王歷剛,楊 柳*,王 瓏,梁小琴,薛 輝,陳柳茵,邱嚇花,黃碧春,圣 夏

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院,福建350122;2.福建省立醫(yī)院

全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告指出，2020年全球癌癥新發(fā)病例約1 929萬人,中國癌癥發(fā)病率位居全球首位,嚴(yán)重威脅人類生命健康[1]。隨著治療技術(shù)水平的不斷提高,癌癥病人的生存率呈逐年上升趨勢；在延長病人生命的同時(shí),也常伴隨著一系列的生理和心理問題,最突出的是癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)[2],疲乏在癌癥治療期間發(fā)生率為25%～99%[3]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(the National Comprehensive Cancer Network,NCCN)把癌因性疲乏定義為一種由腫瘤和(或)抗腫瘤治療引起令人不安的持續(xù)身體、情感和(或)認(rèn)知方面主觀的精力衰竭感,嚴(yán)重影響病人身心康復(fù)、生命質(zhì)量及家庭和社會(huì)功能[4]。目前癌因性疲乏沒有明確的藥物治療方案,NCCN最新頒布的癌因性疲乏的臨床實(shí)踐指南中積極推薦包括中醫(yī)治療方案的替代補(bǔ)償療法[5]。艾灸是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，癌因性疲乏在中醫(yī)學(xué)中屬于“虛勞”范疇,以五臟虛損為主要表現(xiàn),需遵循“虛則補(bǔ)之”的治療原則[6]。以往的臨床試驗(yàn)研究證實(shí)具有溫補(bǔ)效應(yīng)的艾灸療法能有效緩解癌因性疲乏、提高機(jī)體免疫功能和生活質(zhì)量。隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)是評(píng)價(jià)干預(yù)措施最有效、最科學(xué)的手段,但其不合理的設(shè)計(jì)和報(bào)告可能會(huì)誤導(dǎo)臨床決策[7-8]。目前，艾灸治療癌因性疲乏的RCT數(shù)量不斷增長,但是對這些研究缺乏足夠的梳理,本研究基于國際公認(rèn)的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和臨床試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)CONSORT聲明(Consolidate Standards of Reporting Trials),對已發(fā)表的艾灸治療癌因性疲乏的RCT進(jìn)行全面分析,指出該領(lǐng)域RCT方法學(xué)和文獻(xiàn)報(bào)告方面存在的問題,對RCT的真實(shí)性和文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)判,為未來艾灸治療癌因性疲乏的高質(zhì)量研究提供改進(jìn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)PICOS原則,納入標(biāo)準(zhǔn)如下。①研究對象(population,P)：符合國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)(ICD-10)確診的癌因性疲乏病人(不限制年齡、性別、種族、癌癥類型、癌癥嚴(yán)重程度、癌癥持續(xù)時(shí)間和疲勞程度)；②干預(yù)措施(intervention，I)：試驗(yàn)組實(shí)施穴位艾灸,不限灸量、療程；③比較組(comparison，C)：對照組實(shí)施常規(guī)護(hù)理、治療；④結(jié)局指標(biāo)(outcome，O)：主要結(jié)局指標(biāo)包括癌因性疲乏、生活質(zhì)量；次要結(jié)局指標(biāo)主要包括不良事件；⑤研究類型(study design，S)：RCT,不限語種。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②報(bào)告數(shù)據(jù)不完整,且聯(lián)系作者未果的文獻(xiàn)；③非RCT文獻(xiàn)：會(huì)議論文、病例報(bào)告等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索電子數(shù)據(jù)庫,電子數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)限均從各個(gè)數(shù)據(jù)庫建庫至2022年1月31日,檢索語言不限,包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Database)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science核心合集6個(gè)數(shù)據(jù)庫。檢索采用自由詞與主題詞、關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法,中文檢索詞：艾灸、灸、癌、腫瘤、疲勞、虛勞、癌因性疲乏等；英文檢索詞：moxibustion、neoplasms、cancer、fatigue、cancer related fatigue、CRF等。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),首先對文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行閱讀,排除不合格文獻(xiàn)后,再進(jìn)行逐篇全文閱讀。資料提取由2名評(píng)價(jià)者使用統(tǒng)一的資料提取表獨(dú)立提取,具體信息有：①文獻(xiàn)基本信息包括作者、發(fā)表年份、樣本、疾病類型信息；②干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)；④不良事件；⑤隨訪。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

遵循Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]、CONSORT聲明[10]對納入文獻(xiàn)質(zhì)量一一進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),意見不一致時(shí)雙方討論或由第3位研究者協(xié)助解決最終達(dá)成共識(shí)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步共檢索出367篇文獻(xiàn),剔重后獲得文獻(xiàn)243篇,通過閱讀文章標(biāo)題和摘要,剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)192篇；通過閱讀全文進(jìn)一步篩選排除,最終確定納入評(píng)價(jià)文獻(xiàn)42篇[11-52]。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布

