醇對材料進(jìn)行活化，活化后的HKUST-1 材料比表面積可達(dá)1713m/g，甚至高于電化學(xué)和溶劑熱合成的該MOF 材料，這使液體輔助研磨法有望成為大規(guī)模制備HKUST-1 材料的有效手段。

MOF-74也常被用作藥物和化妝品的載體。2015 年，Julien 等通過實(shí)時(shí)原位監(jiān)測技術(shù)觀測到Zn-MOF-74 材料是由致密中間體逐步生成多孔結(jié)構(gòu)的，這是機(jī)械化學(xué)法合成Zn-MOF-74 的首次報(bào)道，也是這種逐級反應(yīng)機(jī)制的首次報(bào)道。利用水和二甲基亞砜作為輔助溶劑，機(jī)械研磨2,5-二羥基對苯二甲酸（Hdhta）和氧化鋅的混合物，使ZnO與Hdhta 上羧酸基團(tuán)快速反應(yīng)生成Zn(HO)(Hdhta)，進(jìn)一步研磨后，酸性較弱的苯酚基團(tuán)與殘留的氧化鋅反應(yīng)生成Zn-MOF-74。在該反應(yīng)中還可以觀察到不同的輔助液具有不同的反應(yīng)效果，例如，純水能夠加速反應(yīng)，二甲基亞砜則能使材料比表面積達(dá)到最大。

類似地，沸石咪唑框架ZIF-8也常被應(yīng)用于抗癌藥物控釋。Tanaka 等首次報(bào)道了無溶劑研磨法制備ZIF-8材料。當(dāng)使用氧化物、氫氧化物或者金屬氫化物合成MOFs材料時(shí)，唯一的副產(chǎn)物是水或者氫氣，簡化了后續(xù)的純化步驟?；谶@種設(shè)計(jì)原則，該研究小組使用球磨機(jī)在100r/min的轉(zhuǎn)速下將氧化鋅和2-甲基咪唑（Hmim）一起研磨，研磨時(shí)間越久產(chǎn)率越高，當(dāng)研磨時(shí)間為96h，達(dá)到最大比表面積1480m/g。Beldon 等將離子液體輔助研磨法應(yīng)用于ZIF-8材料的合成。在干磨和液體輔助研磨的條件下，氧化鋅與2-乙基咪唑（HetIm）不發(fā)生反應(yīng)，然而，當(dāng)同時(shí)加入輔助液和離子催化劑NHNO、(NH)SO和NHCHSO時(shí)，則能夠生成ZIFs 結(jié)構(gòu)，且不同的液體組合形式能夠生成不同的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。值得注意的是，與Zn-MOF-74 材料相反，機(jī)械化學(xué)合成ZIFs 材料由多孔結(jié)構(gòu)逐步轉(zhuǎn)變?yōu)榫o密堆積結(jié)構(gòu)。

MIL-100(Fe)是一種高度多孔的金屬有機(jī)框架材料，常用作腫瘤靶向載體。Pilloni等報(bào)道了在四甲基氫氧化銨水溶液的條件下，球磨均苯三酸與九水合硝酸鐵的混合物1h，快速合成MIL-100(Fe)材料，且該材料具有較好的結(jié)晶性和穩(wěn)定性。Souza 等在不加入氟化氫的條件下利用機(jī)械化學(xué)水浸法成功制備了MIL-100(Fe)材料，即先利用無溶劑研磨法，在160℃下研磨Fe與均苯三酸混合物1h，再利用水浸泡該材料來進(jìn)行晶體的重建，以提高材料結(jié)晶度和增強(qiáng)其熱穩(wěn)定性，并成功封裝5-氟尿嘧啶、咖啡因和阿司匹林。該實(shí)驗(yàn)方法減少了有毒化學(xué)品的使用，為MIL-100材料的綠色合成提供了新方法。

由上述經(jīng)典案例可見，研磨法可以綠色高效地制備出各種各樣的BioMOFs材料，具有工業(yè)生產(chǎn)的可能性。但令人遺憾的是，雖然多數(shù)研究均證實(shí)了該方法制備的MOFs材料具有多孔性和較大的比表面積，但成功用于封裝藥物的案例并不多見，這無疑需要更多研究者的不斷深入研究，提供更多的BioMOFs材料用于藥物遞送領(lǐng)域方面的實(shí)例。

4 結(jié)語和展望

研磨法具有綠色環(huán)保、快速高效、簡單易行、副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，對實(shí)現(xiàn)工業(yè)化制備MOFs材料具有重要意義。但總體而言，仍然存在一些問題。第一，是反應(yīng)機(jī)理問題，雖然通過原位檢測技術(shù)對球磨法制備MOFs材料的過程進(jìn)行了研究，但是該技術(shù)僅能了解某些反應(yīng)途徑和反應(yīng)過程中存在的中間相，尚不足以解析MOFs材料的合成機(jī)理，指導(dǎo)MOFs 材料的合成。相信隨著新研究方法的發(fā)展，人們會對合成MOFs的各種因素的本質(zhì)影響有更深入的了解。第二，該方法制備出的MOFs材料種類有限，雖然該方法使因溶解度不佳而受限的氧化物或氫氧化物作為金屬前體成為可能，擴(kuò)展了MOFs 材料的種類，但與現(xiàn)有的種類繁多的MOFs材料相比，研磨法制備的MOFs 材料類型非常有限，尤其是BioMOFs材料少之又少，成功用于藥物封裝的BioMOFs更是鳳毛麟角，這無疑需要更多研究者來進(jìn)行不斷開拓。第三，存在反應(yīng)產(chǎn)率不高的問題，球磨法通常無法實(shí)現(xiàn)100%的轉(zhuǎn)化率，這可能是由于研磨過程中無法保證反應(yīng)物被充分均一地研磨，也可能是因?yàn)榻饘偾绑w和有機(jī)配體的摩爾比與實(shí)際反應(yīng)的摩爾比不一致。第四，相較于其他方法制備的MOFs材料，研磨法存在材料純化、活化困難、晶型缺陷問題，因其反應(yīng)動力為機(jī)械能，反應(yīng)需要通過不斷擠壓、摩擦來觸發(fā)，因此，這也是單純使用研磨法無法避免的問題，這就需要將研磨法與其他方法相結(jié)合，來不斷完善和優(yōu)化機(jī)械研磨法。第五，“無溶劑”在整個(gè)合成過程中無法完全實(shí)現(xiàn)，盡管在反應(yīng)過程中沒有使用或使用非常少量的有機(jī)溶劑，但在后處理部分，仍不可避免地需要使用大量溶劑。而加強(qiáng)對機(jī)械化學(xué)法制備MOFs 材料的研究無疑是解決這些問題的關(guān)鍵，相信隨著科研人員不斷研究和改善，機(jī)械化學(xué)法制備MOFs材料將具有更長遠(yuǎn)的發(fā)展。