納入的42篇文獻(xiàn)中,文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間主要集中在2012年—2021年,說明早些年艾灸在癌因性疲乏領(lǐng)域的運(yùn)用和研究較少,自2016年以后,臨床研究的RCT數(shù)量逐漸增多,尤其在2021年趨勢明顯,表明近些年艾灸治療癌因性疲乏的臨床RCT已經(jīng)受到研究者的高度重視。見圖2。

圖2 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布

2.3 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

(續(xù)表)

2.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入的42篇RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),其偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見表2。

表2 Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具評(píng)價(jià)納入42篇RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.4.1 選擇偏倚

①隨機(jī)序列的產(chǎn)生：納入的文獻(xiàn)31篇(73.81%)選擇了隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)分配等隨機(jī)分配方法,評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)；2篇(4.76%)按照入院就診先后順序進(jìn)行分組,評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)；9篇(21.43%)僅僅提到了“隨機(jī)”“隨機(jī)分配”等字樣,并未描述具體隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法,評(píng)估為不清楚。②分配隱藏：納入的文獻(xiàn)中僅有2篇(4.76%)選用密閉不透光的信封的形式,評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)；剩余的40篇(95.24%)未具體描述分配隱藏的具體措施。

2.4.2 實(shí)施偏倚

納入的文獻(xiàn)中1篇(2.38%)明確對研究對象設(shè)置單盲,評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn),剩余的41篇(97.62%)未具體描述是否對研究對象和干預(yù)者設(shè)置盲法,評(píng)估為不清楚。

2.4.3 測量偏倚

2篇(4.76%)對研究結(jié)果測評(píng)員實(shí)施盲法,評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)；40篇(95.24%)未具體描述是否對結(jié)果評(píng)測人員實(shí)施盲法,評(píng)估為不清楚。

2.4.4 失訪偏倚

納入的42篇文獻(xiàn)都詳細(xì)描述了數(shù)據(jù)的報(bào)告情況并給予了統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.5 發(fā)表偏倚

納入的42篇文獻(xiàn)都報(bào)道了所有相關(guān)結(jié)局指標(biāo)無選擇性報(bào)道研究結(jié)果情況,評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 CONSORT聲明評(píng)價(jià)

從CONSORT聲明條目評(píng)價(jià)艾灸治療癌因性疲乏的結(jié)果來看,該領(lǐng)域研究質(zhì)量普遍偏低,其報(bào)道質(zhì)量結(jié)果總結(jié)見表3。

表3 CONSORT聲明評(píng)價(jià)納入的42篇RCT報(bào)告質(zhì)量

2.5.1 受試者

CONSORT聲明評(píng)價(jià)中4a、4b、13a、13b、15、16等多個(gè)條目與受試者有關(guān),本研究將關(guān)于受試者的內(nèi)容集中進(jìn)行討論。①招募受試者：3篇(7.14%)文獻(xiàn)記錄了招募和隨訪的日期，可以讓研究者了解試驗(yàn)背景,知道受試者招募、隨訪情況。②基線資料：納入的22篇(52.38%)文獻(xiàn)用表格的形式描述了每組的基線資料和臨床特征，將受試者的基本信息通過表格的形式詳細(xì)展示,可以使文獻(xiàn)閱讀者直觀地了解到各組間的相似性和差異性。

2.5.2 樣本量

樣本量過多會(huì)造成資源的浪費(fèi),樣本量過少得出的研究結(jié)論極易被認(rèn)為是某種偶爾的可能性[53]。RCT中研究人員要選擇合適的樣本量計(jì)算方法,科學(xué)地選擇最優(yōu)樣本量以提升開展RCT的可信度。納入4篇(9.52%)文獻(xiàn)運(yùn)用了樣本量公式計(jì)算出所需的樣本量。

2.5.3 結(jié)局評(píng)估

納入的42篇文獻(xiàn)中,大多數(shù)沒有詳細(xì)清楚地界定主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo),只有4篇(9.52%)文獻(xiàn)詳細(xì)描述了結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)值和精確值大小(包括95%CI),使得試驗(yàn)結(jié)果更可靠。14篇(33.33%)文獻(xiàn)指出了試驗(yàn)的局限性,這給后續(xù)的課題研究者提供了參考意見。29篇(69.05%)文獻(xiàn)在試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)果部分包含了正式的系統(tǒng)綜述,可以使文獻(xiàn)閱讀者了解到該領(lǐng)域與其他類似臨床試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)系。

2.5.4 其他信息

5篇(11.90%)文獻(xiàn)描述了試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方式。1篇(2.38%)文獻(xiàn)可以同時(shí)找到試驗(yàn)的注冊號(hào)和獲取完整的研究方案,唯一的臨床注冊可以阻止變相的重復(fù)發(fā)表臨床試驗(yàn)結(jié)果[54],推進(jìn)臨床試驗(yàn)信息的共享。

3 討論

本研究對艾灸治療癌因性疲乏的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索和分析,從納入文獻(xiàn)的年限分布和文獻(xiàn)量來分析近些年對艾灸治療癌因性疲乏呈遞增趨勢,艾灸治療癌因性疲乏的熱度和關(guān)注度不斷增加,因此，采用嚴(yán)格的方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來設(shè)計(jì)和報(bào)道艾灸治療癌因性疲乏的RCT非常有必要。研究結(jié)果得出大部分RCT未能達(dá)到國際上對臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告的要求。目前方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量普遍偏低且存在隨機(jī)分配方案隱藏、盲法設(shè)計(jì)、樣本量估算、主次結(jié)局指標(biāo)不明確等幾個(gè)主要問題。

針對研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)的問題,本研究建議在艾灸治療癌因性疲乏的RCT方法學(xué)中考慮以下幾點(diǎn)：①中RCT中選擇優(yōu)質(zhì)的隨機(jī)分組方法能有效地減少偏倚的產(chǎn)生[55],隨機(jī)分組的方法優(yōu)先考慮計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)字器、隨機(jī)數(shù)字表法、扔硬幣等風(fēng)險(xiǎn)偏倚產(chǎn)生較低的分組方案,并且使用順序編號(hào)不透明密閉信封對隨機(jī)分配方案進(jìn)行分配隱藏。傳統(tǒng)艾灸治療癌因性疲乏的盲法設(shè)置較為困難,如果操作手法無法設(shè)盲,可以將不同組別的受試者進(jìn)行隔離治療；有學(xué)者認(rèn)為,對于難以實(shí)施雙盲的RCT,采用評(píng)價(jià)者盲法,并采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量控制,可以達(dá)到接近雙盲的設(shè)計(jì)的試驗(yàn)效果[56]。有研究者根據(jù)熱輻射與艾灸產(chǎn)生的特定紅外波長一樣的作用原理,制備10.6 μm波長的紅外激光灸仿灸器具,在試驗(yàn)中激光儀器操作員對隨機(jī)分配到真、假激光灸治療分配人員和方案不知情,儀器操作人員與治療人員之間沒有交流,避免實(shí)施偏倚,這給艾灸治療癌因性疲乏研究中對研究者設(shè)盲提供了一定的參考價(jià)值[57]。數(shù)據(jù)收集和分析者可以設(shè)成盲態(tài),避免對文獻(xiàn)結(jié)論分析造成偏倚。②文獻(xiàn)報(bào)道方面建議艾灸治療癌因性疲乏RCT中根據(jù)研究目的、結(jié)局指標(biāo)性質(zhì)來選擇合適的樣本量計(jì)算公式,運(yùn)用PASS、SAS、nQuery等軟件計(jì)算樣本量；詳細(xì)描述試驗(yàn)設(shè)計(jì)方式、受試者分配入各組的比例；完整準(zhǔn)確地說明艾灸治療癌因性疲乏主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo),并詳細(xì)說明主、次指標(biāo)的測評(píng)時(shí)間和方法；CONSORT聲明建議所有的主、次結(jié)局指標(biāo)要用95%CI表示估計(jì)值的準(zhǔn)確性；建議用表格的形式呈現(xiàn)受試者的基線資料和臨床特征,可以高效、直觀地評(píng)估各組之間的相似性和差異性。隨著中國臨床試驗(yàn)注冊中心平臺(tái)的建立和開放,在艾灸治療癌因性疲乏的RCT等臨床研究開展前,研究者需要完善試驗(yàn)方案并注冊。最后建議對臨床參與研究人員進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn),提高科學(xué)素養(yǎng)。

4 小結(jié)

設(shè)計(jì)良好又實(shí)施得當(dāng)?shù)陌寞煼転榕R床治療癌因性疲乏提供可靠的指導(dǎo)意義,在方法學(xué)設(shè)計(jì)上要嚴(yán)格遵循并細(xì)化隨機(jī)、對照、重復(fù)的重要原則,制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆桨?；在結(jié)果報(bào)告方面要時(shí)刻關(guān)注CONSORT申明清單并按照條目內(nèi)容進(jìn)行報(bào)告,艾灸治療癌因性疲乏時(shí)要結(jié)合自身的臨床特點(diǎn),客觀全面地描述研究結(jié)果,以期提高艾灸治療癌因性疲乏的RCT設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)水平，進(jìn)而增強(qiáng)臨床可靠性和論證強(qiáng)度。